array:17 [
  "pii" => "13026854"
  "issn" => "00017310"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-01-01"
  "documento" => "article"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2002;93:1-7"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 31965
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 6
      "HTML" => 22490
      "PDF" => 9469
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:14 [
    "pii" => "13026855"
    "issn" => "00017310"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-01-01"
    "documento" => "article"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2002;93:8-10"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6256
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 5
        "HTML" => 4561
        "PDF" => 1690
      ]
    ]
    "es" => array:7 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Autoevaluación y Formación Médica Continuada"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "8"
          "paginaFinal" => "10"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13026855?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000009300000001/v0_201507151406/13026855/v0_201507151407/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:15 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Esclerosis tuberosa. Enfermedad de Pringle Bourneville"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "1"
        "paginaFinal" => "7"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Ricardo Ruiz Villaverde, José Blasco Melguizo, M Cruz Martín Sánchez, Ramón Naranjo Sintes"
        "autores" => array:4 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Ricardo"
            "apellidos" => "Ruiz Villaverde"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Jos&#233;"
            "apellidos" => "Blasco Melguizo"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "M Cruz"
            "apellidos" => "Mart&#237;n S&#225;nchez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Ram&#243;n"
            "apellidos" => "Naranjo Sintes"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Cecilio. Granada."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Tuberous sclerosis&#46; Pringle-bourneville&#39;s disease"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "FIG. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig03.jpg"
            "Alto" => 361
            "Ancho" => 295
            "Tamanyo" => 12359
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Fibroangiomas m&#250;ltiples en mejillas&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">La esclerosis tuberosa es una entidad cl&#237;nica que se clasifica dentro del grupo de las facomatosis o s&#237;ndromes neurocut&#225;neos&#44; en el cual se incluyen neurofibromatosis tipos I y II&#44; s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau y enfermedad de Sturge Weber&#46; Se caracteriza por la aparici&#243;n de m&#250;ltiples hamartomas y se distingue de ellos por numerosas caracter&#237;sticas diferenciales&#44; siendo la m&#225;s significativa la afectaci&#243;n de casi todos los &#243;rganos y sistemas&#46; El mecanismo fisiopatol&#243;gico responsable no se conoce en &#250;ltima instancia&#44; pero algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y determinan las formas <span class="elsevierStyleItalic">fustres</span> o incompletas&#46; Afecta por igual a todos los sexos y razas&#44; aunque algunas series se&#241;alan un ligero predominio en varones y su incidencia poco frecuente en la raza negra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras referencias de la enfermedad corresponden a Virchow<span class="elsevierStyleSup">1</span> quien en 1860 describi&#243; escleromas en el cerebro&#44; pero fue Vogt<span class="elsevierStyleSup">2</span> quien definir&#237;a la tr&#237;ada cl&#225;sica &#171;adenomas seb&#225;ceos&#187;&#44; retraso mental y epilepsia&#187;&#46; Los hallazgos oculares de la enfermedad&#44; a los que llamar&#237;a facomas se deben a Van der Hoeve<span class="elsevierStyleSup">3</span>  y as&#237; introdujo el t&#233;rmino facomatosis en 1921&#46; En 1942 las diferentes manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad quedaron finalmente englobadas al constituir el &#171;complejo esclerosis tuberosa&#187; gracias a Moolten<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La esclerosis tuberosa se debe a un trastorno disembriopl&#225;sico que afecta a las tres hojas blastod&#233;rmicas con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante de expresividad variable y penetrancia incompleta que se traduce cl&#237;nicamente por la aparici&#243;n de m&#250;ltiples hamartomas&#46; La prevalencia de la esclerosis tuberosa se estima entre 1&#47;5&#46;800 y 1&#47;15&#46;000&#44; lo cual hace de ella una de las enfermedades gen&#233;ticas m&#225;s frecuentes&#46; Su fisiopatolog&#237;a no est&#225; bien determinada&#44; aunque a grandes rasgos el trastorno radica en la migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; habi&#233;ndose identificado c&#233;lulas anormales que asemejan parcialmente neuronas y parcialmente astrocitos &#40;N-cells&#41; tanto en los t&#250;beres cerebrales como en las lesiones cut&#225;neas procedentes de la cresta neural durante la embriog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">BASES GEN&#201;TICAS Y MOLECULARES</p><p class="elsevierStylePara">Este proceso es muy variable en cuanto a sus manifestaciones cl&#237;nicas&#44; y su expresividad parece estar condicionada por las mutaciones experimentadas&#46; La frecuencia de mutaciones parece oscilar entre el 50&#37; y el 70&#37;&#44; lo que&#44; como veremos&#44; hace el consejo gen&#233;tico poco &#250;til&#46; Es importante explorar a los padres para un adecuado consejo gen&#233;tico&#44; ya que si puede demostrarse que son portadores ser&#237;a un dato a tener en cuenta de cara a futuros embarazos&#46; Es muy raro que aquellas personas que padecen una forma oligosintom&#225;tica no tengan alg&#250;n signo cut&#225;neo caracter&#237;stico&#46; En caso de no hallarse ninguno es recomendable realizar un fondo de ojo &#40;con dilataci&#243;n&#41;&#44; una tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41; craneal y una ecograf&#237;a renal&#46; La resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41; puede dar falsos positivos y adem&#225;s no puede evidenciar la presencia de calcio<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El objeto de las mutaciones radica en dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> diferentes<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#58; 9q34 &#40;que codifica la prote&#237;na denominada hamartina&#41; y 16p13&#46;3 &#40;que codifica la prote&#237;na denominada tuberina&#41;&#44; y por ello hablamos de esclerosis tuberosa tipo 1 y 2&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los estudios de ligamiento se iniciaron de manera precoz en la d&#233;cada de los ochenta y fueron dif&#237;ciles debido a la ausencia de largas series familiares&#46; En 1987 se demostr&#243; el ligamiento de los genes de la esclerosis tuberosa con el grupo ABO en el cromosoma 9p34&#44; ya mencionado&#59; sin embargo&#44; no estaban presentes en todas las familias&#46; Tambien se hab&#237;a descrito ligamiento en otros cromosomas &#40;11q y 12q&#41;&#44; aunque otros grupos de investigaci&#243;n no pudieron confirmar otros resultados&#46; La mitad de las familias presentan ligamiento en los genes que codifican la hamartina y la otra mitad de las familias en los genes que codifican la tuberina&#46; Tan s&#243;lo en el 10&#37; de los casos no existe ligamiento&#44; lo cual parece deberse a errores de tipificaci&#243;n genot&#237;pica<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La gran variabilidad en la expresi&#243;n cl&#237;nica de la esclerosis tuberosa entre los miembros de una misma familia se explica por la necesidad de una segunda mutaci&#243;n en el par hom&#243;logo para que la enfermedad se manifieste<span class="elsevierStyleSup">5&#44; 6</span>&#46; El &#237;ndice de nuevas mutaciones es muy elevado &#40;50&#37; a 75&#37; de todos los casos&#41;&#44; y como en nuestro estudio&#44; se han descrito casos de familias con padres aparentemente normales y uno o varios hijos afectados&#46; Un mosaicismo som&#225;tico puede explicar la variable expresi&#243;n intrafamiliar y la aparente falta de penetrancia de la enfermedad&#46; De hecho se han descrito numerosos casos de discordancia gen&#233;tica&#44; incluso entre gemelos id&#233;nticos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Estos casos&#44; sin embargo&#44; no son muy frecuentes&#44; aunque su existencia se revela importante si no crucial en el estudio de la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad&#46; Los diferentes autores consideran diversas hip&#243;tesis para explicar este fen&#243;meno&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-- Influencia de factores