La nueva clasificación de consenso de las ictiosis1 distingue dos grandes formas de ictiosis: las no sindrómicas, que se manifiestan exclusivamente en la piel y las sindrómicas, que se presentan en la piel y en otros otros órganos (tabla 1). Dentro de las formas no sindrómicas se diferencian 4 grupos: las ictiosis comunes, las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR), las ictiosis queratinopáticas y otras formas de ictiosis menos frecuentes.

Clásicamente, en el grupo de las ICAR se distinguían únicamente dos trastornos: la ictiosis laminar (IL) y la eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC). En la nueva clasificación1 se añadió a este grupo la ictiosis arlequín (IA), puesto que se ha visto que mutaciones inactivantes en el gen ABCA12 causan esta entidad2,3, mientras que mutaciones nonsense en el mismo gen pueden dar lugar a un fenotipo de IL4 o EIC5,6. Otras variantes menos frecuentes también incluidas son el bebé colodión autorresolutivo (BCAR), el bebé colodión autorresolutivo acral (BCARA) y la ictiosis en traje de baño (ITB)7–9.

Existen pocos datos sobre la epidemiología de las ICAR. En Estados Unidos se ha estimado una prevalencia al nacimiento de 1:100.000 para la IL y 1:200.000 para la EIC. Otros estudios han calculado una prevalencia conjunta para IL y EIC de 1:200.000-300.00010,11. En algunos países, como Noruega, la prevalencia estimada es mayor (1:91.000) debido a la existencia de mutaciones fundadoras12. El hallazgo de una o varias mutaciones recurrentes en una población puede deberse a que dicha mutación se haya producido en un momento determinado de la historia, y después haya pasado de generación en generación (mutación fundadora), o a que la región del genoma en donde se encuentra presente una secuencia de ADN propensa a mutar (mutación hotspot). En España se ha estimado una prevalencia de ICAR de 1:138.000 en la población general y de 1:61.700 en la población menor de 10 años13. En determinadas regiones de España la prevalencia podría ser incluso mayor. En la zona costera de Galicia alcanzaría el 1:33.000 debido también a la existencia de un efecto fundador14.

La IA o feto arlequín es una forma de ictiosis grave y generalmente fatal. El niño es frecuentemente prematuro. Nace con placas hiperqueratósicas extensas y brillantes, separadas por fisuras profundas, que recubren todo el tegumento. Tienden a configurar patrones geométricos que remedan a las vestimentas de los payasos arlequines, de ahí el nombre de la entidad. La tirantez de la piel resulta en marcada eversión de los párpados y labios, desarrollo rudimentario de los cartílagos auriculares y nasales, y en ocasiones, microcefalia. No suelen tener pestañas ni cejas, aunque el pelo del cuero cabelludo puede estar conservado. Las manos y los pies están hinchados y edematosos, muchas veces cubiertos por una coraza a modo de guante. Pueden tener contracturas de los dedos.

El riesgo de mortalidad de estos niños durante el periodo neonatal es muy alto104. La ventilación pulmonar está comprometida, las pérdidas transepidérmicas de agua conducen a la deshidratación, al desequilibrio hidroelectrolítico y a la inestabilidad térmica, y el riesgo de infecciones está aumentado. La tirantez facial y el eclabium dificultan la succión, y por tanto la alimentación del niño, agravando la deshidratación. Los neonatos afectados rara vez sobrevivían más allá de las primeras semanas de vida. En los últimos años las probabilidades de supervivencia a largo plazo han aumentado notablemente, debido fundamentalmente al uso de los retinoides sistémicos y a los avances de los cuidados intensivos neonatales105. En un estudio reciente el 83% de los pacientes tratados con retinoides orales sobrevivieron frente al 24% de los no tratados. Sin embargo, la mayoría de las muertes ocurrieron en los tres primeros días de vida, mientras que en muchos de los supervivientes el tratamiento se introdujo más tarde104. Esto sugiere que muchas de estas muertes tempranas hubieran ocurrido igual, independientemente del tratamiento.

Los niños que sobreviven al periodo neonatal por lo general desarrollan un cuadro de EIC severa106. La naturaleza y localización de las mutaciones en el gen ABCA12 y el nivel de pérdida de funcionamiento del transportador pueden tener alguna relevancia en la diferencia de pronóstico3,92,107. Pacientes que conservan cierta cantidad de actividad de la proteína, aunque sea mínima, pueden tener mayores posibilidades de supervivencia. Los portadores de mutaciones homocigotas presentan una mayor mortalidad104.

La característica histológica principal de la IA es la presencia de un estrato córneo ortoqueratósico extremadamente engrosado y compacto. Los folículos pilosos y los ductos sudoríparos tienen prominentes tapones hiperqueratósicos107,108. Ultraestructuralmente presentan cuerpos lamelares anormales o ausentes, inclusiones lipídicas o remanentes de organelas o núcleos en los corneocitos y ausencia de los lípidos intercelulares108,109. Los folículos pilosos muestran marcada acumulación concéntrica de material queratósico, lo que es una característica diagnóstica de IA que ha sido usada para el diagnóstico prenatal.

