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Actas Dermosifiliogr., 1998;89:173-178

CASOS CLÍNICOS

Erupción por el factor estimulante de colonias de granulocitos: descripción de un caso y revisión de la literatura

Resumen.--Los factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos se están utilizando cada vez con mayor frecuencia en pacientes oncológicos y hematológicos. Se utilizan fundamentalmente para tratar la neutropenia inducida por la quimioterapia. Se han descrito varios tipos de erupciones cutáneas asociadas con estos factores. Desde el punto de vista histopatológico es bastante característico de las erupciones asociadas a factores estimulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF) la presencia de un infiltrado en la dermis perivascular e intersticial compuesto por neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y, sobre todo, macrófágos grandes y con un citoplasma amplio.

Describimos el caso de un paciente de 68 años con un linfoma no Hodgkin limitado al bazo tratado con quimioterapia y posteriormente con factor estimulante de colonias de granulocitos. Un día después de iniciar el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos le apareció un nódulo eritematoso en la muñeca derecha, cuyo estudio histopatológico demostró los hallazgos característicos descritos en relación

con las lesiones cutáneas asociadas a los factores estimulantes de colonias.

Palabras clave: Reacciones por citocinas. G-CSF. GM-CSF

M. C. FARIÑA

C. SOTO*

R. GRILLI

M. L. SORIANO

L. MARTÍN

L. REQUENA

A. BARAT**

A. DE CASTRO

Servicios de Dermatología, Hematología* y Anatomía Patológica**. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid.

Correspondencia:

M.ª DEL CARMEN FARIÑA SABARÍS. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Avda. Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid.

Aceptado el 9 de enero de 1998.

INTRODUCCIÓN

Las citocinas son glicoproteínas de bajo peso molecular producidas por diferentes células, fundamentalmente células inflamatorias, que actúan en otras células mediando la inflamación. Varios tipos de células producen citocinas como monocitos-macrófagos, linfocitos, así como células no linfoides tales como queratinocitos y fibroblastos (1).

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF) son factores de crecimiento que estimulan la proliferación y la maduración de las células progenitoras de la médula ósea a granulocitos y monocitos. Ambos tienen un efecto similar en los precursores mielomonocíticos. El G-CSF es más selectivo para las líneas granulocíticas, estimulando la producción de neutrófilos y, aunque en menor grado, también estimula la producción de monocitos; mientras el GM-CSF estimula la producción de neutrófilos, monocitos y eosinófilos (2).

Estos factores estimulantes de colonias se utilizan fundamentalmente para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia, aunque también se han usado en el tratamiento de neutropenias no asociadas con quimioterapia, como neutropenias congénitas, anemia aplásica, neutropenia del SIDA y para ayudar a la recuperación tras transplante de médula ósea (3, 4).

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Varón de 68 años con antecedentes de gastrectomía tipo Bilroth I en 1965, hepatopatía crónica por virus C y síndrome de Sjogren. En julio de 1996 se le diagnosticó un linfoma no Hodgkin limitado al bazo y se realizó esplenectomía diagnóstica y terapéutica. Posteriormente fue tratado con seis ciclos de CHOP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y adriamicina). Catorce días después del cuarto ciclo, administrado el 29 de octubre de 1996, ingresó en el Servicio de Hematología por fiebre sin foco y neutropenia, por lo que se inició tratamiento antibioterápico de amplio espectro con ceftazidima y amikacina y G-CSF 300 µg/día subcutáneo (a dosis de 5 µg/kg/día). Al día siguiente del inicio de la administración de G-CSF, y precediendo al inicio de la recuperación de neutrófilos en sangre periférica (Fig. 1), el paciente desarrolló un nódulo doloroso, de superficie eritematosa en la muñeca derecha (Fig. 2). La lesión no coincidía con los puntos de inyección del G-CSF. Tampoco refería haber tenido una vía recientemente en dicha localización.

Se realizó una biopsia cutánea y el estudio histológico con hematoxilina-eosina mostró un infiltrado perivascular e intersticial en la dermis superficial y media compuesto por linfocitos, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos grandes, con un citoplasma amplio y pálido (Fig. 3).

Las lesiones cutáneas se resolvieron espontáneamente y el paciente recibió posteriormente G-CSF sin nuevas lesiones cutáneas.