medioambientales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Efectos de orden aleatorio de manera an&#225;loga a lo que sucede en el modelo gen&#233;tico del retinoblastoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Que las mutaciones en el gen casual de la esclerosis tuberosa sucedan tras la divisi&#243;n del cigoto inicial en dos cigotos que evolucionen hacia dos embriones diferentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Que la versatilidad intergemelar sea debida a un fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic"> imprintting</span><span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Schnur<span class="elsevierStyleSup">13</span> en 1995 ya dej&#243; en el aire algunas preguntas que comienzan a contestarse en la actualidad&#58; &#191;hay otros genes que interact&#250;en y puedan modificar la progresi&#243;n de la enfermedad&#63;&#44; &#191;hay genes adicionales que pueden determinar una especial susceptibilidad individual para experimentar una segunda mutaci&#243;n&#63;&#44; &#191;es necesaria una terapia mucho m&#225;s directa para prevenir las serias complicaciones cong&#233;nitas asociadas a la esclerosis tuberosa y evitar su progresi&#243;n posterior&#63; Por ello&#44; para diagnosticar de una manera definitiva esta enfermedad habr&#225; que recurrir a la identificaci&#243;n de la mutaci&#243;n gen&#233;tica de la esclerosis tuberosa en sangre perif&#233;rica&#44; fibroblastos o hamartomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MANIFESTACIONES CLINICAS</p><p class="elsevierStylePara">El cuadro cl&#237;nico se caracteriza por la aparici&#243;n de m&#250;ltiples tumores benignos &#40;hamartomas&#41; y malformaciones y anomal&#237;as &#40;hamartrias&#59; tabla 1&#41; que afectan a la mayor&#237;a de los &#243;rganos y configuran un complejo conjunto de criterios diagn&#243;sticos &#40;tabla 2&#41; que de manera peri&#243;dica son revisados por la National Tuberous Sclerosis Association &#40;NTSA&#41;&#44; lo que supone alejarnos de la tr&#237;ada que cl&#237;nicamente ha definido a esta entidad durante tantos a&#241;os&#46; Algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y permanecen est&#225;ticas&#44; localizadas en uno o varios &#243;rganos y determinan las formas fustres o incompletas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Manifestaciones dermatol&#243;gicas</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones dermatol&#243;gicas son las m&#225;s f&#225;ciles y menos invasivas para llegar al diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">--Los mal llamados adenomas seb&#225;ceos de Pringle &#40;fig&#46; 1&#41; est&#225;n presentes en el 83&#37; al 90&#37; de los casos&#46; Son patognom&#243;nicos y se localizan de forma preferente en surcos nasolabiales&#44; mejillas&#44; ment&#243;n&#44; cuero cabelludo&#44; frente y m&#225;s raramente en orejas&#46; Rara vez aparecen en el nacimiento y suelen hacerlo entre los 3-10 a&#241;os y se estabilizan en la adolescencia para persistir de por vida&#46; En raras ocasiones pueden formar masas fungosas de mayor tama&#241;o&#46; Histol&#243;gicamente son angiofibromas faciales con intensa fibrosis d&#233;rmica y dilataci&#243;n de los capilares&#46; La morfolog&#237;a estrellada de los fibroblastos le confieren un aspecto glial&#46; Existe proliferaci&#243;n perivascular y perifolicular de fibroblastos con disminuci&#243;n y&#47;o desaparici&#243;n de fibras el&#225;sticas &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Fibroangiomas m&#250;ltiples en mejillas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Angiofibroma&#58; dilataci&#243;n capilar y fibrosis d&#233;rmica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Los tumores de Koenen &#40;fig&#46; 3&#41; son fibromas periungueales o subungueales rosados y m&#225;s o menos alargados de 5-10 mm de longitud que pueden llegar a destruir el lecho ungueal&#46; Aparecen en la pubertad y contin&#250;an con el desarrollo&#46; A veces coexisten varios en la misma u&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--Tumor de Koenen en periniquio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- En la regi&#243;n lumbosacra se sit&#250;an de forma caracter&#237;stica las placas chagrin &#40;fig&#46; 4&#41;&#44; carac- terizadas por ser &#225;reas de piel ligeramente elevada&#44; amarillenta&#44; de tacto similar a la lija&#44; cuyo tama&#241;o oscila entre 1 y 5 cm de di&#225;metro y que en ocasiones se rodean de otras m&#225;s peque&#241;as&#46; La histolog&#237;a muestra la disposici&#243;n escler&#243;tica del col&#225;geno en dermis profunda de manera similar a la morfea&#46; Suele existir disminuci&#243;n y fragmentaci&#243;n de fibras el&#225;sticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Placa <span class="elsevierStyleItalic">chagrin</span> en zona lumbar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Sin embargo&#44; para un precoz diagn&#243;stico de la enfermedad son de extraordinaria importancia las manchas acr&#243;micas cong&#233;nitas o de aparici&#243;n en los primeros meses de vida&#46; Est&#225;n presentes en el 85&#37; de los casos y junto con la presencia de convulsiones no febriles en la infancia son dos datos clave para establecer un diagn&#243;stico de sospecha s&#243;lido&#46; Son de aspecto oval o lanceolado &#40;fig&#46; 5&#41;&#44; de 1-3 cm de longitud y con morfolog&#237;a en hoja de fresno tal y como describen los textos cl&#225;sicos&#44; situ&#225;ndose sobre todo en tronco y extremidades<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En muchos casos es necesaria una exploraci&#243;n con luz de Wood para su observaci&#243;n&#46; Desde el punto de vista histopatol&#243;gico se caracteriza por presentar un n&#250;mero normal de melanocitos con atenuaci&#243;n de la doparreacci&#243;n &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; Con microscop&#237;a electr&#243;nica se aprecia una disminuci&#243;n de funci&#243;n y tama&#241;o de los melanosomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Manchas acr&#243;micas en pierna&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 6&#46;--Aspecto histol&#243;gico de una mancha acr&#243;mica &#40;Fontana&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Con menos frecuencia&#44; pero tambi&#233;n presentes&#44; se hallan fibromas  molluscum&#44; hiperplasia gingival&#44; angiomas&#44; manchas de caf&#233; con leche&#44; poliosis&#44; onicolisis&#44;  pits dentales&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Manifestaciones neurol&#243;gicas</p><p class="elsevierStylePara">Las principales alteraciones neurol&#243;gicas de la esclerosis tuberosa son las convulsiones t&#243;nico-cl&#243;nicas &#40;las padecen el 90&#37; de los pacientes&#41;&#44; el retraso mental y las alteraciones de la conducta&#46; Estas convulsiones pueden adoptar la forma de crisis miocl&#243;nicas&#44; espasmos infantiles &#40;hipsarritmias de West&#41; o en adultos crisis generalizadas t&#243;nico-cl&#243;nicas o parciales<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La aparici&#243;n de t&#250;beres corticales est&#225; en estrecha relaci&#243;n con el pron&#243;stico neurol&#243;gico del paciente y son los principales responsables de los episodios convulsivos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Parece que la evoluci&#243;n favorable&#44; tanto de las funciones neurops&#237;quicas como de las crisis epil&#233;pticas est&#225; relacionada con menor n&#250;mero de t&#250;beres que en los sujetos m&#225;s retrasados y con crisis de dif&#237;cil control<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Al comprobar que el pron&#243;stico depende del adecuado control de las convulsiones&#44; no deben ahorrarse medios para conseguirlo&#46; Incluso si las convulsiones provienen de un n&#243;dulo identificable debe procederse a cirug&#237;a de la epilepsia&#44; especialmente si el t&#250;ber identificado como responsable de las crisis es f&#225;cilmente accesible a la cirug&#237;a&#46; Sin embargo&#44; no hay relaci&#243;n entre la frecuencia de las crisis&#44; anormalidades cut&#225;neas y el retraso mental&#46; Otras manifestaciones son ataxia&#44; oftalmoplej&#237;a&#44; par&#225;lisis esp&#225;sticas&#44; hemianopsias&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones tumorales son hamartomas tuberosos m&#250;ltiples&#44; bien delimitados&#44; con potencial blastomatoso&#44; benigno o maligno que se encuentran a nivel de corteza cerebral y m&#225;s raramente en cerebelo o en m&#233;dula espinal&#46; Su transformaci&#243;n maligna puede conducir a astrocitomas de c&#233;lulas gigantes y glioblastomas con sintomatolog&#237;a de expansi&#243;n intracraneal&#58; hipertensi&#243;n&#44; cefaleas&#44; v&#243;mitos&#44; alteraciones visuales y papiledema&#46; El electroencefalograma &#40;EEG&#41; est&#225; alterado en el 80&#37; de los pacientes&#44; pero las anomal&#237;as encontradas no son espec&#237;ficas de la enfermedad&#46; El