Actas Dermosifiliogr 1999;90:31-36

CASOS CLÍNICOS

Exantemas probablemente mediados por superantígenos. A propósito de dos observaciones

EDUARDO NAGORE ENGUIDANOS

JOSÉ MARIA SANCHEZ MOTILLA

MARIA ISABEL FEBRER BOSCH

JOSÉ CARLOS ALBA MARI*

EVA HUERTA GONZALEZ*

ADOLFO ALIAGA BONICHE

*Servicios de Dermatología y Pediatría del Hospital General Universitario de Valencia.

Correspondencia:

EDUARDO NAGORE ENGUÍDANOS. Denia, 20-6.ª. 46006 Valencia. eduyame@meditex.es.

Aceptado el 9 de septiembre de 1998.

Resumen.--Los superantígenos bacterianos han sido relacionados etiológicamente con muchas enfermedades con una frecuencia creciente en los últimos años. Los superantígenos se caracterizan por su capacidad de estimular de forma relativamente inespecífica a las células T y producir una proliferación policlonal de dichas células. Esta proliferación de células T a menudo da lugar a una liberación de gran cantidad de citocinas, las cuales son las responsables de las manifestaciones clínicas que aparecen en enfermedades relacionadas. La producción de toxinas por parte de las bacterias es dependiente de las características de la cepa, así como de determinados factores ambientales del foco infeccioso y de condiciones del huésped. En este sentido existe gran cantidad de posibilidades clínicas teóricas.

Se presentan los casos de dos niñas de tres y cuatro años con erupción cutánea probablemente relacionada con superantígenos bacterianos tras infección faríngea estreptocócica.

Ambos casos tuvieron un comportamiento clínico muy diferente pero presentaban una cierta similitud en su presentación clínica cutánea al igual que en otros casos descritos previamente. Parece existir un cierto patrón común de presentación clínica en muchas de las enfermedades relacionadas con superantígenos: labios rojos y brillantes, lengua aframbuesada, eritema flexural de predominio perineal, eritema palmoplantar con descamación en bloque y exantema corporal variado.

Palabras clave: Superantígenos. Exantemas.

INTRODUCCIÓN

Los superantígenos se caracterizan por la capacidad de interaccionar con las células T sin restricción por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) e inducir una respuesta proliferativa sobre dichas células, lo que da lugar a la liberación de citocinas (1). Estas últimas son las responsables directas o indirectas (a través de mediadores y sustancias proinflamatorias) de una serie de manifestaciones sistémicas y cutáneas asociadas a enfermedades relacionadas con este mecanismo.

Las toxinas pirógenas (toxina estreptocócica de la escarlatina, toxina l del síndrome del shock tóxico y las enterotoxinas estafilocócicas), proteína M estreptocócica, toxina exfoliativa estafilocócica y, más recientemente otras toxinas pirógenas producidas por estreptococos de los grupos B, C, F y G, constituyen una de las mayores familias dentro de los superantígenos. Estas toxinas se han visto implicadas en una amplia variedad de enfermedades: síndrome del shock tóxico, síndrome de la piel escaldada estafilocócica, la toxiinfección alimentaria, la escarlatina, el síndrome del shock tóxico estreptocócico, la enfermedad de Kawasaki (síndrome adenomucocutáneo), la enfermedad eritematosa descamativa recalcitrante y, más recientemente, el eritema perineal recurrente (2).

Se describen a continuación dos pacientes con manifestaciones cutáneas debidas probablemente a toxinas actuando como superantígenos.

DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS

Caso 1

Niña de cuatro años, que presentó un cuadro, de tres días de evolución, de faringitis con fiebre de hasta 39 °C, acompañado de un exantema no pruriginoso en cara, piernas y espalda. Como único antecedente de interés, había padecido una varicela sin complicaciones un mes antes, que había sido tratada exclusivamente con fomentos de agua sulfatada. En 24 horas las lesiones permanecieron confinadas a la región perineal, palmo-plantar y a la mucosa labial. Las lesiones consistían en áreas eritematosas, algo edematosas, de bordes mal definidos con descamación fina y adherente en la región perineal y descamación en bloque de los pulpejos de los dedos de las manos y los pies (Fig. 1). En el tercero y cuarto pliegues interdigitales del pie derecho presentaba un eritema exudativo. La paciente tenía un buen estado general y el resto de la exploración física mostró únicamente un eritema faríngeo, sin adenopatías, ni inyección conjuntival. Hemograma y bioquímica resultaron normales, y tan sólo presentaba una VSG discretamente elevada (15 mm en la primera hora) y unos títulos de antiestreptolisina de 385 U/ml (normal < 100) como únicos hallazgos de interés.

FIG. 1.--Resolución de las lesiones con descamación en bloque de los pulpejos de los dedos (caso 1).

Se realizó cultivo de la faringe y del exudado interdigital que fue en ambos casos positivos. En la faringe se aisló Streptococcus equi/equisimilis del grupo C y del exudado interdigital, Staphylococcus aureus. De acuerdo con el antibiograma se instauró tratamiento con amoxicilina más ácido clavulánico a dosis de 250 mg cada ocho horas. El cuadro se resolvió finalmente en el plazo de 10 días sin lesiones residuales.

Caso 2

Niña de 32 meses, ingresa por urgencias por presentar fiebre, mal estado general y exantema cutáneo generalizado de tres días de evolución. El cuadro debutó con fiebre de hasta 39,5° C, vómitos y diarrea autolimitados a unas horas, y un eritema perineal. La paciente no había tomado ningún fármaco en los dos meses anteriores al comienzo del proceso.

A la exploración la enferma mostraba un aspecto general postrado, con buena hidratación cutaneomucosa. La lengua tenía un aspecto aframbuesado y los labios estaban brillantes y eritematosos (Fig. 2). En la piel había un eritema perineal asalmonado con una descamación fina y una apariencia rugosa (Fig. 3), así como un exantema morbiliforme maculoeritematoso de predomino centrípeto (Fig. 4). El resto de la exploración física por aparatos reveló como únicos hallazgos eritema y congestión faríngea, así como una cadera derecha en flexoabducción, dolorosa a la movilización pasiva. Las constantes vitales estaban conservadas. El hemograma mostró una leucocitosis (24.000/mm3) con neutrofilia y desviación izquierda, sin alteraciones en la serie roja ni las plaquetas. En la bioquímica de sangre se puso de manifiesto una alteración de la función renal con un aumento de la urea (127 mg/dl) y de la creatinina (1,1 mg/dl; valores normales para la edad: 0,3-0,7 mg/dl), sin alteración de los electrólitos ni de la función hepática y en la orina se encontró proteinuria y hematuria microscópicas no cuantificadas compatibles con glomerulonefritis aguda (insuficiencia renal aguda no oligúrica). La radiografía de ambas caderas fue normal, pero en una resonancia magnética se encontró una imagen compatible con osteoartritis de cadera derecha. Se practicó punción evacuadora de dicha articulación y el análisis del líquido extraído fue compatible con artritis reactiva. Se realizó cultivo faríngeo en el que se aisló un estreptococo ß-hemolítico del grupo A. Se instauró tratamiento con penicilina oral a dosis de 250 mg cada ocho horas, ácido acetilsalicílico e hidratación intravenosa. El exantema cutáneo comenzó a resolverse con descamación a las 24 horas de haber comenzado el tratamiento. La función renal se recuperó a la semana y la deambulación tres semanas más tarde.

FIG. 2.--Lengua aframbuesada y eritema brillante de la mucosa labial (caso 2).

FIG. 3.--Eritema perineal de aspecto rugoso de límites imprecisos (caso 2).

FIG. 4.--Exantema morbiliforme generalizado de elementos eritematodescamativos (caso 2).

DISCUSIÓN

Los superantígenos son un grupo de moléculas, la mayoría de origen bacteriano, que se unen directamente a regiones variables de las cadenas ßdel receptor antigénico (TCR) de ciertas subpoblaciones de linfocitos T y dan lugar a enlaces cruzados entre éstas y el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de las células presentadoras de antígeno. Mientras un antígeno convencional se reconoce de forma específica con la unión a las regiones variables e hipervariables de las cadenas * y ß (V*, J*, Vß, Dß, Jß) en el surco del MHC y da lugar a una frecuencia baja de células antígeno-específicas (< 0,01%), los superantígenos son reconocidos fuera del surco y precisan sólo de unión a regiones variables de la cadena ß para producir estimulación inmunológica y, dado que son reconocidos por mayor número de clones que poseen dichas porciones variables, dan lugar a una frecuencia alta de células antígeno-específicas (¾ 10%) (Fig. 5). El gran número de clones estimulados va a dar lugar a una producción masiva de linfocinas y monocinas, que van a ser las responsables de las manifestaciones clínicas (1).

FIG. 5.--Diferencias entre la estimulación de los linfocitos T por antígenos y por superantígenos (1).

La mayor parte de los superantígenos son toxinas de origen bacteriano, fundamentalmente estafilocócicas (como las enterotoxinas o la toxina del shock tóxico estafilocócico) (3, 4) o estreptocócicas (como las toxinas pirógenas) (5), aunque también se han descrito en otras especies como la Yersinia pseudotuberculosis (6). Sin embargo, dentro de una misma especie no todas las cepas poseen la capacidad de producir dichas toxinas (7) e incluso las que poseen dicha capacidad no siempre las producen, puesto que para ello precisan un entorno ambiental adecuado (8).

Así, se han visto implicados diferentes factores que influyen en la etiopatogenia de las enfermedades producidas por superantígenos (Fig. 6). Estos factores se pueden resumir en tres grupos: germen/es y toxina/s implicadas, características del foco infeccioso y susceptibilidad individual, y las complejas combinaciones que se pueden producir entre ellas se van a traducir en un amplio espectro de formas clínicas de presentación.

FIG. 6.--Esquema de la fisiopatología de las enfermedades mediadas por superantígenos.

Por un lado, se ha podido demostrar una diferente producción de toxinas dependiente del pH, oxígeno, proteínas animales y temperatura, condiciones que son diferentes en relación con la localización del foco infeccioso (9). La axila, la ingle, el recto y la faringe parecen ser localizaciones menos toxigénicas que otras como el útero o la vagina (8). Por otro lado, existen una serie de factores asociados a características del huésped tales como la presencia de células accesorias (queratinocitos o células de Langerhans) que amplifican la respuesta con la producción de citocinas (10), o la diferente cantidad de clones portadores de las regiones variables de la cadena ß reconocidas por el superantígeno (11), así como una cierta sensibilidad a los superantígenos mediada por el HLA (12).

Todas estas condiciones van a originar la producción de una cantidad determinada de toxina y, a su vez, de una respuesta inmunológica expresada con la producción de citocinas. Además, la asociación de varias toxinas y, en ocasiones, de factores de virulencia adicionales, puede potenciar el efecto y dar lugar a una respuesta diferente a la de cada una por separado (13, 14).

El conjunto de todos estos factores caracterizará la forma clínica de presentación que variara según los órganos afectados que, a modo de esquema y desde una perspectiva dermatológica, se pueden agrupar en: shock (afectación vascular), afectación cutánea, y de otros órganos. Además, no parece existir una correlacion entre el grado de afectación cutánea y el de afectación de otros órganos o de shock. En este sentido, ha sido descrito algún caso de shock tóxico estreptocócico sin exantema (15). Los casos presentados tienen una afectación cutánea similar pero la afectación de otros órganos es muy diferente pues, mientras que en el primer caso no existe afectación de otros órganos, en el segundo se asocia a alteraciones articulares y renales.

