El tabaco es un potente carcinógeno reconocido como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de carcinomas de cabeza y cuello, junto al etilismo crónico 1,2. Por ello, ante un paciente con leucoplasia oral y hábito tabáquico hay que diferenciar entre la denominada estomatitis nicotínica o«paladar del fumador», y la verdadera leucoplasia.

La estomatitis nicotínica o«el padadar del fumador»se corresponde al cuadro clínico caracterizado por lesiones blanquecinas localizadas en la superficie del paladar blando o en el suelo de la boca, en la que el tabaco es el agente causal directo 11 (tabla 1). Dicha relación causal se puede objetivar por su resolución completa tras la suspensión del hábito tabáquico durante un intervalo de 4 a 6 meses. Una característica clínica típica de este cuadro es la existencia de un«patrón en huella dactilar»o«en piedra pómez», que se caracteriza por la presencia de una estriación fina blanquecina en la superficie, que imita a una huella dactilar 12. Típicamente estas lesiones presentan un patrón histológico de queratinización«en árbol de navidad», «en campanario de iglesia»o«en v». Son lesiones sin potencial maligno, que se producen por la actividad proliferativa provocada por el tabaco a través de la inducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que activa de forma secundaria a la ciclina D1 12.

Sin embargo, el mantenimiento de este carcinógeno a largo plazo puede provocar un aumento de la frecuencia de aparición de mutaciones en la mucosa oral y, de manera indirecta, la inestabilidad genómica 6, que clínicamente se manifestaría como la pérdida del patrón en huella dactilar y la no resolución de la lesión tras la retirada del tabaco. En este caso la lesión cumpliría los requisitos de la definición de la leucoplasia.

La implicación de especies de Candida en la etiología o en la progresión de las leucoplasias es controvertida. Diversos tipos de Candida productores de nitrosaminas (diferentes a la variante albicans común) se han aislado de leucoplasias clínicamente heterogéneas con displasia histológica 13,14. La erradicación de esta micosis superficial no conlleva la resolución de la lesión. Sin embargo, la eliminación del hongo sí provoca la transformación de la variante heterogénea de alto riesgo de la leucoplasia en la forma homogénea de bajo riesgo. Por ello se considera a esta sobreinfección fúngica como un factor prooncogénico relevante 15.

La posible implicación del VPH en la etiología y en el potencial de transformación maligna de las lesiones orales premalignas ha sido estudiada extensamente, dada la gran importancia de este agente en el cáncer ginecológico del cérvix uterino 16-18. Sin embargo, la implicación como agente etiológico en el desarrollo de la leucoplasia o como una simple sobreinfección es debatida. Los VPH más estudiados mediante técnicas de hibridación in situ incluyen los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33 y 35. Existe una asociación bien establecida entre la infección por VPH16 y 18 y el desarrollo de CE de cérvix 19. Sin embargo, existe controversia en la existencia de asociación en la región oral. En un reciente estudio se detecta una incidencia de VPH de 2 a 3 veces superior en lesiones precancerosas orales y de 4–5 veces en CE que en epitelio normal 19. Los VPH de alto riesgo están más frecuentemente asociados con el CE que los de bajo riesgo, por ello se concluye que la infección por VPH16 supone un factor de riesgo para malignización de la leucoplasia independiente de los efectos nocivos del tabaco y el alcohol sobre la mucosa oral.

La variante verrugosa proliferativa ha sido asociada en múltiples ocasiones a una coinfección por VPH, en especial con los serotipos 16 y 18. Ello se basa en el potencial oncogénico de estos VPH en otras mucosas y en la evolución rápida de esta variante clínica. Sin embargo, la ausencia de detección mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VPH en un estudio prospectivo realizado por Bagán et al 20 sobre un total de 13 leucoplasias verrugosas proliferativas pone en seria duda su relación patogénica.

El VEB ha sido implicado en un gran número de neoplasias malignas, incluyéndose en algunos estudios como factor etiológico del CE oral.

En un reciente estudio preliminar no se ha encontrado evidencia de asociación causal entre la leucoplasia verrugosa proliferativa y el VEB; sin embargo, dicho estudio fue realizado sobre una pequeña muestra de pacientes, por lo que no se puede descartar su asociación etiopatogénica 21.

La pérdida de heterocigosidad (PDH) en una célula representa la pérdida de la función normal de un alelo de un gen cuyo alelo homólogo estaba previamente inactivado. Esta inactivación previa ocurre en las células germinales parentales, y es transmitida a sus descendientes generándose células heterocigotas para dicho gen.

El desarrollo de este fenómeno en regiones cromosómicas que contienen genes supresores tumorales podría estar relacionado con el proceso de malignización 22. La presencia de PDH en la leucoplasia oral y su posible valor predictivo han sido recientemente revisados por Zhang y Rosin 23, que establecen que las lesiones con PDH limitada a los cromosomas 3p y/o 9p formarían parte del grupo de leucoplasias de riesgo intermedio, con un incremento de riesgo de malignización de 3,8 veces, mientras que aquellas lesiones que asocian la PDH de los cromosomas 3p y/o 9p con la pérdida de uno o más de los siguientes cromosomas: 4q, 8p, 11q, 13q y 17p, serían consideradas como leucoplasias de alto riesgo, con un riesgo hasta 33 veces superior de progresión a cáncer. Por último, se considerarían leucoplasias de bajo riesgo aquellas que no presentan ninguna PDH de las mencionadas.