l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; es normal o&#44; como mucho&#44; puede presentar una ligera elevaci&#243;n de las prote&#237;nas&#46; En los estudios radiol&#243;gicos simples se pueden observar calcificaciones de los ganglios de la base o paraventriculares &#40;fig&#46; 7&#41; y en la TAC o en la RMN cerebral tub&#233;rculos corticales&#44; n&#243;dulos subependimarios&#44; lesiones en la materia blanca periventricular profunda&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 7&#46;--Calcificaciones paraventriculares &#40;tercer ventr&#237;culo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Manifestaciones oftalmol&#243;gicas</p><p class="elsevierStylePara">Los signos oculares son fortuitos y se descubren con una frecuencia del 50&#37; durante la consulta oftalmol&#243;gica rutinaria&#44; pues al ser asintom&#225;ticos pasan inadvertidos&#44; sobre todo si no existe un componente extraocular orientativo&#46; Su lesi&#243;n caracter&#237;stica es el hamartoma astroc&#237;tico del nervio &#243;ptico &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; Tiene escasa tendencia a crecer aunque s&#237; se calcifica formando drusas&#46; El sangrado de los vasos an&#243;malos del tumor determina hemorragia v&#237;trea<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La angiograf&#237;a fluoresce&#237;nica permite observar en el tiempo arterial el llenado r&#225;pido de los vasos dilatados intratumorales&#44; y en la fase venosa la existencia de capilares tortuosos y dilatados&#46; En ocasiones los hamartomas retinianos surgen en la periferia como manchas grises&#44; ovaladas&#44; algo prominentes&#44; semejando fibras de mielina o como formaciones qu&#237;sticas libres&#44; aunque tanto unas como otras no son espec&#237;ficas de la enfermedad&#46; Respecto a ellos es necesaria una observaci&#243;n minuciosa&#44; as&#237; como controles peri&#243;dicos&#44; por la elevada tendencia a la mortalidad debida a la aparici&#243;n de complicaciones generales cuya incidencia se ve incrementada despu&#233;s de los 30 a&#241;os de edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Manifestaciones renales</p><p class="elsevierStylePara">En la esclerosis tuberosa se pueden hallar quistes renales bilaterales&#44; angiomiolipomas y en ocasiones oncocitomas renales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El angiomiolipoma renal es un tumor de rara observaci&#243;n en la poblaci&#243;n general&#44; si bien casi el 50&#37; de los casos aparecen en pacientes con esclerosis tuberosa&#46; Son &#250;nicos y m&#225;s frecuentes en el sexo femenino&#46; Cl&#237;nicamente son asintom&#225;ticos&#44; pero a veces se manifiestan como masa abdominal palpable&#44; dolor en zona lumbar y m&#225;s raramente como hematuria&#44; uremia o albuminuria&#46; La incidencia de insuficiencia renal cr&#243;nica es baja y el fallecimiento del paciente por causa renal es debido al desarrollo de una enfermedad poliqu&#237;stica y requiere diagn&#243;stico diferencial con otras neoplasias renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otras manifestaciones</p><p class="elsevierStylePara">La cl&#237;nica de la esclerosis tuberosa se completa con manifestacions &#243;seas<span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;lesiones qu&#237;sticas en falanges&#44; matacarpo y metatarso&#44; lesiones osteoescler&#243;ticas en columna &#40;fig&#46; 7&#41;&#44; pelvis y cr&#225;neo&#44; formaci&#243;n de nuevo hueso peri&#243;stico&#44; osteoartropat&#237;a hipertr&#243;fica&#44; gigantismos monomi&#233;licos&#44; etc&#46;&#41;&#44; card&#237;acos<span class="elsevierStyleSup">22</span> &#40;rabdomioma card&#237;aco&#44; mucho m&#225;s com&#250;n en ni&#241;os que en adultos&#59; comunicaciones intraventriculares&#44; aorta bicusp&#237;dea&#44; fibroelastosis endomioc&#225;rdica&#44; etc&#46;&#41;&#44; pulmona-res<span class="elsevierStyleSup">23&#44; 24</span>&#46; Por otro lado son raras&#44; ya que se presentanen menos del 1&#37; de los casos&#58; manifestaciones pleurales&#44; fibrosis pulmonar&#44; se manifiesta cl&#237;nicamente por medio de tos seca&#44; disnea&#44; hemoptisis y neumot&#243;rax espont&#225;neo&#44; asoci&#225;ndose los casos de mortalidad a la aparici&#243;n de insuficiencia respiratoria aguda y&#47;o cor pulmonale&#41;&#59; poliposis intestinal&#44; afectaci&#243;n hep&#225;tica&#44; espl&#233;nica&#44; pancre&#225;tica&#44; hamartomas en tiroides&#44; suprarrenales y trastornos endocrinometab&#243;licos&#44; del tipo pubertad precoz y malformaciones de diferente &#237;ndole y consideraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">15&#44; 25</span>&#44; son otras manifestaciones a tener en cuenta&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DIAGNOSTICO</p><p class="elsevierStylePara">Una vez realizado el diagn&#243;stico cl&#237;nico en virtud a los criterios cl&#237;nicos ya expuestos&#44; mencionamos a continuaci&#243;n las pruebas complementarias para evaluar a un paciente diagnosticado de novo de esclerosis tuberosa&#44; seg&#250;n las recomendaciones efectuadas en el documento de consenso elaborado por Roach<span class="elsevierStyleSup">26</span> et al en 1999&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic">TAC y RMN craneal</span><span class="elsevierStyleSup"> 27</span>&#46; Son imprescindibles para evaluar disfunci&#243;n neurol&#243;gica y la presencia simult&#225;nea de astrocitoma glial subependima-rio&#44; muchas veces presente en el momento del diagn&#243;tico inicial&#46; Deber&#225; ser reevaluado cada 1-3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic"> Electroencefalograma&#46;</span> S&#243;lo tiene utilidad manifiesta cuando el paciente ha comenzado su cuadro cl&#237;nico inicial con crisis epil&#233;pticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic"> Ecograf&#237;a renal&#46;</span> Debe realizarse en el momento del diagn&#243;stico para evaluar la presencia de angiomiolipomas<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; tumores renales y&#47;o ri&#241;ones poliqu&#237;sticos&#46; Debe repetirse con una frecuencia que oscila entre 1 y 3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic"> Electrocardiograma&#46;</span> Debe realizarse en el momento del diagn&#243;stico dada la probabilidad de desarrollar arritmias que presentan estos pacientes&#46; El s&#237;ndrome de Wolff-Parkinson-White es el m&#225;s frecuente y suele presentarse tras el inicio del tratamiento con carbamacepina para el tratamiento de crisis epil&#233;pticas<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic"> Ecocardiograma&#46;</span> Se recomienda realizar ecocardiograma s&#243;lo en aquellos pacientes que muestren s&#237;ntomas compatibles con rabdomioma card&#237;aco&#44; puesto que las arritmias de mayor incidencia no se detectan con este m&#233;todo&#44; sino mediante electrocardiograma &#40;ECG&#41; y las posibilidades de desarrollar disfunci&#243;n cardiol&#243;gica disminuyen con el crecimiento del paciente si en principio no ha presentado sintomatolog&#237;a adicional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic">Examen oftalmol&#243;gico&#46;</span> Es obligado realizar fondo de ojo en el momento del diagn&#243;stico de estos pacientes para examinar la aparici&#243;n de maculopat&#237;a asociada que puede condicionar el pron&#243;stico y calidad de vida de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic">Examen dermatol&#243;gico&#46;</span> El examen dermatol&#243;gico&#44; tambi&#233;n fundamental&#44; es especialmente &#250;til cuando las manifestaciones cut&#225;neas son at&#237;picas o cuando el diagn&#243;stico de esclerosis tuberosa no es claro y deberemos incidir en el uso de la luz de Wood para el examen de lesiones hipocr&#243;micas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic">Pruebas psicomotrices y de desarrollo neurol&#243;gico</span><span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; El panel de recomendaciones al inicio recomienda un screening de las caracter&#237;sticas psicomotrices&#44; neurol&#243;gicas y comportamentales del paciente&#44; el cual debe ser repetido en el caso de los ni&#241;os en el momento de inicio de escolarizaci&#243;n y en caso de detectar posibles anomal&#237;as a lo largo de su proceso educacional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- <span class="elsevierStyleItalic"> Diagn&#243;stico molecular&#46;</span> Las pruebas de diagn&#243;stico molecular no est&#225;n disponibles de manera rutinaria en la mayor&#237;a de los hospitales&#44; pero en el momento que puedan llegar a estarlo la caracterizaci&#243;n de los defectos g&#233;nicos podr&#237;a llegar a identificar un menor o mayor riesgo de desarrollo de las diferentes complicaciones&#46; En un futuro ser&#225; un m&#233;todo v&#225;lido para determinar qu&#233; fenotipos se correlacionan con uno u otro defecto gen&#233;tico y de esta manera establecer un pron&#243;stico