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Actas Dermosifiliogr., 1998;89:179-183
CASOS CLÍNICOS
Lupus eritematoso cutáneo en paciente con déficit
de complemento (C2)
Resumen.--Se presenta el caso de una mujer de 33 años con manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso crónico asociado a déficit heredado del segundo componente del complemento (C2). Varios miembros de la familia del paciente eran portadores asintomáticos del déficit.
Resaltamos que en nuestro caso las manifestaciones fueron únicamente cutáneas y que esta variante ha de tenerse siempre en cuenta ante el diagnóstico de lupus eritematoso cutáneo crónico.
Palabras clave: Lupus eritematoso. Déficit de complemento. Déficit de C2.
G. CARRETERO HERNÁNDEZ*
J. BASTIDA IÑARREA*
P. DE LA ROSA DEL REY**
*Unidad de Dermatología. **Servicio Anatomía Patológica. Hospital Ntra. Sra. del Pino. Las Palmas de Gran Canaria.
Correspondencia:
G. CARRETERO HERNÁNDEZ. Unidad de Dermatología. Hospital Ntra. Sra. del Pino. C/ Angel Guimera, 93. 35005 Las Palmas de Gran Canaria.
Aceptado el 9 de enero de 1998.
INTRODUCCIÓN
Cada vez parece más claro que el lupus eritematoso (LE) supone una alteración compuesta de diversas y distintas, aunque solapadas, respuestas autoinmunes, cada una de ellas vehiculadas por perfiles genéticos específicos (1). Entre ellas es conocido que el déficit de complemento de los componentes iniciales de la vía clásica de activación (C1, C4 y C2) se asocia significativamente con lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo subagudo y glomerulonefritis (2-4). E1 déficit parcial de esos mismos componentes aumenta la predisposición al LE (5, 6). No obstante, el déficit de complemento como causa de lupus eritematoso sistémico supone una exigua parte y cuando lo es, los hallazgos clínicos son con frecuencia atípicos (tabla I) (1).
E1 déficit de C4A es el que más frecuentemente se asocia a LE (7), pero es el déficit de C2 el que con mayor frecuencia se observa en la población europea (5), heredado de forma autosómica codominante
(8, 9). En cerca del 50% de casos con déficit de completo de C2 los pacientes pueden presentar lupus eritematoso sistémico, púrpura de Schonlein-Henoch y polimiositis (10), y en menor frecuencia susceptibilidad aumentada a las infecciones (4, 11). En la población normal el déficit homozigótico de C2 ocurre entre el 0,0025% y el 0,01%, y el déficit heterozigótico entre el 1% y el 2% (12). En la población con lupus eritematoso sistémico, el déficit heterozigótico en la población blanca está aumentado respecto a la población normal (13) y supone alrededor del 5% (5, 6, 14). Contrariamente, entre los individuos con déficit homozigótico de C2 probado, aproximadamente entre un 30% y un 50% presentan manifestaciones clínicas asimilables a las de LE (15-17).
Los pacientes con lupus asociado a déficit homozigótico de C2 parecen presentar un síndrome de predominio cutáneo, bien en forma de lupus discoide (15, 18), subagudo (lo más frecuente) o de lupus «AN A-negativo» (17, 19). La infrecuencia de estos casos, aún más asociados a paniculitis lúpica (20) es lo que nos ha motivado a publicar el siguiente caso.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Mujer de 33 años que en 1990 consultó por presentar desde hacía varios meses lesiones eritemato-escamosas, redondeadas o de forma irregular, de borde limitado y con centro más activo, la mayoría en espalda (Fig. 1) y alguna en cuero cabelludo, con alopecia; presentaba además una lesión nodular, con piel suprayacente de color violáceo, mal delimitada, en pierna (Fig. 2). Entre sus antecedentes destacaban una úlcera de estómago no activa y dos abortos espontáneos a los tres meses de embarazo. No conocía enfermedades importantes en la familia.
Con el diagnóstico clínico de LE cutáneo crónico (lesiones discoides en espalda y cuero cabelludo y de paniculitis en pierna) se realizaron biopsias, confirmando el estudio histopatológico los diagnósticos (Figs. 3 y 4).
Estudios analíticos y complementarios: hemograma, velocidad; orina y sedimento; urea, creatinina; proteínas, proteinograma, factor reumático, látex, RPR y TPHA: normales o negativos; pruebas de fun ción hepática, ionograma, glucemia, colesterol, triglicéridos, lipoproteínas y pruebas de coagulación, normales. Pruebas de función renal, normales. ANA positivo 1/160 con patrón moteado; anti-DNA, anti-RNP, anti-Sm, anti SSA(Ro) y anti-SSB(La), negativos. Inmunofluorescencia directa, negativa.
compatibilidad mostró el haplotipo HLAA-25,B18,Bw6,DR16,DQw5,DRw0. No se realizó el complotipo.