El estudio de estas alteraciones moleculares en los márgenes de resección complementa la información histológica, y puede demostrar la existencia de alteraciones moleculares en bordes histológicamente libres de enfermedad, lo que nos justificaría las recurrencias y el desarrollo de CE oral 24. De hecho, la confirmación molecular de la resección completa de la lesión precancerosa se mostró altamente correlacionada con la reducción de riesgo de carcinoma oral en aquellos pacientes con leucoplasias de riesgo alto e intermedio, hecho que no ocurrió en aquellas formas de bajo riesgo 25.

El contenido de ADN, o ploidia de ADN, informa del grado de inestabilidad genética y de aberraciones de la secuencia genómica. En el caso de las neoplasias, las células diploides genéticamente estables son sustituidas por células aneuploides inestables. Esta alteración ha sido estudiada mediante técnicas de citometría de flujo en los CE de cavidad oral. Los estudios realizados por Sudbø et al 24 se focalizaron en la medida del estado de ploidia en las leucoplasias orales con displasia histológica. En este trabajo se comprobó que la aneuploidia en la leucoplasia displásica era un marcador pronóstico de progresión a carcinoma, con independencia de la resección con bordes histológicamente libres de enfermedad. Así, de las lesiones displásicas analizadas, un 70 % fueron lesiones diploides que se consideraron de bajo riesgo (el 3 % evolucionaron a CE), un 13 % fueron lesiones tetraploides de riesgo intermedio (el 60 % progresaron a CE), mientras que las lesiones aneuploides fueron consideradas la variante de alto riesgo. Dicho grupo supuso un 17 % del total de las lesiones displásicas, con una tasa de malignización del 84 %. A pesar de que los resultados obtenidos por Sudbø han sido puestos en duda 26, son necesarios nuevos estudios para determinar el valor pronóstico de este prometedor marcador.

La mutación de p53, gen supresor tumoral, representa la anomalía genética más común en el cáncer del ser humano 27. Su función fisiológica es la de prevenir la acumulación de daño genético celular, bien reparando el daño previamente a la división celular, bien causando la muerte celular por apoptosis. La p53 desempeña un papel fundamental en la reparación del ADN y en la regulación del ciclo celular después del daño inducido por carcinógenos en el ADN del epitelio oral. La p53 se activa mediante fosforilación de sus residuos serina como respuesta al estrés celular inducido por carcinógenos, de forma que el contenido celular de proteína p53 activa determina la respuesta que sigue al daño inducido por carcinógenos en el ADN. Cuando el contenido celular de p53 es bajo o intermedio, las células evolucionan a la detención del ciclo celular para permitir la reparación del ADN. Sin embargo, si el contenido celular de p53 es alto, las células entran en apoptosis. La existencia de una mutación en el gen p53 conlleva un fracaso en la vía protectora de la célula, pudiéndose producir la transformación neoplásica en el epitelio. De hecho, se ha demostrado que la presencia de una mutación en la p53 hace que después de la irradiación con UVB de los queratinocitos, éstos entren en apoptosis. Sin embargo, cuando la p53 acumula dos o más mutaciones se produce la transformación neoplásica.

La p53 natural tiene una vida media corta y suele presentarse en el interior de los queratinocitos epidérmicos en tan escasa cantidad que no son detectables en la inmunohistoquímica. Por el contrario, la forma mutante de p53 presenta una vida media más larga, lo que provoca su acumulación en el interior de las células epidérmicas, permitiendo su visualización mediante tinciones inmunohistoquímicas.

La marcada inespecificidad mostrada por la mutación de la p53 como factor pronóstico de malignidad está probablemente relacionada con la imposibilidad de detectar la variante mutante de p53 de manera selectiva mediante la prueba inmunohistoquímica 28,29. Así, ese incremento de la positividad en la tinción inmunohistoquímica para p53 puede representar un aumento de p53 no mutante como respuesta a agresiones externas. Por ello, sería recomendable la realización combinada de estudios inmunohistoquímicos y moleculares cuando se pretenda establecer el valor pronóstico de esta mutación.

Poeta et al 30 realizaron un análisis de la presencia de mutaciones de p53 en el CE de cabeza y cuello mostrando una prevalencia en un 53 % de los pacientes. En este estudio se apreció una asociación estadísticamente significativa entre mutaciones disruptivas del p53 y un descenso de la supervivencia después del tratamiento quirúrgico del CE de cabeza y cuello, estableciéndose dicha mutación como un factor de riesgo independiente de mal pronóstico.