acertado en el diagn&#243;stico inicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como apreciamos&#44; el protocolo que es preciso aplicar para estudiar al paciente es amplio y queda recogido en la  tabla 3&#44; en la cual completamos los criterios referidos por Naranjo y Jim&#233;nez-Devesa<span class="elsevierStyleSup">15</span> con los recientemente incorporados por Roach en la &#250;ltima Conferencia de Consenso referida al tema que nos ocupa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v93n01-02-13026854tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">PRONOSTICO Y TRATAMIENTO</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia de un paciente con esclerosis tuberosa est&#225; ligada a la gravedad de las manifestaciones neurol&#243;gicas de la enfermedad&#44; y en su defecto al desarrollo de una insuficiencia renal cr&#243;nica debido a la sustituci&#243;n de tejido renal parenquimatoso por hamartomas o la aparici&#243;n de neoplasias malignas&#46; No existe tratamiento espec&#237;fico&#46; La cl&#237;nica neurol&#243;gica se controlar&#225; de forma sintom&#225;tica con farmacolog&#237;a anticomicial y en los casos de hipsarritmia de West con ACTH &#40;adrenocorticotropina&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; la esclerosis tuberosa o enfermedad de Pringle Bourneville es una facomatosis cuyas manifestaciones cl&#237;nicas son extremadamente variables y ante cuya sospecha es indispensable aplicar un complicado pero necesario protocolo diagn&#243;stico&#44; que necesita colaboraci&#243;n interdisciplinar para facilitar el mejor trato y la mejor calidad de vida al paciente&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "103v93n01-02a13026854pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec553434"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "esclerosis tuberosa&#44; bases moleculares&#44; diagn&#243;stico&#44; pron&#243;stico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec553435"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "Tuberous sclerosis&#44; molecular basis&#44; diagnosis&#44; prognosis"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "La esclerosis tuberosa es una genodermatosis con importante afectaci&#243;n cut&#225;nea y nerviosa de la que revisaremos sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; bases moleculares&#44; diagn&#243;stico y pron&#243;stico&#46; Este trastorno sist&#233;mico se caracteriza por el desarrollo en numerosos &#243;rganos de proliferaciones benignas&#44; denominadas hamartrias y hamartomas&#44; que dan lugar a las diferentes manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Los estudios de biolog&#237;a molecular han demostrado la existencia de dos regiones implicadas en el origen de la esclerosis tuberosa que se localizan en los cromosomas 9q y 16p&#44; respectivamente&#44; aunque estudios recientes tambi&#233;n implican a los cromosomas 11 y 12 en su desarrollo&#46; Asimismo revisamos los procedimientos diagn&#243;sticos que debemos emplear en el momento del diagn&#243;stico inicial del paciente con vistas a identificar futuras complicaciones&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "Tuberous sclerosis is a genetic disease with prominent cutaneous and brain involvement whose clinical and molecular genetics&#44; diagnosis and prognosis are reviewed&#46; This systemic disorder is characterized by benign growths &#40;hamartrias and hamartomas&#41; in multiple organ systems&#46; They are going to explain the clinical signs and symptoms who shows the patients&#46; Molecular genetic studies have implicated two chromosomal regions in the genesis of tuberous sclerosis&#44; one on chromosome 9q and the other on chromosome 16p&#46; Recent studies suggest the role of 11 and 12 chromosomes in the development of tuberous sclerosis&#46; We reviewed also the diagnostic evaluation that should be made at the time of diagnosis to establish it and identify potencial complications&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:20 [
      0 => array:6 [
        "identificador" => "tbl1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v93n01-02-13026854tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 176
                  "imagenAncho" => 300
                  "imagenTamanyo" => 5081
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      1 => array:6 [
        "identificador" => "tbl2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v93n01-02-13026854tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 489
                  "imagenAncho" => 311
                  "imagenTamanyo" => 12818
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "FIG. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig03.jpg"
            "Alto" => 361
            "Ancho" => 295
            "Tamanyo" => 12359
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Fibroangiomas m&#250;ltiples en mejillas&#46;"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "FIG. 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig04.jpg"
            "Alto" => 189
            "Ancho" => 292
            "Tamanyo" => 11341
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Angiofibroma&#58; dilataci&#243;n capilar y fibrosis d&#233;rmica&#46;"
        ]
      ]
      4 => array:8 [
        "identificador" => "fig3"
        "etiqueta" => "FIG. 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig05.jpg"
            "Alto" => 363
            "Ancho" => 295
            "Tamanyo" => 10143
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Tumor de Koenen en periniquio&#46;"
        ]
      ]
      5 => array:8 [
        "identificador" => "fig4"
        "etiqueta" => "FIG. 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig06.jpg"
            "Alto" => 191
            "Ancho" => 297
            "Tamanyo" => 6431
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Placa chagrin en zona lumbar&#46;"
        ]
      ]
      6 => array:8 [
        "identificador" => "fig5"
        "etiqueta" => "FIG. 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig07.jpg"
            "Alto" => 190
            "Ancho" => 294
            "Tamanyo" => 7179
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Manchas acr&#243;micas en pierna&#46;"
        ]
      ]
      7 => array:8 [
        "identificador" => "fig6"
        "etiqueta" => "FIG. 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "103v93n01-02-13026854fig08.jpg"
            "Alto" => 195
            "Ancho" => 294
            "Tamanyo" => 8503
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Aspecto histol&#243;gico de una mancha acr&#243;mica &#40;Fontana&#41;&#46;"
        ]
      ]
      8 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "FIG. 7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v93n01-02-13026854tab09.gif"
                  "imagenAlto" => 320
                  "imagenAncho" => 294
                  "imagenTamanyo" => 32244
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "--Calcificaciones paraventriculares &#40;tercer ventr&#237;culo&#41;&#46;"
        ]
      ]
      9 => array:6 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "103v93n01-02-13026854tab10.gif"
                  "imagenAlto" => 294
                  "imagenAncho" => 303
                  "imagenTamanyo" => 8814
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      10 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      11 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      12 => array:5 [
        "identificador" => "fig7"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      13 => array:5 [
        "identificador" => "fig8"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      14 => array:5 [
        "identificador" => "fig9"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      15 => array:5 [
        "identificador" => "fig10"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      16 => array:5 [
        "identificador" => "fig11"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      17 => array:5 [
        "identificador" => "fig12"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      18 => array:5 [
        "identificador" => "tbl7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      19 => array:5 [
        "identificador" => "tbl8"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf¿a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:30 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Enfermedades neurocutáneas, En: Fitzpatrick TB, Eisen A, Wolgg K, Freednerg IM, Austen KF, editores. Dermatología en Medicina General. 84.a ed. MacGraw-Hill; 1993. p. 2249-90."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Short MP"
                            1 => "Adams RD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Zur diagnostik der tuberosen sklerose. Z Eerfosch Behandl. Jugendl. Schwachsinns, 1908;2:1-16."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Zur diagnostik der tuberosen sklerose&#46; Z Eerfosch Behandl&#46; Jugendl&#46;"
