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en los ensayos cl&#237;nicos el bloqueo de IL-4&#47;IL-13 con el dupilumab se ha asociado a una mayor frecuencia de manifestaciones oculares que las observadas en el grupo tratado con placebo &#40;incidencia del 5-28&#37;&#44; en funci&#243;n de la dosis&#44; en comparaci&#243;n con el 1-8&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 2 patrones cl&#237;nicos fundamentales de afectaci&#243;n ocular asociada al uso del dupilumab&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conjuntivitis no espec&#237;fica&#44; asociada a lesiones corneales punteadas en el tercio inferior y a ojo seco evaporativo &#40;con una secreci&#243;n lacrimal cuantitativamente normal&#44; pero de una calidad inferior&#41;&#46; Esta forma podr&#237;a responder a medidas de hidrataci&#243;n de la superficie ocular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conjuntivitis folicular&#44; m&#225;s espec&#237;fica&#44; generalmente bilateral y de una intensidad de leve a moderada&#44; que se asocia a prurito&#44; sensaci&#243;n de quemaz&#243;n e incremento en el lagrimeo&#46; Es caracter&#237;stica la hiperemia l&#237;mbica y puede acompa&#241;arse de una blefaritis&#46; Esta forma es refractaria a las medidas humectantes y precisa de un tratamiento antiinflamatorio t&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de las manifestaciones oculares asociadas al dupilumab es desconocida&#44; aunque su mecanismo parece ser inflamatorio y espec&#237;fico de la DA&#44; ya que su administraci&#243;n en pacientes con asma o una poliposis nasal no se ha asociado a un aumento del riesgo de conjuntivitis&#46; Entre los factores de riesgo para su desarrollo se incluyen la DA grave&#44; el antecedente personal de conjuntivitis y los niveles bajos de dupilumab en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se postula que la propia inhibici&#243;n de las IL-4&#47;13 podr&#237;a incrementar la actividad del OX40L&#44; que participa en el desarrollo de la queratoconjuntivitis at&#243;pica&#44; as&#237; como reducir el n&#250;mero de c&#233;lulas caliciformes intraepiteliales&#44; lo que explicar&#237;a una menor proporci&#243;n de mucina&#44; que condiciona la calidad de la l&#225;grima<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el diagn&#243;stico de conjuntivitis asociada al dupilumab son esenciales la historia cl&#237;nica detallada&#44; los hallazgos de la exploraci&#243;n &#40;exudado&#44; prurito y s&#237;ntomas concurrentes&#41;&#44; as&#237; como el examen con l&#225;mpara de hendidura&#44; que deben ser efectuados por oftalm&#243;logos&#46; Es esencial el diagn&#243;stico diferencial con otras formas de conjuntivitis&#44; especialmente las infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las recomendaciones terap&#233;uticas se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la aprobaci&#243;n del dupilumab en Europa es esperable un incremento en el n&#250;mero de pacientes con manifestaciones oculares asociadas a este f&#225;rmaco&#44; circunstancia que hace deseable su conocimiento y la puesta en pr&#225;ctica de medidas de prevenci&#243;n y manejo&#46; Se ha recomendado una evaluaci&#243;n oftalmol&#243;gica previa al inicio del f&#225;rmaco y la identificaci&#243;n activa de este posible efecto adverso&#44; as&#237; como el desarrollo de nuevos algoritmos terap&#233;uticos&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conflicto de intereses</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46;M&#46; Carrascosa ha recibido honorarios como ponente y asesor para Sanofi y como IP&#47;SI en ensayos cl&#237;nicos para Sanofi&#44; Lilly&#44; Leo-Pharma&#44; Pfizer&#44; Amgen&#46; M&#46; Munera-Campos ha participado y recibido honorarios como SI en ensayos cl&#237;nicos para Lilly&#44; Leo-Pharma y Pfizer&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Disponibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hidrataci&#243;n de la superficie ocular</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aplicaci&#243;n de compresas o toallitas calientes &#40;10 minutos&#44; 1 &#243; 2 veces al d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comercializado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mejora la funci&#243;n de las gl&#225;ndulas de MeibomioEstabilizaci&#243;n de la pel&#237;cula lagrimal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">L&#225;grimas artificiales &#40;carmelosa s&#243;dica 0&#44;5&#37;&#44; trehalosa 3&#37; y&#47;o hialuronato de sodio 0&#44;15-0&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comercializado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rehidrataci&#243;n de la superficie ocularPuede resolver las formas de conjuntivitis no espec&#237;ficas&#44; asociadas a ojo seco evaporativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sensibilizaci&#243;n a conservantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos antiinflamatorios</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fluorometolona 0&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comercializado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Menor riesgo de glaucoma o cataratas en comparaci&#243;n a otros corticoides t&#243;picos &#40;penetraci&#243;n m&#237;nima a la c&#225;mara anterior ocular&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sensibilizaci&#243;n a conservantesDebe mantenerse precauci&#243;n respecto a la posibilidad de glaucoma y&#47;o cataratas en su uso cr&#243;nico &#40;efecto adverso de clase&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tacrolimus &#40;concentraciones de 0&#44;03&#37; y 0&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ComercializadoFormulaci&#243;n magistral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n conjuntivalNo aumenta el riesgo de glaucoma o cataratas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uso compasivoIrritaci&#243;n ocular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ciclosporina &#40;concentraciones de 0&#44;05&#37; a 2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comercializado al 0&#44;1&#37; &#40;indicaci&#243;n terap&#233;utica en queratitis grave en adultos con xeroftlamia&#41;Formulaci&#243;n magistral a otras concentraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n conjuntivalNo aumenta el riesgo de glaucoma o cataratas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 111. Núm. 10.
Páginas 872-873 (diciembre 2020)
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Vol. 111. Núm. 10.
Páginas 872-873 (diciembre 2020)
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FR-Conjuntivitis asociada a dupilumab en dermatitis atópica
RF-Conjuntivitis Associated With Dupilumab in Atopic Dermatitis
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M. Munera-Campos
Autor para correspondencia
monicamunera@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, J.M. Carrascosa
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España
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Tabla 1. Recomendaciones terapéuticas para el manejo de la conjuntivitis asociada a dupilumab
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La dermatitis atópica (DA) es la dermatosis inflamatoria más frecuente. Hasta un 20% de los pacientes que la padecen presenta una afectación moderada a grave. De estos últimos, un 20-43% puede experimentar síntomas oculares, entre los que se encuentran la conjuntivitis, la queratitis y la blefaritis1.

El dupilumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado en el tratamiento de la DA moderada a grave. Su unión a la subunidad alfa común del receptor de las interleucinas IL-4/IL-13 conduce a una reducción de la inflamación mediada por la respuesta Th2 y mejora la función de la barrera epidérmica. Aunque sería esperable que el control de la DA pudiese mejorar también la afectación ocular, en los ensayos clínicos el bloqueo de IL-4/IL-13 con el dupilumab se ha asociado a una mayor frecuencia de manifestaciones oculares que las observadas en el grupo tratado con placebo (incidencia del 5-28%, en función de la dosis, en comparación con el 1-8%, respectivamente)2–4.

Se han descrito 2 patrones clínicos fundamentales de afectación ocular asociada al uso del dupilumab:

  • -

    Conjuntivitis no específica, asociada a lesiones corneales punteadas en el tercio inferior y a ojo seco evaporativo (con una secreción lacrimal cuantitativamente normal, pero de una calidad inferior). Esta forma podría responder a medidas de hidratación de la superficie ocular.

  • -

    Conjuntivitis folicular, más específica, generalmente bilateral y de una intensidad de leve a moderada, que se asocia a prurito, sensación de quemazón e incremento en el lagrimeo. Es característica la hiperemia límbica y puede acompañarse de una blefaritis. Esta forma es refractaria a las medidas humectantes y precisa de un tratamiento antiinflamatorio tópico5.

La causa de las manifestaciones oculares asociadas al dupilumab es desconocida, aunque su mecanismo parece ser inflamatorio y específico de la DA, ya que su administración en pacientes con asma o una poliposis nasal no se ha asociado a un aumento del riesgo de conjuntivitis. Entre los factores de riesgo para su desarrollo se incluyen la DA grave, el antecedente personal de conjuntivitis y los niveles bajos de dupilumab en suero6. Se postula que la propia inhibición de las IL-4/13 podría incrementar la actividad del OX40L, que participa en el desarrollo de la queratoconjuntivitis atópica, así como reducir el número de células caliciformes intraepiteliales, lo que explicaría una menor proporción de mucina, que condiciona la calidad de la lágrima5,6.

Para el diagnóstico de conjuntivitis asociada al dupilumab son esenciales la historia clínica detallada, los hallazgos de la exploración (exudado, prurito y síntomas concurrentes), así como el examen con lámpara de hendidura, que deben ser efectuados por oftalmólogos. Es esencial el diagnóstico diferencial con otras formas de conjuntivitis, especialmente las infecciosas1. Las recomendaciones terapéuticas se recogen en la tabla 15.

Tabla 1.

Recomendaciones terapéuticas para el manejo de la conjuntivitis asociada a dupilumab

Agente  Disponibilidad  Ventajas  Efectos adversos 
Hidratación de la superficie ocular
Aplicación de compresas o toallitas calientes (10 minutos, 1 ó 2 veces al día)  Comercializado  Mejora la función de las glándulas de MeibomioEstabilización de la película lagrimal   
Lágrimas artificiales (carmelosa sódica 0,5%, trehalosa 3% y/o hialuronato de sodio 0,15-0,4%)  Comercializado  Rehidratación de la superficie ocularPuede resolver las formas de conjuntivitis no específicas, asociadas a ojo seco evaporativo  Sensibilización a conservantes 
Tratamientos antiinflamatorios
Fluorometolona 0,1%  Comercializado  Menor riesgo de glaucoma o cataratas en comparación a otros corticoides tópicos (penetración mínima a la cámara anterior ocular)  Sensibilización a conservantesDebe mantenerse precaución respecto a la posibilidad de glaucoma y/o cataratas en su uso crónico (efecto adverso de clase) 
Tacrolimus (concentraciones de 0,03% y 0,1%)  ComercializadoFormulación magistral  Disminución de la inflamación conjuntivalNo aumenta el riesgo de glaucoma o cataratas  Uso compasivoIrritación ocular 
Ciclosporina (concentraciones de 0,05% a 2%)  Comercializado al 0,1% (indicación terapéutica en queratitis grave en adultos con xeroftlamia)Formulación magistral a otras concentraciones  Disminución de la inflamación conjuntivalNo aumenta el riesgo de glaucoma o cataratas  Uso compasivoIrritación ocular, quemazón o dolor local con su aplicación 

Tras la aprobación del dupilumab en Europa es esperable un incremento en el número de pacientes con manifestaciones oculares asociadas a este fármaco, circunstancia que hace deseable su conocimiento y la puesta en práctica de medidas de prevención y manejo. Se ha recomendado una evaluación oftalmológica previa al inicio del fármaco y la identificación activa de este posible efecto adverso, así como el desarrollo de nuevos algoritmos terapéuticos.

Conflicto de intereses

J.M. Carrascosa ha recibido honorarios como ponente y asesor para Sanofi y como IP/SI en ensayos clínicos para Sanofi, Lilly, Leo-Pharma, Pfizer, Amgen. M. Munera-Campos ha participado y recibido honorarios como SI en ensayos clínicos para Lilly, Leo-Pharma y Pfizer.

Bibliografía
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Dupilumab with concomitant topical corticosteroid treatment in adults with atopic dermatitis with an inadequate response or intolerance to ciclosporin A or when this treatment is medically inadvisable: A placebo-controlled, randomized phase III clinical trial (LIBERTY AD CAFE).
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[4]
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Management of dupilumab-associated conjunctivitis in atopic dermatitis.
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