En los últimos años, existe un número cada vez mayor de cuadros clínicos, tanto agudos como crónicos, en los cuales los superantígenos han sido implicados en su etiopatogenia (11), tanto como agentes causales (especialmente en los cuadros agudos) como agravantes (como en el caso de la dermatitis atópica (16) o en el linfoma cutáneo de células T) (17) (tabla I).

Si se observa en las características clínicas de los cuadros agudos, existe un dato que llama la atención y este no es otro que la similitud que se encuentra en las manifestaciones cutáneas. Parece existir un patrón común que consiste en: a) afectación mucosa bajo la forma de labios eritematosos, brillantes, a veces fisurados, y lengua aframbuesada; b) eritema flexural de predominio perineal, de bordes mal definidos y que tiende a la resolución con una fina descamación; c) eritema de palmas y plantas con o sin edema, con descamación en bloque, y d) exantema corporal de características muy diversas.

La actitud ante estas patologías también es común. En primer lugar es conveniente identificar el germen toxígeno mediante el cultivo. Éste se realizará incluso de focos aparentemente asintomáticos puesto que, como ya se ha comentado, existen gérmenes productores de toxinas con poca capacidad de invasión local que pueden dar lugar a infecciones subclínicas (11). Con el germen identificado y de acuerdo con el antibiograma siempre que se pueda, se instaurará tratamiento antibiótico. Cuando el cuadro sistémico es grave, además de las medidas de soporte, existe un amplio abanico de posibilidades de actuación. Tal y como ha sido demostrado en el caso de la prevención de la afectación cardiaca en el síndrome de Kawasaki, las gammaglobulinas intravenosas son de utilidad para prevenir algunas repercusiones sistémicas dado que neutralizan una cantidad de toxina importante (18). En casos rebeldes a dicho tratamiento ha sido descrito con éxito el tratamiento con plasmaféresis puesto que se consigue eliminar tanto toxinas como citocinas del torrente sanguíneo (19). Existen también otras posibilidades todavía en fase de experimentación animal, como el uso de anticuerpos anti-citocinas (anti-*TNF entre otros) (20).

En conclusión, los superantígenos parecen desencadenar una respuesta variable en el huésped que depende de la combinación de muchos factores. A su vez, dado el mecanismo fisiopatológico común existen una serie de similitudes en cuanto a su presentación clínica que permite agruparlos bajo un mismo concepto. Desde el punto de vista cutáneo, el patrón consiste en una afectación característica de pliegues, mucosas y región palmoplantar (Figs. 1-3). La presencia de estas manifestaciones en la piel de cualquier paciente deben alertar sobre una implicación de los superantígenos en la enfermedad y dar lugar a un seguimiento minucioso que detecte precozmente una posible afectación sistémica.

Abstract.--Bacterial superantigens have been etiologically linked with many diseases with increasing frequency within recent years. Superantigens are characterized by the ability to stimulate T cells to proliferate nonspecifically. This T-cell expansion often results in massive cytokine release, which is responsible of clinical signs presented in related diseases. The production of a toxin by bacteria is related to some characteristics of the strain, and to environment and host conditions. In this sense, there are a lot of theoretic clinical possibilities).

We present the cases of two 3 and- 4-year-old girls with a cutaneous eruption probably related to bacterial superantigens after streptococcal pharyngitis. Both cases presented with a very different clinical behavior but with some common cutaneous features. Our cases in the same way as others previously reported in the literature suggest that it may be a common cutaneous pattern linked to the implication of superantigens in a clinical picture: Red and bright lips, rapsberry-like tongue, flexural, mainly perineal, erythema, palmoplantar erythema with cast-like desquamation, and varied body rash.

Nagore Enguídanos E, Sánchez Motilla JM, Febrer Bosch MI, Alba Marí JC, Huerta González E, Aliaga Boniche A. Exanthems probably mediated by superantigen. About two cases. Actas Dermosifiliogr. 1999;90:31-36.

Key words: Superantigens. Exanthems.

BIBLIOGRAFÍA

1. Roitt IM, Brostoff J, Male DK. Inmunología. Barcelona. Masson, S.A. 1994.

2. Manders SM, Heymann WR, Atillasoy E, Kleeman J, Schlievert PM. Recurrent toxinmediated perineal erythema. Arch Dermatol 1996;132:57-60.

3. Todd JK, Franco-Buff A, Lawellin DW, Vasil ML. Phenotypic distinctiveness of Staphylococcus aureus strains associated with toxic shock syndrome. Infect Immun 1984;45:339-44.

4. White J, Herman A, Pullen AM, Kubo RT, Kappler JW, Marrack P. The V beta-specific superantigen staphylococcal enterotoxin B: stimulation of mature T cells and clonal deletion in neonatal mice. Cell 1989;56:27-35.

5. Braun MA, Gerlach D, Hartwig VF y cols. Stimulation of human T cells by streptococcal «superantigens» erythrogenic toxins (scarlet fever toxins). J Immunol 1993;150: 2457-66.

6. Abe J, Onimam M, Matsumoto S y cols. Clinical role for a superantigen in Yersinia pseudotuberculosis infection. J Clin Invest 1997;99:1823-30.

7. Musser JM, Hauser AR, Kim M, Schlievert PM, Nelson K, Selander RK. Streptococcus pyogenes causing toxic shock-like syndrome and other invasive diseases: clonal diversity and pyogenic exotoxin expression. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:2668-72.

8. Leung DYM, Meissner HC, Fulton DR, Murray DL, Kotzin BC, Schlievert PM. Toxic shock syndrome toxin-secreting Staphylococcus aureus in Kawasaki syndrome. Lancet 1993; 342:1385-8.

9. Schlievert PM, Blomster DA. Production of Staphylococcal pyrogenic exotoxin type C: influence of physical and chemical factors. J Infect Dis 1983;147:236-42.

10. Hermans A, Croteau G, Sekaly RP, Kappler J, Marrack P. HLA-DR alleles differ in their ability to present staphylococcal enterotoxins to T-cell. J Exp Med 1990:172:709-7.

11. Schlievert PM. Role of superantigens in human disease. J Infect Dis 1993;167:997-1002.

12. Mollich JA, Cook RG, Rich RR. Class II molecules are specific receptors for Staphylococcus enterotoxin A. Science 1989;244:817-820.

13. Blanck C. Luz A, Bendigs S, Erdmann A, Wagner H, Heeg K. Superantigens and endotoxin synergize in the induction of lethal shock. Eur J Immunol 1997;27:825-33.

14. Rago JV, Schlievert PM. Mechanisms of pathogenesis of staphylococcal and streptococcal superantigens. Curr Top Microbiol Immunol 1998;225:81-97.

15. Van Lierde S, van Leeuwen WJ, Ceuppens J, Cornette L, Gouban P, van Eldere J, Toxic shock syndrome without rash in a young child: link with syndrome of hemorrhagic shock and encephalopathy? J Pediatr 1997;131:130-4.

16. McFadden JP, Noble WC, Camp RDR. Superantigenic exotoxin-secreting potential of stahpylococci isolated from atopic eczematous skin. Br J Dermatol 1993;128:631-2.

17. Jackow CM, Cather JC, Hearne V, Asano AT, Musser JM, Duvic M. Association of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma, superantigen-positive Staphylococcus aureus, and oligoclonal T-cell receptor Vb gene expansion. Blood 1997;89:32-40.

18. Takei S, Arora YK, Walker SM. Intravenous immunoglobulin contains specific antibodies in hibitory to activation of T cells by staphylococcal toxin superantigens. J Clin Invest 1993;91:602-7.

19. Mori M, Tomono N, Yokota S. Coronary arteritis of Kawasaki disease unresponsive to highdose intravenous gammaglobulin succesfully treated with plasmapheresis. Nikkon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 199S;18:282-8 (Resumen).

20. Givner LB, Gray L, O''Shea TM. Antibodies to tumor necrosis factor-alpha: use as adjuntive therapy in established group B streptococcal disease in newbom rats. Pediatr Res 1995;38:551-4.