Hasta la fecha la tasa de detección de mutaciones en el gen ABCA12 en pacientes con IA es cercana al 100%, por lo que parece que es un cuadro genéticamente homogéneo.

Los bebés colodión son habitualmente prematuros y su morbilidad y mortalidad perinatal están aumentadas. Al nacimiento el neonato está cubierto por una membrana brillante, transparente y tirante que recuerda a una envoltura de celofán (fig. 5). Presentan ectropion, eclabium e hipoplasia de los cartílagos nasales y auriculares. La succión y la ventilación pulmonar pueden estar dificultadas110 y las pérdidas transepidérmicas de agua y el riesgo de infecciones aumentadas110,111.

Figura 5.

Bebé colodión que posteriormente evolucionó a un fenotipo de IL.

(0.14MB).

El bebé colodión es habitualmente la forma de presentación de la IL y la EIC. La IL autosómica dominante112,113, el síndrome de Sjögren-Larsson110, la tricotiodistrofia114, la enfermedad de Gaucher infantil110, la enfermedad por almacenamiento de lípidos neutros, el síndrome de Conradi-Hünermann-Happle, el síndrome de Hay-Wells y las displasias ectodérmicas115 también pueden manifestarse ocasionalmente como bebé colodión. En el 10-24% de los neonatos110,116 la membrana desaparece espontáneamente y deja la piel totalmente normal. En el pasado estos casos se conocían como IL del recién nacido117, y actualmente como BCAR118. Algunos autores proponen hablar de bebé colodión con auto-mejoría, porque muchos pacientes, cuando son reexaminados en la juventud o en la edad adulta presentan un grado variable de anhidrosis e intolerancia al calor y signos leves de ictiosis, como xerosis y descamación fina, especialmente en las axilas y el cuello78.

Tanto la microscopía óptica como la ultraestructura del bebé colodión no son específicas. Por ello, es preferible diferir la biopsia cutánea hasta que se haya desarrollado el fenotipo definitivo.

Mutaciones en los genes TGM17,119, ALOXE378 y ALOX12B23,78,79 han sido identificadas en pacientes con BCAR, siendo el ALOX12B el gen más frecuentemente mutado. En una serie de 15 pacientes con BCAR de Escandinavia se identificaron mutaciones en el ALOX12B en el 67%, en el ALOXE3 en el 25% y en el TGM1 en el 8,3%78. En algunos pacientes no se encontraron mutaciones, por lo que otros genes deben de estar implicados. Se ha especulado que estas mutaciones reducen la actividad enzimática en el útero, pero no en vivo7. En el útero, donde la presión hidrostática es elevada, la quelación de moléculas de agua convierte a la enzima mutada en una conformación inactiva. Después del nacimiento, al bajar la presión, la enzima vuelve a su forma activa e incrementa su actividad hasta niveles suficientes para mantener el fenotipo normal o mínimamente alterado7.

Aunque el bebé colodión es un cuadro generalizado, se han descrito casos localizados a nivel acral. Finlay et al.120 describieron, en 1952, un caso de membrana colodión que afectaba exclusivamente a las manos y los pies y que siguió un curso autorresolutivo. Recientemente se ha descrito un nuevo caso de BCARA asociado a mutaciones en el gen TGM18. No se conoce por qué las lesiones se restringen a las zonas acrales, aunque podrían existir factores reguladores de la actividad enzimática dependientes de localización8.

Aunque previamente se habían descrito casos de ictiosis de distribución peculiar121–123, fue en 2005 cuando se describió la ITB como una variedad independiente de ICAR. Se ha detectado mayoritariamente en pacientes de origen Sudafricano9, pero también en individuos procedentes de Europa y países del mediterráneo124. Al nacimiento presentan una membrana colodión generalizada. Cuando esta se desprende se observa la distribución característica de las escamas. El tronco, la zona proximal de las extremidades superiores, incluyendo la axila, el cuello y el cuero cabelludo están afectados. La zona central de la cara, las extremidades y el área lumbar suprarrenal están respetadas9. Las escamas son grandes, laminares y oscuras. Puede haber descamación más fina en los huecos poplíteos y en las fosas antecubitales124,125. Las palmas y las plantas presentan leve hiperqueratosis difusa. El dorso de manos y de los pies y las uñas no están alterados.

El estudio histopatológico de la piel afectada muestra marcada hiperqueratosis sin paraqueratosis, granulosa normal, acantosis leve o moderada y leve infiltrado linfocítico en la dermis alta9. La microscopía electrónica en la mayoría de los casos es compatible con la ictiosis congénita tipo 2. La piel no afectada no presenta alteraciones124,125. En la piel sana la actividad de la enzima TGasa 1 está ligeramente reducida y se localiza de forma normal a nivel pericelular. En la piel afectada la actividad enzimática es residual, y se localiza de forma anormal a nivel citoplasmático124.