DISCUSIÓN

Los efectos secundarios de los factores estimulantes de colonias de granulocitos generalmente son escasos y bien tolerados. Se han descrito dolores óseos localizados en la columna, costillas y esternón, generalmente no relacionados con la dosis, que duran desde unos minutos a una hora después de la administración del G-CSF. Otros efectos secundarios

Se han descrito diversos tipos de erupciones cutáneas relacionadas con factores estimulantes de colonias, siendo más frecuentes en relación con la administración de GM-CSF que con G-CSF. Las reacciones en pacientes tratados con G-CSF son raras. Puede exacerbar enfermedades inflamatorias o autoinmunes preexistentes, presumiblemente por la estimulación de la proliferación y activación de los neutrófilos en los sitios de inflamación crónica, aunque también puede inducir dermatosis de novo. Las erupciones cutáneas aparecen con dosis que varían desde 0,3 µgr/kg/día hasta 30 µg/kg/día, probablemente dependiendo de la susceptibilidad individual de cada paciente. De todas formas la aparición de lesiones cutáneas es más frecuente cuanto mayor sea la dosis administrada y las lesiones tienden a disminuir o desaparecer al reducir la dosis de G-CSF. Manifestaciones cutáneas que se han descrito asociadas con la administración de G-CSF incluyen:

-- Reacciones en los sitios de inyección como prurito, eritema y placas eritemato-edematosas. Negrin y cols. (31) no observaron lesiones cutáneas localizadas en los sitios de inyección de G-CSF con dosis de 0,1 a 3 µg/kg/día. Sin embargo, Samlaska y cols. describieron un caso de reacción localizada en el sitio de inyección con dosis de 150 µg/día que se controló con la administración de corticoides tópicos. Posteriormente la paciente recibió dosis mayores de G-CSF (300 µg/día), sin aparición de nuevas lesiones cutáneas. Desde el punto de vista histopatológico, Samlaska y cols. describieron un infiltrado perivascular compuesto por células mononucleares y eosinófilos junto con alteraciones epidérmicas que consistían en acantosis, paraqueratosis focal, disqueratosis focal, degeneración vacuolar de la basal y microabscesos intraepidérmicos de eosinófilos (6).

-- Reacciones a distancia, incluyendo:

* Síndrome de Sweet, es una erupción cutánea rara en pacientes con G-CSF. Aunque los pacientes que desarrollan síndrome de Sweet después de la administración tienen una enfermedad maligna subyacente, la dermatosis neutrofílica aguda se puede atribuir a la administración de factores estimulantes de colonias debido a la relación temporal existente entre la administración de G-CSF y la aparición de síndrome de Sweet, así como la desaparición de las lesiones al suspender dicha medicación. La aparición de las lesiones cutáneas coincide generalmente con el aumento de los neutrófilos en sangre periférica y desaparecen al descender el número de neutrófilos (7-13), aunque alguno de los casos aparece sin neutrofilia asociada (14). El caso descrito por Glaspy y cols. ocurrió en un paciente con una vasculitis leucocitoclástica previa y no se realizó biopsia cutánea por lo que en este caso el diagnóstico es dudoso (7).

* Piodermia gangrenosa. Sólo hemos encontrado en la literatura dos casos de piodermia gangrenosa asociada con la administración de G-CSF. Ross y cols. describieron un caso de piodermia gangrenosa en asociación con G-CSF, proponiendo que, de manera similar a lo que sucede en el síndrome de Sweet, las dermatosis neutrofílicas en pacientes tratados con G-CSF podrían deberse al efecto de esta citocina estimulando la producción y función de los neutrófilos (15).

Johson y cols. describieron el caso de un paciente de 28 años con un tumor de células germinales no seminomatoso en el testículo derecho. Tras la administración de G-CSF subcutáneo a dosis de 480 µg/día para tratar la neutropenia inducida por la quimioterapia, desarrolló una piodermia gangrenosa (16).