La paciente ha seguido durante estos años diversos tratamientos, segun momento evolutivo (corticoides tónicos e infiltrados, corticoides orales, Resochin y fotoprotectores), habiendo conseguido resolución sin cicatriz de la mayoría de lesiones de espalda y pierna, quedando persistente en espalda periódicamente activas, dos lesiones eritematoescamosas, características de lupus discoide, y otra cicatricial, también en espalda. Durante estos años ha referido ocasionalmente artralgias no simétricas, erráticas, que en ocasiones han obligado a tomar algún antiinflamatorio no esteroideo.
DISCUSIÓN
Está claramente establecido que el déficit homozigótico de C1, C4 y C2 puede conducir al desarrollo de lupus eritematoso sistémico, siendo uno de los claros ejemplos de predisposición genética a la enfermedad (2,16). Además parece existir una jerarquía entre ellos, según la posición del componente que ocupa en la activación de la vía clásica del complemento (Clq > C4 > C2) (21). Esa jerarquía se establecería respecto de la susceptibilidad, gravedad y prevalencia (22, 23).
Aunque se han referido algunas adquiridas, la mayoría de las deficiencias de complemento referidas en la literatura son hereditarias (24), con rasgo autosómico dominante (8, 9). En el caso que presentamos solamente la paciente ha desarrollado manifestaciones, si bien presentaban disminución cuantitativa de C2 al menos la madre, una hermana y la hija de ésta, todas familiares por vía materna (el resto de familiares denegó realizar estudios, pero eran asintomáticos).
Esas comprobaciones hacen pensar que la actividad fisiológica de los componentes iniciales de la vía clásica del complemento juegan un papel en la prevención del huésped a padecer LE. Cuál sea esa actividad en concreto se desconoce. No obstante, el hecho de que una de las actividades más importantes del complemento sea la de ayudar a la retirada de complejos inmunes de la circulación y de los tejidos por parte del sistema fagocítico mononuclear ha permitido proponer que la deficiencia en su función puede predisponer al desarrollo de LE: su déficit induce un ciclo vicioso en el que el depósito de complejos inmunes en los tejidos causa inflamación la cual libera autoantígenos, que a su vez estimularía la formación y producción en escala de autoanticuerpos y de más inmunocomplejos. De hecho existen varios trabajos que apoyarian esta hipótesis (6, 25-27]. No obstante, esto no es definitivo y caben al menos otras dos teorías, como son el fallo del complemento para neutralizar virus, y el que el complemento pudiera tener alguna otra función aún no conocida en la regulación inmune.
La paciente muestra un haplotipo algo distinto (HLA-25,B18,DR16) al que se considera asociado habitualmente a este déficit (HLA-A25, B18,DR2 y complotipo BFeS,C2*Q0,C4A*4B2) (28, 29). Se sabe que los genes que codifican C2 pertenecen a la clase III del complejo mayor de histocompatibilidad situado en el brazo corto del cromosoma 6 (donde también se situarían los de C4 y factor B)(30). Asimismo se ha demostrado la existencia de dos mecanismos moleculares distintos que justifican la deficiencia de C2: uno supone el déficit de síntesis secundaria a la existencia de un defecto específico en la translación proteína-C2 en la descendencia y que presenta el haplotipo CMH (complejo mayor de histocompatibilidad) más común (HLA-A25,B18,DR2); y otro defecto selectivo en la secreción, pero no en la síntesis, que se asocia a haplotipos CMH diferentes (30). Por tanto, cabe pensar que el caso de nuestra paciente y su familia pudiera pertenecer a este segundo tipo, y por ello presenta un haplotipo distinto, punto que no hemos podido aclarar por carecer de las técnicas moleculares precisas para comprobarlo.
Se ha propuesto un conjunto de signos de LE cuya presencia inducirían a pensar en la posibilidad de la existencia de un déficit de alguno de los componentes iniciales de la vía clásica del complemento (tabla I) (1). Respecto a las manifestaciones asociadas a deficiencia de C2 se consideran clásicas: predominio cutáneo (17, 19), siendo muy infrecuente el desarrollo de nefritis; ANA son frecuntemente negativos o con un patrón moteado positivo débil; los anti-DNA son negativos y en el 70% de los casos se encuentran anticuerpos anti-Ro(SS-A) pero no anti-La(SS-B) (12, 31). E1 hallazgo clínico fundamental en los casos de LE-déficit de complemento es la erupción cutánea fotosensible; características que no compartía en su totalidad la paciente: presentaba fundamentalmente manifestaciones cutáneas de tipo crónico (lupus discoide y paniculitis), unos ANA débilmente positivos (patrón moteado) y, recientemente, artralgias asimétricas. No mostraba fotosensibilidad (cara respetada, lesiones siguen un curso estable, indiferente de estacionalidad), ni afectación renal y los ENA eran negativos. Aplicando criterios de la Asociación de Reumatología Americana (ARA) (32) dichos parámetros no son suficientes para hacer diagnóstico definitivo de LE sistémico.
Se han referido algunos casos de déficit de C2 que presentan síntomas infecciosos, en vez de reumatológicos, asociándose normalmente con déficit de función linfocitaria NK (4, 33, 34). Nuestra paciente presentaba un aumento de poblaciones linfocitarias B, y un predominio de los linfocitos T supresores sobre los inductores (esperable en LE). Sin embargo, mostraba valores normales de linfocitos NK+T activados (CD56) y de linfocitos NK(CD56), y no presentaba problemas infecciosos.
Por último, otro aspecto que queremos comentar es respecto a la edad de aparición del cuadro clínico. En la escasa literatura al respecto se señala como característico del LE asociado al déficit de C2 (también respecto de C4) la manifestación de síntomas en la infancia (l, 5), lo que no se corroboraría en nuestro caso ya que la paciente estuvo asintomática 30 años y los familiares con déficit comprobado de C2 eran mayores que ella, también asintomáticos.
En resumen, presentamos un caso clínico de una paciente con manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso crónico muy sugerente de déficit genético familiar de C2, si bien no podemos demostrarlo al no poder disponer de la determinación de HLA tipo III, que se requiere para su confirmación (36). Queremos señalar que el caso clínico descrito, además de su posible interés por su infrecuencia, permite en nuestra opinión obtener al menos dos consideraciones: 1) resalta el convencimiento de que el lupus cutáneo comparte mecanismos fisiopatológicos con la variedad sistémica, y son expresiones polares de un mismo síndrome; y 2) que aunque los casos LE asociado a déficit de complemento son en la práctica muy infrecuentes, no se debe olvidar esa posible asociación y nos obliga a excluirla en todos los casos, especialmente en los de predominio de manifestaciones cutáneas.
Abstract.--We report the case of a 33 year old woman with lupus erythematosus cutaneous manifestations (discoid lupus) associated with inherited deficiency of the second component of complement (C2), with some relatives asymptomatic carriers of the deficiency.
We emphasize the fact of isolated cutaneous clinical manifestations. This variant must be considered when discoid lupus erythematosus is diagnosed.
G. Carretero Hernández, J. Bastida Iñarrea, P. de la Rosa del Rey. Cutaneous lupus erythematosus in a patient with complement (C2) deficiency. Actas Dermosifiliogr 1998;89:179-183.
Key words: Cutaneous lupus erythematosus. Complement deficiency. C2 deficiency.
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TABLA I: HALLAZGOS SUGERENTES DE DÉFICIT DE COMPLEMENTO (1)
Comienzo precoz (infancia)
Varones más frecuentemente afectados
Lesiones extensas de lupus discoide o subagudo
Fotosensibilidad
IFD negativa
Nefritis ausente o leve
ANA negativos o títulos bajos
Anti-DNA negativos
Anti-Ro(SS-A) positivos
Infecciones recurrentes
CH50 ausente o muy bajo
FIG. 2.--Lesión nodular mal delimitada con piel que la recubre de
color rojizo, en zona pretibial.
FIG. 3.--Epidermis atrófica con hiperortoqueratosis; daño vacuolar de la basal e infiltrado linfocitario de predominio perivascular, con
edema de dermis superficial.
FIG. 1.--Lesiones eritematoescamosas, con centro más atrófico e
hiperqueratósico en espalda.
FIG. 4.--Infiltrados linfocitarios perivasculares en dermis e hipo-
dermis.
TABLA II: VALORES DE COMPLEMENTO DE LA PACIENTE EN TRES DETERMINACIONES REALIZADAS
| 1.ª | 2.ª | 3.ª | VR | |||
| (1991) | (1992) | (1996) | ||||
| C total | ND | ND | ND | 70 ± 15 mg/dl | ||
| C1 inhibidor | 44 | 34 | 35 | 15-35 mg/dl | ||
| C1q | 16 | 19 | 19 | 10-25 mg/dl | ||
| C2 | 0,3 | 0,1 | 0,5 | 1,8-3 mg/dl | ||
| C4 | 24,3 | 26,2 | 24,0 | 20-50 mg/dl | ||
| C5 | 17,9 | 15,1 | 15,3 | 5-15 mg/dl | ||
| C3A | 22,1 | NV | NV | 10-40 mg/dl | ||
| C9 | 47,3 | 40,1 | 50,2 | 13-67,5 mg/dl | ||
VR = valor de referencia; ND = no detectable; NV = no valorado.