                      "idioma" => "de"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Vogt H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Schwachsinns,"
                        "fecha" => "1908"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "16"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Eye sympthoms in phacomatoses. Trans Opthtal Soc UK 1932;52:380-401."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Eye sympthoms in phacomatoses&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Van der Hoeve J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Trans Opthtal Soc UK"
                        "fecha" => "1932"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "380"
                        "paginaFinal" => "401"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Hamartial nature of tuberous sclerosis complex and its bearing on the tumor problem. Arch Intern Med 1942;69:589-98."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Hamartial nature of tuberous sclerosis complex and its bearing on the tumor problem&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Moolten SE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "1942"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "589"
                        "paginaFinal" => "98"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Síndromes neurocutáneos discrómicos. Rev Neurol 1997;25(S):259-64."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sola-Casas MA"
                            1 => "Salleras-Rodonnet M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Facomatosis que cursan con manchas acrómicas, esclerosis tuberosa de Bourneville. Criterios diagnósticos y protocolos de seguimiento. Rev Neurol 1996;24(133):1056-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Prats-Vi&#241;as JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Tuberous scleosis and allied disorders. Ann NY Acad Scienc 1991;615:397."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Jhonson WG"
                            1 => "G&#243;mez MR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Expressions of tuberous sclerosis complex gene products, hamartin and tuberin in central nervous system tissues. Acta Neuropathol 2000;99:223-30."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Expressions of tuberous sclerosis complex gene products&#44; hamartin and tuberin in central nervous system tissues&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Guttmann DH"
                            1 => "Zhang Y"
                            2 => "Hasbani MJ"
                            3 => "Goldberg MP"
                            4 => "Plank TL"
                            5 => "Petri Henske E&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Neuropathol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "223"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10663963"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Does tuberin function as a tumor supressor in the cerebral lesions of tuberous sclerosis? Early observartions. Brain Pathol 1996;6:375-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Does tuberin function as a tumor supressor in the cerebral lesions of tuberous sclerosis&#63; Early observartions&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Short MP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Brain Pathol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "375"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8944309"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Tuberous sclerosis. Arch Dermatol 1994;130:348-54."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Kwiatkowski DJ"
                            1 => "Short MP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "348"
                        "paginaFinal" => "54"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8129414"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Discordant expression of tuberous sclerosis in monozigotic twins. J Dermatol 1991;18:178-80."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Discordant expression of tuberous sclerosis in monozigotic twins&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Kondo S"
                            1 => "Yamashina U"
                            2 => "Sato N"
                            3 => "Aso K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Dermatol"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "178"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1885853"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Genomic imprinting: review and relevance for human diseases. Am J Hum Genet 1990;46:857-73."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genomic imprinting&#58; review and relevance for human diseases&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Hall J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "857"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2187341"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Tuberous sclerosis. Arch Dermatol 1995; 231:1460-2."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Schnur RE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "231"
                        "paginaInicial" => "1460"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Nódulos conjuntivales y dismorfia craneal en una esclerosis tuberosa atípica. Actas Dermosifioliogr 1989; 80:857-62."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "N&#243;dulos conjuntivales y dismorfia craneal en una esclerosis tuberosa at&#237;pica&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Jerem&#237;as Torruela FJ"
                            1 => "Gim&#233;nez Camarasa JM"
                            2 => "Pou Serradel A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Actas Dermosifioliogr"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "857"
                        "paginaFinal" => "62"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Esclerosis tuberosa de Pringle Bourneville. A propósito de 20 observaciones. Actas Dermosifiologr 1985;76:485-502."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Esclerosis tuberosa de Pringle Bourneville&#46; A prop&#243;sito de 20 observaciones&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Naranjo R"
                            1 => "Devesa JP"
                            2 => "Delgado V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Actas Dermosifiologr"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "485"
                        "paginaFinal" => "502"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Esclerosis tuberosa. Med Clin 1991;96:784-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Esclerosis tuberosa&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Rubio Barb&#243;n S"
                            1 => "Garc&#237;a Fern&#225;ndez ML&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "784"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The tuberous sclerosis syndrome: clinical and EEG studies in 100 children. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976;39:666-73."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The tuberous sclerosis syndrome&#58; clinical and EEG studies in 100 children&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Pampiglione G"
                            1 => "Pugh EJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurol Neurosurg Psychiatry"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "666"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/186565"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Cause of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991;66:792-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cause of death in patients with tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Shepherd CW"
                            1 => "G&#243;mez MR"
                            2 => "Lie TJ"
                            3 => "Crowson CS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mayo Clin Proc"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "792"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1861550"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Síndromes neurocutáneos con afectación ocular. Monogr Dermatol 1999; 12:181-90."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "S&#237;ndromes neurocut&#225;neos con afectaci&#243;n ocular&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Jim&#233;nez Alfaro I"
                            1 => "Bueno-Palac&#237;n JL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Monogr Dermatol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "181"
                        "paginaFinal" => "90"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Intraventricular tumor in tuberous sclerosis. Child's nervous system 1985;1:45-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Intraventricular tumor in tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ferebeau P"
                            1 => "Benezech J"
                            2 => "Harbi H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Child's nervous system"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "45"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3986841"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Esclerosis tuberosa. Rev Clin Esp 1997; 152:9-11."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Esclerosis tuberosa&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Merino Angulo J"
                            1 => "Mart&#237;nez Ortiz de Z&#225;rate JM"
                            2 => "&#193;lvarez Blanc&#46;o"
                            3 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Rev Clin Esp"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "152"
                        "paginaInicial" => "9"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/424642"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "The heart and tuberal sclerosis. Br J Journal 1985; 54:596-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The heart and tuberal sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ginss JI&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Br J Journal"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "596"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Pulmonary tuberous sclerosis. Q J Med 1971;40:115-21."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pulmonary tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Dwyer JM"
                            1 => "Hickie JB"
                            2 => "Garvan J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Q J Med"
                        "fecha" => "1971"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "115"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5090540"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Pulmonary manifestations of tuberous sclerosis in first degrees relatives. Thorax 1989;44:212-4."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pulmonary manifestations of tuberous sclerosis in first degrees relatives&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Slingerland JM"
                            1 => "Grossman RF"
                            2 => "Chamberlain D"
                            3 => "Tremblay CE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thorax"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "212"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2705152"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Diccionario ilustrado de Síndromes dermatológicos. New York: the Parthenon Publising Group; 1998. p. 75-6."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Bayliss Mallory S"
                            1 => "Leal Khouri S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Tuberous sclerosis consensus conference: recommendations fos diagnostic evaluation. National tuberous sclerosis association. J Child Neurol 1999;14:401-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tuberous sclerosis consensus conference&#58; recommendations fos diagnostic evaluation&#46; National tuberous sclerosis association&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Roach ES"
                            1 => "Di Mario SJ"
                            2 => "Kandt RS"
                            3 => "Northup H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Child Neurol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "401"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10385849"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Tuberpus sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tuberpus sclerosis complex consensus conference&#58; revised clinical diagnostic criteria&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Roach ES"
                            1 => "G&#243;mez MR"
                            2 => "Northup H&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Child Neurol"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "624"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9881533"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Symptomatic bilateral renal angiomyiolipomas in a child. J Urol 1987;137:256-7."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Symptomatic bilateral renal angiomyiolipomas in a child&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hendren WG"
                            1 => "Monfort CJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Urol"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "137"
                        "paginaInicial" => "256"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3806815"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Carbamazepine-induced heart block in a child with tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma: implications for evaluation and follow up. Ann Neurol 1993;34:617-9."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Carbamazepine-induced heart block in a child with tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma&#58; implications for evaluation and follow up&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Weig SJ"
                            1 => "Pollack P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ana.410340417"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Neurol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "34"
                        "paginaInicial" => "617"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8215250"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "referenciaCompleta" => "Psychiatrics disorders among children with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol 1987; 29:190-8."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Psychiatrics disorders among children with tuberous sclerosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hunt A"
                            1 => "Dennis J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dev Med Child Neurol"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "190"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3582788"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00017310/0000009300000001/v0_201507151406/13026854/v0_201507151407/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "6626"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Formaci&#243;n m&#233;dica continuada"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000009300000001/v0_201507151406/13026854/v0_201507151407/es/103v93n01-02a13026854pdf001.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13026854?idApp=UINPBA000044"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 93. Núm. 1.
Páginas 1-7 (enero 2002)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 93. Núm. 1.
Páginas 1-7 (enero 2002)
Acceso a texto completo
Esclerosis tuberosa. Enfermedad de Pringle Bourneville
Tuberous sclerosis. Pringle-bourneville's disease
Visitas
65284
Ricardo Ruiz Villaverdea, José Blasco Melguizoa, M Cruz Martín Sáncheza, Ramón Naranjo Sintesa
a Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (4)
FIG. 7. --Calcificaciones paraventriculares (tercer ventrículo).
Mostrar másMostrar menos
Figuras (6)
Mostrar másMostrar menos
La esclerosis tuberosa es una genodermatosis con importante afectación cutánea y nerviosa de la que revisaremos sus características clínicas, bases moleculares, diagnóstico y pronóstico. Este trastorno sistémico se caracteriza por el desarrollo en numerosos órganos de proliferaciones benignas, denominadas hamartrias y hamartomas, que dan lugar a las diferentes manifestaciones clínicas. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de dos regiones implicadas en el origen de la esclerosis tuberosa que se localizan en los cromosomas 9q y 16p, respectivamente, aunque estudios recientes también implican a los cromosomas 11 y 12 en su desarrollo. Asimismo revisamos los procedimientos diagnósticos que debemos emplear en el momento del diagnóstico inicial del paciente con vistas a identificar futuras complicaciones.
Palabras clave:
esclerosis tuberosa, bases moleculares, diagnóstico, pronóstico
Tuberous sclerosis is a genetic disease with prominent cutaneous and brain involvement whose clinical and molecular genetics, diagnosis and prognosis are reviewed. This systemic disorder is characterized by benign growths (hamartrias and hamartomas) in multiple organ systems. They are going to explain the clinical signs and symptoms who shows the patients. Molecular genetic studies have implicated two chromosomal regions in the genesis of tuberous sclerosis, one on chromosome 9q and the other on chromosome 16p. Recent studies suggest the role of 11 and 12 chromosomes in the development of tuberous sclerosis. We reviewed also the diagnostic evaluation that should be made at the time of diagnosis to establish it and identify potencial complications.
Keywords:
Tuberous sclerosis, molecular basis, diagnosis, prognosis
Texto completo