Se han detectado mutaciones en el gen TGM1 en todos los pacientes con ITB estudiados hasta la fecha119,124–126. La mutación más frecuente es la p.Arg315Leu, que se ha identificado en la mayoría de pacientes sudafricanos y podría ser una mutación fundadora. Oji et al.124 sugirieron que la temperatura de la piel podría desempeñar un papel en el desarrollo de este cuadro, y demostraron mediante termografía digital una fuerte correlación entre la temperatura corporal y la presencia de descamación, siendo las zonas más calientes del cuerpo las afectadas. Aufenvenne et al.127 demostraron que existe reducción de la temperatura óptima para la actividad de la enzima TGasa 1 en los pacientes con ITB que no se observa en controles sanos ni en la IL generalizada, y que explicaría su fenotipo. La temperatura óptima para la enzima normal es de 37°C, mientras que para la mutada es de 31°C.

El objetivo primario del tratamiento en las ictiosis es eliminar las escamas y reducir la xerosis sin causar mucha irritación (tabla 3). Antes de indicarlo hay que tener en cuenta aspectos como la edad y sexo del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad y la extensión y localización de las lesiones128.

En los pacientes con ectropion la aplicación de lágrimas artificiales y lubricantes oculares y la hidratación de la piel de la cara, sobre todo de las mejillas, disminuye la retracción palpebral. La corrección quirúrgica es una opción válida en casos graves, pero habitualmente tiene que repetirse al cabo de unos años. El tratamiento con hidroterapia puede aportar beneficios156. Se debe recomendar al paciente que evite actividades extenuantes cuando la temperatura es alta, puesto que la hipohidrosis conlleva riesgo de golpes de calor y convulsiones. Los retinoides orales pueden mejorar la distermorregulación157. La terapia física es importante para evitar contracturas en flexión, especialmente en la IA. La limpieza periódica del conducto auditivo externo por un otorrinolaringólogo evita la acumulación de escamas a ese nivel que podría causar pérdidas auditivas.

Cuando se diagnostica a un paciente de ictiosis se le debe ofrecer consejo genético apropiado, explicando la naturaleza del trastorno, su modo de herencia y la probabilidad de futuras manifestaciones en la familia. El diagnóstico prenatal nos permite saber si el feto está afectado, y por tanto llevar a cabo la preparación psicosocial en la familia, anticipar problemas del embarazo y del parto, y dar a los padres la opción de interrumpir voluntariamente el embarazo en los casos en los que no existe tratamiento. Además, de existir en el futuro un tratamiento génico adecuado nos permitiría que este se realizara lo más temprano posible.

Durante más de 20 años el diagnóstico prenatal se realizaba a partir de una biopsia de piel fetal que era estudiada mediante microscopía óptica, microscopía electrónica o immunohistoquímica158,159. Este procedimiento invasivo solo se podía llevar a cabo en las fases tardías del embarazo, entre las semanas 15 y 23 de la gestación, y se asociaba a un riesgo de pérdida fetal de un 1-3%160,161. La identificación de las bases moleculares de los desórdenes cutáneos hereditarios ha permitido llevar a cabo el diagnóstico prenatal en etapas más tempranas mediante técnicas basadas en el estudio del ADN102,162–164. En estos casos el ADN fetal se obtiene mediante la amniocentesis realizada entre las semanas 15 y 20 o mediante la biopsia de vellosidades coriónicas (BVC) obtenida entre las semanas 10 y 12. El riesgo de pérdida fetal con estas técnicas es menor del 0,5-1%165. Otros métodos no invasivos que se están desarrollando son el estudio de ADN de células fetales o ADN fetal libre en la circulación materna166 y el uso de ultrasonografía tridimensional167,168.

El diagnóstico genético preimplantacional podrá permitir que los embriones sean estudiados tras la fertilización in vitro, de modo que solo los que no portan mutaciones sean implantados en el útero, eliminando la necesidad de aborto en la mayoría de los casos169.

Al igual que se han producido avances importantes en el diagnóstico genético de las ictiosis, también se están desarrollando nuevas estrategias de tratamiento para estas enfermedades170. La piel es el órgano más accesible para las terapias de transferencia genética de modo mínimamente invasivo171, pero tiene unas características immunológicas únicas que son desfavorables para la expresión a largo plazo de un producto transgénico172. En la IL, empleando transferencia génica ex vivo, se consiguió restaurar la expresión normal del TGM1 y corregir la expresión fenotípica de la piel transplantada en la espalda de ratones immunodeprimidos173,174. Recientemente también se ha conseguido la recuperación fenotípica de queratinocitos cultivados derivados de pacientes con IA con mutaciones en el gen ABCA123.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses