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Por otra parte&#44; su utilizaci&#243;n en cuadros tan diversos como linfomas&#44; prevenci&#243;n de rechazo de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#44; EICH&#44; escleromixedema&#44; esclerodermia u otras enfermedades autoinmunes&#44; fibrosis sist&#233;mica nefrog&#233;nica&#44; diabetes mellitus o colitis ulcerosa ha hecho que algunos colegas califiquen la fotof&#233;resis como &#171;una m&#225;quina a la b&#250;squeda de una enfermedad&#187;&#46; Por &#250;ltimo&#44; su elevado precio hace que sean muchos los que piensan que hay alternativas m&#225;s eficientes&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual&#44; en Espa&#241;a solo hay un equipo disponible en el Hospital Universitario Ram&#243;n y Cajal&#46; Hist&#243;ricamente hubo otro en el Hospital Universitario 12 de Octubre&#44; que dej&#243; de utilizarse por dificultades para obtener la aprobaci&#243;n de compra de los kits necesarios para realizar el tratamiento&#44; as&#237; como por desencanto de los profesionales responsables del manejo de pacientes con LCCT en ese momento <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005">&#40;1&#41;</a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento tiene tres fases&#58; leucof&#233;resis&#44; fotoactivaci&#243;n con 8-MOP &#43; UVA y la reinfusi&#243;n posterior&#46; A partir de aqu&#237;&#44; el mecanismo de acci&#243;n es poco conocido&#44; pero se supone que en los LCCT los linfocitos tratados sufren parada del ciclo celular y apoptosis&#46; Despu&#233;s ser&#237;an fagocitados por c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno con producci&#243;n posterior de c&#233;lulas supresoras tumorales espec&#237;ficas&#46; En la EICH u otras patolog&#237;as&#44; el mecanismo de acci&#243;n es a&#250;n menos conocido&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la reuni&#243;n del Grupo de Linfomas Cut&#225;neos de la Organizaci&#243;n Europea para la Investigaci&#243;n y el Tratamiento del C&#225;ncer &#40;EORTC&#41; celebrada en Madrid en 2004&#44; los distintos grupos nacionales presentaron y discutieron sus mejores pr&#225;cticas cl&#237;nicas para llegar a un consenso de manejo de pacientes con LCCT&#46; La fotof&#233;resis se incluy&#243; en el documento final <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> como recomendaci&#243;n de primera l&#237;nea para la micosis fungoide &#40;MF&#41; eritrod&#233;rmica &#40;con nivel de evidencia 4&#44; que es la que se obtiene de series de casos o de cohortes de baja calidad o de estudios de casocontrol de baja calidad&#41; y para el s&#237;ndrome de S&#233;zary &#40;con nivel de evidencia 2b&#44; que es la que se obtiene de una cohorte o de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de baja calidad por un seguimiento menor del 80 &#37;&#41;&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esa misma reuni&#243;n&#44; el Grupo Espa&#241;ol de Linfomas mostr&#243; su preferencia por la combinaci&#243;n de clorambucil &#43; prednisona para el s&#237;ndrome de S&#233;zary &#40;no para la MF eritrod&#233;rmica&#41;&#46; Esta combinaci&#243;n aparece tambi&#233;n &#40;pero en &#250;ltimo lugar&#41; en la lista de tratamientos de primera l&#237;nea recomendados por el Grupo de Linfomas Cut&#225;neos de la EORTC en el tratamiento del s&#237;ndrome de S&#233;zary&#46; La posici&#243;n relativa de los distintos tratamientos de primera l&#237;nea en la lista origin&#243; cierta pol&#233;mica con los responsables de la redacci&#243;n del documento final&#44; que decidieron el orden final tomando como base las preferencias de los distintos grupos nacionales y el nivel de evidencia disponible para la eficacia de las distintas terapias &#40;2b en S&#233;zary para la fotof&#233;resis y 4 para clorambucil &#43; prednisona&#41;&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Instituto Nacional del C&#225;ncer Americano &#40;NCI&#41; tambi&#233;n incluye la fotof&#233;resis en sus gu&#237;as de manejo de linfomas cut&#225;neos <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> en estadio III &#40;en monoterapia&#41; o IV &#40;asociada o no a otras terap&#233;uticas&#41;&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reticencias que los distintos profesionales tienen con la fotof&#233;resis pueden deberse en parte a que la valoraci&#243;n de los distintos trabajos publicados es realmente dif&#237;cil por la heterogeneidad de la selecci&#243;n de los pacientes&#44; el protocolo de la fotof&#233;resis&#44; la duraci&#243;n del tratamiento y&#44; lo que es muy importante&#44; la definici&#243;n de las respuestas&#46; Con todas estas limitaciones&#44; en el tratamiento de los pacientes con LCCT se ha publicado un &#237;ndice medio de respuestas &#40;completas &#43; parciales&#41; del 63 &#37; &#40;rango 40-100 &#37;&#41;&#44; con una media de respuestas completas del 20 &#37; &#40;rango 0-62 &#37;&#41;&#46; En el mundo dermatol&#243;gico estos niveles de respuesta con frecuencia se consideran insuficientes&#44; pero hay que decir que en el mundo hemato-oncol&#243;gico este nivel de respuesta es m&#225;s que aceptable&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen revisiones en la biblioteca Cochrane sobre fotof&#233;resis&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os sendos trabajos de los grupos brit&#225;nico y escandinavo&#44; que utilizaron una combinaci&#243;n de b&#250;squeda sistematizada de la mejor evidencia disponible y de opiniones de expertos&#44; han intentado revisar el uso de la fotof&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> fundamentalmente en LCCT y EICH&#44; incluyendo criterios para la selecci&#243;n y valoraci&#243;n de respuesta de los pacientes&#44; una gu&#237;a de tratamiento y un protocolo de monitorizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos trabajos&#44; la recomendaci&#243;n final para LCCT es que existe una buena evidencia para apoyar el uso del procedimiento en MF eritrod&#233;rmica &#40;estadios III&#47;IVa&#41; y que existe una buena evidencia para rechazar el uso de esta terapia en MF no eritrod&#233;rmica&#46; En cuanto a los tratamientos combinados para LCCT&#44; concluyen que existe evidencia moderada para el uso de la fotof&#233;resis con interfer&#243;n o con radioterapia corporal total con electrones&#46; El resto de las combinaciones &#40;PUVA o fludarabina&#41; recibe un nivel menor de recomendaci&#243;n&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun as&#237;&#44; la comunidad cient&#237;fica necesita la realizaci&#243;n de ensayos aleatorizados y prospectivos&#46; Un ensayo frente a clorambucil &#43; prednisona ser&#237;a especialmente bienvenido por el Grupo Espa&#241;ol de Linfomas Cut&#225;neos&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n necesitamos encontrar factores de predicci&#243;n de eficacia de este tratamiento&#46; Se est&#225;n tratando con fotof&#233;resis docenas de pacientes de MF y no hay modo de saber a priori qu&#233; pacientes van o no a responder a esta terapia&#46; Es imprescindible organizar estudios de gen&#243;mica y prote&#243;mica con muestras de pacientes antes y durante el tratamiento que nos ayuden a descubrir qu&#233; pacientes deber&#237;an ser descartados para fotof&#233;resis&#46; Tambi&#233;n se obtendr&#237;a informaci&#243;n muy importante para ver qu&#233; f&#225;rmacos podr&#237;an ser &#250;tiles para sobrepasar o revertir la resistencia a fotof&#233;resis&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de fotof&#233;resis en la EICH tampoco est&#225; exento de controversia&#46; La primera publicaci&#243;n data de 1994<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; y tampoco parece haber acuerdo en la selecci&#243;n de pacientes&#44; la pauta de tratamiento&#44; la valoraci&#243;n de la respuesta o los criterios para la retirada del tratamiento en las distintas publicaciones&#46; La comparaci&#243;n de las distintas publicaciones es dif&#237;cil dado que la valoraci&#243;n de la evoluci&#243;n de un paciente con EICH se basa en criterios b&#225;sicamente subjetivos&#44; con muy pocos datos de laboratorio&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de los estudios informan sobre una buena respuesta de las lesiones de EICH en piel y de las alteraciones hep&#225;ticas&#44; con &#237;ndices de respuesta alrededor del 65 &#37;&#44; con &#171;respuestas completas&#187; entre el 30 y el 100 &#37; en distintas publicaciones&#46; La respuesta de la EICH de otros &#243;rganos es escasa o ausente&#44; pero se han descrito respuestas excelentes en algunos casos&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igual que en el caso de LCCT&#44; el mejor intento de estudio sistematizado de la fotof&#233;resis en la EICH es el de Scarisbrick et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; que pretende ofrecer la fotof&#233;resis solo a aquellos pacientes que se puedan beneficiar de esta terapia de la forma m&#225;s eficaz y eficiente posible&#46; Ellos encuentran un buen nivel de recomendaci&#243;n para su uso en la EICH cut&#225;nea cr&#243;nica &#40;no para la aguda&#41;&#44; siempre que sean casos refractarios&#44; intolerantes o dependientes de corticoides&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de ensayos aleatorizados&#44; tambi&#233;n ser&#237;a conveniente organizar un registro &#250;nico de pacientes sometidos a fotof&#233;resis con criterios comunes de inclusi&#243;n&#44; de manejo y de valoraci&#243;n de respuesta&#46; De ese modo se obtendr&#237;a informaci&#243;n muy &#250;til&#44; que nos permitir&#237;a saber a qu&#233; pacientes y en qu&#233; condiciones se les debe ofrecer la fotof&#233;resis&#46; Y tampoco en la EICH hay factores predictores de respuesta a fotof&#233;resis&#46; Se deber&#237;an organizar trabajos de investigaci&#243;n traslacional para detectar a priori qu&#233; pacientes pueden mejorar con esta terapia&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor es asesor de MSD Espa&#241;a para vorinostat y ha realizado trabajos puntuales de asesor&#237;a para Ferrer&#44; S&#46;A&#46;</p></span>"
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Vol. 100. Núm. 6.
Páginas 443-444 (agosto 2009)
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ARTÍCULO DE OPINIÓN
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Fotoféresis*
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P.L. Ortiz-Romero
Autor para correspondencia
portiz.hdoc@salud.madrid.org

Pablo L. Ortiz-Romero. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. España
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Desde la publicación inicial por Edelson et al de un ensayo multicéntrico en 1987 1 y su aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) un año más tarde para el tratamiento de los linfomas cutáneos de células T (LCCT), se han publicado en todo el mundo más de 1.500 casos de pacientes tratados con fotoféresis. En este número Pérez-Carmona et al 2 publican una revisión de esta terapéutica en LCCT, enfermedad injerto contra huésped (EICH) y otras patologías. La escasez de ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados hace que sean muchos los compañeros que no acaben de convencerse de la utilidad de esta terapia. Por otra parte, su utilización en cuadros tan diversos como linfomas, prevención de rechazo de trasplante de órgano sólido, EICH, escleromixedema, esclerodermia u otras enfermedades autoinmunes, fibrosis sistémica nefrogénica, diabetes mellitus o colitis ulcerosa ha hecho que algunos colegas califiquen la fotoféresis como «una máquina a la búsqueda de una enfermedad». Por último, su elevado precio hace que sean muchos los que piensan que hay alternativas más eficientes.

En el momento actual, en España solo hay un equipo disponible en el Hospital Universitario Ramón y Cajal. Históricamente hubo otro en el Hospital Universitario 12 de Octubre, que dejó de utilizarse por dificultades para obtener la aprobación de compra de los kits necesarios para realizar el tratamiento, así como por desencanto de los profesionales responsables del manejo de pacientes con LCCT en ese momento (1).

El procedimiento tiene tres fases: leucoféresis, fotoactivación con 8-MOP + UVA y la reinfusión posterior. A partir de aquí, el mecanismo de acción es poco conocido, pero se supone que en los LCCT los linfocitos tratados sufren parada del ciclo celular y apoptosis. Después serían fagocitados por células presentadoras de antígeno con producción posterior de células supresoras tumorales específicas. En la EICH u otras patologías, el mecanismo de acción es aún menos conocido.

En la reunión del Grupo de Linfomas Cutáneos de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) celebrada en Madrid en 2004, los distintos grupos nacionales presentaron y discutieron sus mejores prácticas clínicas para llegar a un consenso de manejo de pacientes con LCCT. La fotoféresis se incluyó en el documento final 3 como recomendación de primera línea para la micosis fungoide (MF) eritrodérmica (con nivel de evidencia 4, que es la que se obtiene de series de casos o de cohortes de baja calidad o de estudios de casocontrol de baja calidad) y para el síndrome de Sézary (con nivel de evidencia 2b, que es la que se obtiene de una cohorte o de un ensayo clínico aleatorizado de baja calidad por un seguimiento menor del 80 %).

En esa misma reunión, el Grupo Español de Linfomas mostró su preferencia por la combinación de clorambucil + prednisona para el síndrome de Sézary (no para la MF eritrodérmica). Esta combinación aparece también (pero en último lugar) en la lista de tratamientos de primera línea recomendados por el Grupo de Linfomas Cutáneos de la EORTC en el tratamiento del síndrome de Sézary. La posición relativa de los distintos tratamientos de primera línea en la lista originó cierta polémica con los responsables de la redacción del documento final, que decidieron el orden final tomando como base las preferencias de los distintos grupos nacionales y el nivel de evidencia disponible para la eficacia de las distintas terapias (2b en Sézary para la fotoféresis y 4 para clorambucil + prednisona).

El Instituto Nacional del Cáncer Americano (NCI) también incluye la fotoféresis en sus guías de manejo de linfomas cutáneos 4 en estadio III (en monoterapia) o IV (asociada o no a otras terapéuticas).

Las reticencias que los distintos profesionales tienen con la fotoféresis pueden deberse en parte a que la valoración de los distintos trabajos publicados es realmente difícil por la heterogeneidad de la selección de los pacientes, el protocolo de la fotoféresis, la duración del tratamiento y, lo que es muy importante, la definición de las respuestas. Con todas estas limitaciones, en el tratamiento de los pacientes con LCCT se ha publicado un índice medio de respuestas (completas + parciales) del 63 % (rango 40-100 %), con una media de respuestas completas del 20 % (rango 0-62 %). En el mundo dermatológico estos niveles de respuesta con frecuencia se consideran insuficientes, pero hay que decir que en el mundo hemato-oncológico este nivel de respuesta es más que aceptable.

No existen revisiones en la biblioteca Cochrane sobre fotoféresis. En los últimos años sendos trabajos de los grupos británico y escandinavo, que utilizaron una combinación de búsqueda sistematizada de la mejor evidencia disponible y de opiniones de expertos, han intentado revisar el uso de la fotoféresis5,6 fundamentalmente en LCCT y EICH, incluyendo criterios para la selección y valoración de respuesta de los pacientes, una guía de tratamiento y un protocolo de monitorización.

En estos trabajos, la recomendación final para LCCT es que existe una buena evidencia para apoyar el uso del procedimiento en MF eritrodérmica (estadios III/IVa) y que existe una buena evidencia para rechazar el uso de esta terapia en MF no eritrodérmica. En cuanto a los tratamientos combinados para LCCT, concluyen que existe evidencia moderada para el uso de la fotoféresis con interferón o con radioterapia corporal total con electrones. El resto de las combinaciones (PUVA o fludarabina) recibe un nivel menor de recomendación.

Aun así, la comunidad científica necesita la realización de ensayos aleatorizados y prospectivos. Un ensayo frente a clorambucil + prednisona sería especialmente bienvenido por el Grupo Español de Linfomas Cutáneos.

Además, también necesitamos encontrar factores de predicción de eficacia de este tratamiento. Se están tratando con fotoféresis docenas de pacientes de MF y no hay modo de saber a priori qué pacientes van o no a responder a esta terapia. Es imprescindible organizar estudios de genómica y proteómica con muestras de pacientes antes y durante el tratamiento que nos ayuden a descubrir qué pacientes deberían ser descartados para fotoféresis. También se obtendría información muy importante para ver qué fármacos podrían ser útiles para sobrepasar o revertir la resistencia a fotoféresis.

El uso de fotoféresis en la EICH tampoco está exento de controversia. La primera publicación data de 19947, y tampoco parece haber acuerdo en la selección de pacientes, la pauta de tratamiento, la valoración de la respuesta o los criterios para la retirada del tratamiento en las distintas publicaciones. La comparación de las distintas publicaciones es difícil dado que la valoración de la evolución de un paciente con EICH se basa en criterios básicamente subjetivos, con muy pocos datos de laboratorio.

La mayor parte de los estudios informan sobre una buena respuesta de las lesiones de EICH en piel y de las alteraciones hepáticas, con índices de respuesta alrededor del 65 %, con «respuestas completas» entre el 30 y el 100 % en distintas publicaciones. La respuesta de la EICH de otros órganos es escasa o ausente, pero se han descrito respuestas excelentes en algunos casos.

Igual que en el caso de LCCT, el mejor intento de estudio sistematizado de la fotoféresis en la EICH es el de Scarisbrick et al6, que pretende ofrecer la fotoféresis solo a aquellos pacientes que se puedan beneficiar de esta terapia de la forma más eficaz y eficiente posible. Ellos encuentran un buen nivel de recomendación para su uso en la EICH cutánea crónica (no para la aguda), siempre que sean casos refractarios, intolerantes o dependientes de corticoides.

Además de ensayos aleatorizados, también sería conveniente organizar un registro único de pacientes sometidos a fotoféresis con criterios comunes de inclusión, de manejo y de valoración de respuesta. De ese modo se obtendría información muy útil, que nos permitiría saber a qué pacientes y en qué condiciones se les debe ofrecer la fotoféresis. Y tampoco en la EICH hay factores predictores de respuesta a fotoféresis. Se deberían organizar trabajos de investigación traslacional para detectar a priori qué pacientes pueden mejorar con esta terapia.

Conflicto de intereses

El autor es asesor de MSD España para vorinostat y ha realizado trabajos puntuales de asesoría para Ferrer, S.A.

Bibliografía
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R. Edelson, C. Berger, F. Gasparro, B. Jegasothy, P. Heald, B. Wintroub, et al.
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[2.]
L. Pérez-Carmona, A. Harto, E. Díez, P. Jaén.
Fotoféresis extracorpórea en Dermatología.
Actas Dermosifiliogr, 100 (2009), pp. 459-471
[3.]
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[4.]
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[5.]
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Br J Dermatol, 154 (2006), pp. 7-20
[6.]
J.J. Scarisbrick, P. Taylor, U. Holtick, Y. Makar, K. Douglas, G. Berlin, Photopheresis Expert Group, et al.
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Successful treatment of chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photopheresis.
Bone Marrow Transplant, 14 (1994), pp. 845-848

Trabajo financiado con beca FIS PI080856 y RTICC.

El firmante de este artículo de opinión no estaba implicado en el manejo de este equipo en aquel tiempo, así que no participó directamente de ese desencanto. Sin embargo, no puede descartar que su opinión esté influida o sesgada por la de aquellos que entonces eran sus maestros en la Dermatología.

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