* Vasculitis leucocitoclástica. Ocurre en el 6% de los pacientes con neutropenias benignas crónicas tratados con G-CSF, siendo raro en pacientes con neutropenia asociada a quimioterapia. Aparece cuando el número de neutrófilos aumenta por encima de lo normal como un efecto del G-CSF. La aparición de vasculitis cutánea puede prevenirse manteniendo el número de neutrófilos por debajo de 800/mm3. La erupción generalmente se resuelve espontáneamente al suspender o al disminuir la dosis de G-CSF (17). Se han descrito pocos casos en la literatura (17-21).

* Foliculitis. Ostlere y cols. describieron un paciente con un síndrome mielodisplásico que desarrolló una foliculitis recurrente en relación con la administración de G-CSF (22). Las lesiones aparecían a las 24 horas de cada inyección de G-CSF (300 µg) y duraban una a dos semanas.

* Exacerbación de acné. Lee y cols. describieron excerbación de acné en un paciente tratado con G-CSF tras cada inyección del mismo (23).

* Erupciones cutáneas generalizadas. Glass y cols. describieron tres pacientes que, tras la administración de G-CSF, desarrollaron erupciones cutáneas generalizadas que comenzaban como pápulas o placas induradas, algunas de ellas de configuración anular, localizadas fundamentalmente en los miembros, que posteriomente se generalizaban. Estas erupciones generalizadas aparecieron con dosis que variaban entre 10 µg/kg/día y 30 µg/kg/día y desaparecían al disminuir la dosis de G-CSF, excepto en un paciente en el que fue preciso retirar el G-CSF. Desde el punto de vista histopatológico, estos autores observaron, en el estudio con hematoxilina-eosina, que estos pacientes presentaban un cuadro histológico característico, que consistía en un infiltrado perivascular e intersticial superficial compuesto fundamentalmente por grandes histiocitos, con un citoplasma amplio y eosinofílico. Datos histopatológicos similares se observaban en nuestro caso. Estos autores postularon la posibilidad de que el G-CSF estimulase los histiocitos fijos en los tejidos (dendrocitos dérmicos), causando un aumento en su número y tamaño. La alta concentración de G-CSF en la piel se ha propuesto como mecanismo inductor de la producción de citocinas por las células residentes, incluyendo otros factores estimulantes de colonias e interleucinas. La activación de la función de los macrófagos podría estimular su producción de factor de necrosis tumoral alfa que estimularía la quimiotaxis de monocitos derivada de los queratinocitos. Los monocitos activados podrían aumentar la reacción inflamatoria produciendo IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa. También han propuesto que el aumento de la expresión de ELAM-1 y VCAM-1 en los vasos sanguíneos podría influir en la patogenia, promoviendo la adherencia leucocitaria (24). La presencia de histiocitos grandes y con un citoplasma amplio y pálido se ha descrito con más frecuencia, y como un hallazgo característico, en pacientes tratados con GM-CSF (25, 26), aunque no es específico de las erupciones por factores estimulantes de colonias, ya que Valks y cols. presentaron cinco pacientes tratados con quimioterapia, de los cuales tres habían recibido factores estimulantes de colonias y otros dos únicamente habían recibido quimioterapia y todos ellos presentaban hallazgos histopatológicos similares a los descritos en relación con factores estimulantes de colonias, mostrando un infiltrado en la dermis compuesto de grandes histiocitos intersticiales (27). Zalka y cols. también describieron como un hallazgo histopatológico característico en pacientes tratados con factores estimulantes de colonias la presencia de elastofagocitosis por los macrófagos presentes en la dermis (28), pero, en nuestra opinión este hallazgo no puede considerarse como característico, ya que es un patrón histológico inespecífico de diversos procesos inflamatorios que cursan con infiltrado de histiocitos en áreas de elastosis actínica (29).

* También se ha descrito exacerbación de enfermedades previas como vasculitis (30) o psoriasis (31, 32).

* Finalmente, Yamashita y cols. describieron dos pacientes con leucemia mieloide aguda que, durante el tratamiento con dosis de 250 µg/día de G-CSF, desarrollaron una erupción cutánea generalizada, cuyo estudio histopatológico demostró una infiltración difusa de la dermis por neutrófilos y células mononucleares atípicas con aumento de la relación núcleo/citoplasma y núcleos irregulares e hipercromáticos, morfológicamente idénticas y con los mismos marcadores inmunohistoquímicos que las de la médula ósea. En el momento de la erupción no se observaron células leucémicas en sangre periférica ni en la médula ósea y las lesiones remitieron espontáneamente al suspender el G-CSF, permaneciendo los pacientes en remisión completa (33).

Abstract.--Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor are now widely used in Haematology and Oncology. They are usually used to treat neutrophenia associated with chemotherapy. Several cutaneous eruptions have been reported in patients treated with colony-stimulating factors. From a histopathologic point of view, cutaneous eruptions associated with colony-stimulating factors, characteristically show a superficial perivascular and interstitial inflamatory infiltrate composed of neutrophils, eosinophils, lymphocytes and large, plump macrophages with abundant and eosinophilic cytoplasm.

We report on a 68-year-old man with a non-Hodgkin lymphoma located in the spleen. He was treated with chemotherapy and granulocyte colony-stimulating factor. The next day to the start of granulocyte colony-stimulating factor treatment, the developed an erythematous nodule on his right wrist. Histopathologic study showed a perivascular and interstitial inflamatory infiltrate composed of lymphocytes, neutrophils and strikingly large histiocytes, wich are the characteristic findings reported in association with the use of colony-stimulatig factors.

Fariña MC, Soto C, Grilli R, Soriano ML, Martín L, Requena L, Barat A, De Castro A. Cutaneous reaction to granulocyte colony-stimulating factor: report of a case and review of the literature. Actas Dermosifiliogr 1998;89:173-178.

Key words: Cytokine reactions. G-CSF. GM-CSF

BIBLIOGRAFÍA

1.Asnis LA, Gaspari AA. Cutaneous reaction to recombinant cytokine therapy. J Am Acad Dermatol 1995,33:393-410.

2.Clark SC, Kamen R. The human hematopoietic colony-stimulating factors. Science 1987;236:1229-37.

3.Morstyn G. The impact of colony stimulating factor on cancer chemotherapy. Br J Haematol 1990;75:303-7.

4.Weisbart RH, Gasson JC, Golde DW. Colony-stimulatig factors and host defense. Ann Intern Med 1989;110:297-303.

5.Wakefield PE, James WD, Samlaska CP, Meltzer M. Colony-stimulating factors. J Am Acad Dermatol 1990;23:903-12.

6.Samlaska CP, Noyes DK. Localized cutaneous reactions to granulocyte colony-stimulating factor. Arch Dermatol 1993; 129:645-6.

7.Glaspy JA, Baldwin GC, Robertson PA et al. Therapy for neutrophenia in hair leukemia with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Ann Intern Med 1988;109:789-95.

8.Marioka N, Otsuka F, Nogita T et al. Neutrophilic dermatosis with myelodysplastic syndrome: nuclear segmentation anomalies of neutrophils in the skin lesions and in peri-pheral blood. J Am Acad Dermatol 1990;23:244-9.

9.Sai M, Kawanishi Y, Itoh Y et al. Sweet''s syndrome in the patient wžth refractary anemia during treatment with human granulocyte colony-stimulating factor therapy. Jpn J Clin Hematol 1990;31:245-8.

10.Park JW, Mehrota B, Barnett BO, Baron AD, Venook AP. The Sweet syndrome during therapy with granulocyte colony-stimulating factor. Ann Intern Med 1992;116:996-8.

11.Fukutoku M, Shimizu S, Ogawa Y et al. Sweet''s syndrome during therapy with granulocyte colony-stimulating factor in a patient with aplastic anaemia. Br J Haematol 1994;86: 645-8.

12.Jain KK. Sweet''s syndrome associated with granulocyte colony-stimulating factor. Cutis 1996;57:107-10.

13.Shiga Y, Schishima T, Kamei K et al. Sweet''s syndrome in a patient with chronic myelo-proliferative disorder during recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy. Rinsho-Ketsueki 1995;36:353-8.

14.Paydas S, Sahin B, Seyrek E et al. Sweet''s syndrome associated with G-CSF. Br J Haematol 1993;85:191-2.

15.Ross HJ, Moy LA, Kaplan R, Figlin RA. Bullous pyoderma gangrenosum after granulocyte colony-stimulating factor treatment. Cancer 1991;68:441-3.

16.Johson MML, Grimwood CRE. Leukocyte colony-stimulating factors. A review of associated neutrophilic dermatoses and vasculitides. Arch Dermatol 1994;130:77-81.

17.Jain KK. Cutaneous vasculitis associated with granulocyte colony-stimulating factor. J Am Acad Dermatol 1994;31: 213-l5.

18.Cork MJ, Sheridan E, Hancock BW. Cytokine dermatoses: exacerbation of eczema induced by interleukin-2 infusion and vasculitis following granulocyte colony-stimulating factor therapy. Scott Med J 1991;36:126.

19.Wozdinski MA, Hampton KK, Reilly JT. Differential effects of G-CSF and GM-CSF in acquired chronic neutrophenia. Br J Haematol 1991;77:249-50.

20.Welte K, Zeidler C, Reiter A et al. Differential effects of granulocyte macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor in children with severe congenital neutrophenia. Blood 1990;75:1056-63.

21.Schleisser G, Pralle H; Lohmeyer J. Leukocytoclastic vasculitis complicating G-CSF induced neutrophilic recovery in Tg-lymphocytosis with severe neutropenia. Ann Haematol 1992;65:1512.

22.Ostlere LS, Harris D, Prentice HG, Rustin MHA. Widespread folliculitis induced by human granulocyte-colony-stimulating factor. Br J Dermatol 1992;127:193-4.

23.Lee PK, Dover JS. Recurrent exacerbation of acne by granulocyte colony-stimulating factor administration. J Am Acad Dermatol 1996;34:855-6.

24.Glass LF, Fotoupolus ST, Messina JL. A generalized cuta-neous reaction induced by granulocyte colony-stimulating factor. J Am Acad Dermatol 1996;34:455-9.

25.Horn TD, Burk DJ, Karp JE. Intravenous administration of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating causes a cutaneous eruption. Arch Dermatol 1991;127:49-52.

26.Scott GA. Report of three cases of cutaneous reaction to GM-CSF and review of the literature. Am J Dermatopathol 1995,17:107-14.

27.Valks R, Vargas E, Muñoz E, Fernández-Herrera J, García Díez A. Erupciones inducidas por quimioterapia: presencia de un infiltrado dérmico de grandes macrófagos similar a la reacción de los factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos. XXVI Congreso Nacional de Dermatologia, Málaga 29-31 de mayo de 1997.

28.Zalka AD, Ryan AS, Worobec SM, Scott GA. Elastophagocytosis: a clue to the diagnosis of GM-CSF induced dermatoses. J Cutan Med Surg 1996;1:33-6.

29.Barnhill RL, Goldenhersh MA. Elastophagocytosis: a non-specific reaction pattern associated with inflammatory processes in sun-protected skin. J Cutan Pathol 1989;16:199-202.

30.Dreicer R, Schiller J, Carbone P. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and vasculitis (letter). Ann Intern Med 1989;111:91-2.

31.Negrin RS, Haeuber DH, Naegler A et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Ann Intern Med 1989;110: 976-84.

32Casado M, Díaz-Díaz R, Feliu J et al. Agravamiento de psoriasis después del tratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos. Comunicación oral. Reunión científica homenaje póstumo Prof. Dr. D. Miguel Armijo Moreno, Madrid, 4 de octubre de 1997.

33.Yamashita N, Natsuaki M, Morita H, Kitano Y, Sagami S. Cutaneous eruptions induced by granulocyte colony-stimulating factor in two cases of acute myelogenous leukemia. J Dermatol 1993;20:473-7.

FIG. 2.--Cuadro clínico mostrando un nódulo eritematoso en la

muñeca izquierda.

Miles

25

20

15

10

5

0

Leucocitos

Neutrófilos

Días

12131518

Aparición lesiones cutáneas

FIG. 1.--Evolución de la cifra de leucocitos y neutrófilos del paciente.

FIG. 3.--Estudio histológico: A. Visión panorámica mostrando un infiltrado perivascular e intersticial en la dermis superficial. B: Detalle de la anterior en la que podemos observar el infiltrado compuesto por neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y, de manera predominante, grandes histiocitos de citoplasma amplio dispuestos de forma intersticial entre la colágena. C: A mayor aumento podemos observar mejor las características citológicas de los his

tiocitos del infiltrado.

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