La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad polimerasa, que es producida en las células germinales embrionarias y cuya función es el alargamiento de los telómeros mediante la realización de copias de la secuencia TTAGGG. Esta proteína desempeña un papel importante en la formación, mantenimiento y renovación de los telómeros, impidiendo la apoptosis celular. Es reprimida por las células somáticas maduras tras el nacimiento, permitiendo el acortamiento del telómero después de cada división celular. La sobreexpresión de telomerasa se ha descrito asociada a diversos procesos neoplásicos31.

El gen hTERT codifica la subunidad catalítica de la telomerasa y muestra una correlación positiva con la actividad de la telomerasa en diversos estudios moleculares. Su sobreexpresión en la leucoplasia, que traduce un aumento de la actividad telomerasa, representa un fenómeno precoz en el proceso de la carcinogénesis oral, que puede ser detectado en etapas precancerosas. Este fenómeno muestra una marcada correlación positiva con el grado de atipia, mostrando cambios displásicos graves 32.

El desarrollo de esta técnica permite realizar un cribado de todo el genoma y se utiliza para comparar lesiones displásicas y tejido sano. Así, los genes sobrerregulados en las lesiones displásicas incluyen los genes relacionados con la inflamación (ciclooxigenasa 2 [COX-2], variante decorin A2, ALOX5, ALOX12, PTGES), ciertos genes de receptores (PTGER, 3b1, a2)33 y ciertos marcadores genéticos asociados a malignidad (psorasin [PSOR1] y versican [CSPG2]) 34.

La distribución o extensión de la leucoplasia en la cavidad oral es un factor pronóstico de malignización a largo plazo. Así, la existencia de una leucoplasia focal se asocia a un buen pronóstico a largo plazo; por el contrario, las formas diseminadas, que afectan a varios puntos de la mucosa oral, suponen un peor pronóstico15.

Las leucoplasias localizadas en el suelo de la boca y en la zona ventrolateral de la lengua se asocian a un mayor riesgo de malignización, con una tasa de transformación media del 43 %54. Ello se atribuye al hecho de que se trata de zonas más expuestas a carcinógenos presentes en la secreción salival, asociada a una mayor permeabilidad en dicho epitelio, tal y como indican estudios experimentales realizados en la mucosa oral55.

El tamaño de la lesión mayor de 20mm, el rápido crecimiento de la leucoplasia, así como la historia previa de CE y el consumo habitual de alcohol o tabaco, conocidos carcinógenos de la mucosa orofaríngea, son otros factores de mal pronóstico a tener en cuenta en la evaluación de estos pacientes11.

La COX-2 está sobreexpresada de forma selectiva en lesiones displásicas aneuploides, que son consideradas como las variantes con mayor potencial de malignidad76. Dicho fenómeno ocurre durante la transición maligna de la mucosa oral, que de alguna forma está relacionada con la presencia de inestabilidad genómica77.

Los inhibidores específicos de tirosín-quinasa para EGFR son dianas terapéuticas prometedoras en el control del carcinoma de cabeza y cuello78. El EGFR está sobreexpresado en la mayoría de las lesiones orales premalignas y malignas, y se asocia con un estadio avanzado y un descenso de la supervivencia79-81. HER2 (erbB-2), un miembro de la familia del EGFR, también se encuentra sobreexpresado en la carcinogénesis oral. De hecho, se ha observado que la terapia combinada de paclitaxel con PKI199 (inhibidor irreversible del dominio tirosín-quinasa del EGFR) prolonga la supervivencia en el cáncer de lengua mediante el incremento de la muerte celular programada82.

Torrance83 describió un mayor nivel de prevención de cáncer mediante el uso combinado de agentes contra dos dianas moleculares: COX-2 y EGFR. En concreto, EKB-569 (inhibidor irreversible del dominio tirosín-quinasa intercelular de EGFR) combinado con sulindaco (inhibidor COX no selectivo) demostró una mayor actividad en modelos animales de neoplasia intestinal.

En estudios de cultivos celulares procedentes de leucoplasias aneuploides se observó la existencia de una relación cruzada entre las vías de señalización de COX-2 y EGFR6. Ello establece que el bloqueo de ambas vías es necesario para una eficiente prevención del desarrollo del cáncer oral por su efecto sinérgico en el control de la leucoplasia. Este doble bloqueo también resultaría beneficioso en el control de los efectos nocivos producidos por el tabaco sobre la mucosa oral, ya que este agente oncogénico provoca la activación de EGFR que, secundariamente, genera un aumento de los niveles de COX-2 84. Por tanto, la inhibición combinada de EGFR y COX-2 es una estrategia prometedora en la prevención y en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello.

Estudios epidemiológicos han demostrado la eficacia anticarcinogénica de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en neoplasias fundamentalmente colorrectales, gástricas y esofágicas84-88. Su actividad antioncogénica está mediada por su efecto agonista sobre PPAR gamma. Ello puede inducir apoptosis a través de la activación de las cas- pasas89. Los AINE estudiados comprenden la indometacina, el ketoprofeno y el ibuprofeno, que son capaces de actuar como agonistas de PPAR gamma90.