INTRODUCCIÓN

La esclerosis tuberosa es una entidad clínica que se clasifica dentro del grupo de las facomatosis o síndromes neurocutáneos, en el cual se incluyen neurofibromatosis tipos I y II, síndrome de Von Hippel-Lindau y enfermedad de Sturge Weber. Se caracteriza por la aparición de múltiples hamartomas y se distingue de ellos por numerosas características diferenciales, siendo la más significativa la afectación de casi todos los órganos y sistemas. El mecanismo fisiopatológico responsable no se conoce en última instancia, pero algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y determinan las formas fustres o incompletas. Afecta por igual a todos los sexos y razas, aunque algunas series señalan un ligero predominio en varones y su incidencia poco frecuente en la raza negra.

Las primeras referencias de la enfermedad corresponden a Virchow1 quien en 1860 describió escleromas en el cerebro, pero fue Vogt2 quien definiría la tríada clásica «adenomas sebáceos», retraso mental y epilepsia». Los hallazgos oculares de la enfermedad, a los que llamaría facomas se deben a Van der Hoeve3 y así introdujo el término facomatosis en 1921. En 1942 las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad quedaron finalmente englobadas al constituir el «complejo esclerosis tuberosa» gracias a Moolten4.

La esclerosis tuberosa se debe a un trastorno disembrioplásico que afecta a las tres hojas blastodérmicas con un patrón de herencia autosómico dominante de expresividad variable y penetrancia incompleta que se traduce clínicamente por la aparición de múltiples hamartomas. La prevalencia de la esclerosis tuberosa se estima entre 1/5.800 y 1/15.000, lo cual hace de ella una de las enfermedades genéticas más frecuentes. Su fisiopatología no está bien determinada, aunque a grandes rasgos el trastorno radica en la migración, proliferación y diferenciación celular5, habiéndose identificado células anormales que asemejan parcialmente neuronas y parcialmente astrocitos (N-cells) tanto en los túberes cerebrales como en las lesiones cutáneas procedentes de la cresta neural durante la embriogénesis6.

BASES GENÉTICAS Y MOLECULARES

Este proceso es muy variable en cuanto a sus manifestaciones clínicas, y su expresividad parece estar condicionada por las mutaciones experimentadas. La frecuencia de mutaciones parece oscilar entre el 50% y el 70%, lo que, como veremos, hace el consejo genético poco útil. Es importante explorar a los padres para un adecuado consejo genético, ya que si puede demostrarse que son portadores sería un dato a tener en cuenta de cara a futuros embarazos. Es muy raro que aquellas personas que padecen una forma oligosintomática no tengan algún signo cutáneo característico. En caso de no hallarse ninguno es recomendable realizar un fondo de ojo (con dilatación), una tomografía axial computarizada (TAC) craneal y una ecografía renal. La resonancia magnética nuclear (RMN) puede dar falsos positivos y además no puede evidenciar la presencia de calcio7. El objeto de las mutaciones radica en dos loci diferentes8: 9q34 (que codifica la proteína denominada hamartina) y 16p13.3 (que codifica la proteína denominada tuberina), y por ello hablamos de esclerosis tuberosa tipo 1 y 2, respectivamente9. Los estudios de ligamiento se iniciaron de manera precoz en la década de los ochenta y fueron difíciles debido a la ausencia de largas series familiares. En 1987 se demostró el ligamiento de los genes de la esclerosis tuberosa con el grupo ABO en el cromosoma 9p34, ya mencionado; sin embargo, no estaban presentes en todas las familias. Tambien se había descrito ligamiento en otros cromosomas (11q y 12q), aunque otros grupos de investigación no pudieron confirmar otros resultados. La mitad de las familias presentan ligamiento en los genes que codifican la hamartina y la otra mitad de las familias en los genes que codifican la tuberina. Tan sólo en el 10% de los casos no existe ligamiento, lo cual parece deberse a errores de tipificación genotípica10. La gran variabilidad en la expresión clínica de la esclerosis tuberosa entre los miembros de una misma familia se explica por la necesidad de una segunda mutación en el par homólogo para que la enfermedad se manifieste5, 6. El índice de nuevas mutaciones es muy elevado (50% a 75% de todos los casos), y como en nuestro estudio, se han descrito casos de familias con padres aparentemente normales y uno o varios hijos afectados. Un mosaicismo somático puede explicar la variable expresión intrafamiliar y la aparente falta de penetrancia de la enfermedad. De hecho se han descrito numerosos casos de discordancia genética, incluso entre gemelos idénticos11. Estos casos, sin embargo, no son muy frecuentes, aunque su existencia se revela importante si no crucial en el estudio de la fisiopatología de esta enfermedad. Los diferentes autores consideran diversas hipótesis para explicar este fenómeno:

-- Influencia de factores medioambientales.

-- Efectos de orden aleatorio de manera análoga a lo que sucede en el modelo genético del retinoblastoma.

-- Que las mutaciones en el gen casual de la esclerosis tuberosa sucedan tras la división del cigoto inicial en dos cigotos que evolucionen hacia dos embriones diferentes.

-- Que la versatilidad intergemelar sea debida a un fenómeno de imprintting12.

Schnur13 en 1995 ya dejó en el aire algunas preguntas que comienzan a contestarse en la actualidad: ¿hay otros genes que interactúen y puedan modificar la progresión de la enfermedad?, ¿hay genes adicionales que pueden determinar una especial susceptibilidad individual para experimentar una segunda mutación?, ¿es necesaria una terapia mucho más directa para prevenir las serias complicaciones congénitas asociadas a la esclerosis tuberosa y evitar su progresión posterior? Por ello, para diagnosticar de una manera definitiva esta enfermedad habrá que recurrir a la identificación de la mutación genética de la esclerosis tuberosa en sangre periférica, fibroblastos o hamartomas.

MANIFESTACIONES CLINICAS

El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos (hamartomas) y malformaciones y anomalías (hamartrias; tabla 1) que afectan a la mayoría de los órganos y configuran un complejo conjunto de criterios diagnósticos (tabla 2) que de manera periódica son revisados por la National Tuberous Sclerosis Association (NTSA), lo que supone alejarnos de la tríada que clínicamente ha definido a esta entidad durante tantos años. Algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y permanecen estáticas, localizadas en uno o varios órganos y determinan las formas fustres o incompletas14.

Manifestaciones dermatológicas

Las manifestaciones dermatológicas son las más fáciles y menos invasivas para llegar al diagnóstico.

--Los mal llamados adenomas sebáceos de Pringle (fig. 1) están presentes en el 83% al 90% de los casos. Son patognomónicos y se localizan de forma preferente en surcos nasolabiales, mejillas, mentón, cuero cabelludo, frente y más raramente en orejas. Rara vez aparecen en el nacimiento y suelen hacerlo entre los 3-10 años y se estabilizan en la adolescencia para persistir de por vida. En raras ocasiones pueden formar masas fungosas de mayor tamaño. Histológicamente son angiofibromas faciales con intensa fibrosis dérmica y dilatación de los capilares. La morfología estrellada de los fibroblastos le confieren un aspecto glial. Existe proliferación perivascular y perifolicular de fibroblastos con disminución y/o desaparición de fibras elásticas (fig. 2).

FIG. 1.--Fibroangiomas múltiples en mejillas.

FIG. 2.--Angiofibroma: dilatación capilar y fibrosis dérmica.

-- Los tumores de Koenen (fig. 3) son fibromas periungueales o subungueales rosados y más o menos alargados de 5-10 mm de longitud que pueden llegar a destruir el lecho ungueal. Aparecen en la pubertad y continúan con el desarrollo. A veces coexisten varios en la misma uña.

FIG. 3.--Tumor de Koenen en periniquio.

-- En la región lumbosacra se sitúan de forma característica las placas chagrin (fig. 4), carac- terizadas por ser áreas de piel ligeramente elevada, amarillenta, de tacto similar a la lija, cuyo tamaño oscila entre 1 y 5 cm de diámetro y que en ocasiones se rodean de otras más pequeñas. La histología muestra la disposición esclerótica del colágeno en dermis profunda de manera similar a la morfea. Suele existir disminución y fragmentación de fibras elásticas.

FIG. 4.--Placa chagrin en zona lumbar.

-- Sin embargo, para un precoz diagnóstico de la enfermedad son de extraordinaria importancia las manchas acrómicas congénitas o de aparición en los primeros meses de vida. Están presentes en el 85% de los casos y junto con la presencia de convulsiones no febriles en la infancia son dos datos clave para establecer un diagnóstico de sospecha sólido. Son de aspecto oval o lanceolado (fig. 5), de 1-3 cm de longitud y con morfología en hoja de fresno tal y como describen los textos clásicos, situándose sobre todo en tronco y extremidades15. En muchos casos es necesaria una exploración con luz de Wood para su observación. Desde el punto de vista histopatológico se caracteriza por presentar un número normal de melanocitos con atenuación de la doparreacción (fig. 6). Con microscopía electrónica se aprecia una disminución de función y tamaño de los melanosomas.

FIG. 5.--Manchas acrómicas en pierna.

FIG. 6.--Aspecto histológico de una mancha acrómica (Fontana).

-- Con menos frecuencia, pero también presentes, se hallan fibromas molluscum, hiperplasia gingival, angiomas, manchas de café con leche, poliosis, onicolisis, pits dentales, etc.

Manifestaciones neurológicas

Las principales alteraciones neurológicas de la esclerosis tuberosa son las convulsiones tónico-clónicas (las padecen el 90% de los pacientes), el retraso mental y las alteraciones de la conducta. Estas convulsiones pueden adoptar la forma de crisis mioclónicas, espasmos infantiles (hipsarritmias de West) o en adultos crisis generalizadas tónico-clónicas o parciales16. La aparición de túberes corticales está en estrecha relación con el pronóstico neurológico del paciente y son los principales responsables de los episodios convulsivos17. Parece que la evolución favorable, tanto de las funciones neuropsíquicas como de las crisis epilépticas está relacionada con menor número de túberes que en los sujetos más retrasados y con crisis de difícil control18. Al comprobar que el pronóstico depende del adecuado control de las convulsiones, no deben ahorrarse medios para conseguirlo. Incluso si las convulsiones provienen de un nódulo identificable debe procederse a cirugía de la epilepsia, especialmente si el túber identificado como responsable de las crisis es fácilmente accesible a la cirugía. Sin embargo, no hay relación entre la frecuencia de las crisis, anormalidades cutáneas y el retraso mental. Otras manifestaciones son ataxia, oftalmoplejía, parálisis espásticas, hemianopsias, etc.

Las manifestaciones tumorales son hamartomas tuberosos múltiples, bien delimitados, con potencial blastomatoso, benigno o maligno que se encuentran a nivel de corteza cerebral y más raramente en cerebelo o en médula espinal. Su transformación maligna puede conducir a astrocitomas de células gigantes y glioblastomas con sintomatología de expansión intracraneal: hipertensión, cefaleas, vómitos, alteraciones visuales y papiledema. El electroencefalograma (EEG) está alterado en el 80% de los pacientes, pero las anomalías encontradas no son específicas de la enfermedad. El líquido cefalorraquídeo (LCR) es normal o, como mucho, puede presentar una ligera elevación de las proteínas. En los estudios radiológicos simples se pueden observar calcificaciones de los ganglios de la base o paraventriculares (fig. 7) y en la TAC o en la RMN cerebral tubérculos corticales, nódulos subependimarios, lesiones en la materia blanca periventricular profunda, etc.

FIG. 7.--Calcificaciones paraventriculares (tercer ventrículo).

Manifestaciones oftalmológicas

Los signos oculares son fortuitos y se descubren con una frecuencia del 50% durante la consulta oftalmológica rutinaria, pues al ser asintomáticos pasan inadvertidos, sobre todo si no existe un componente extraocular orientativo. Su lesión característica es el hamartoma astrocítico del nervio óptico (fig. 6). Tiene escasa tendencia a crecer aunque sí se calcifica formando drusas. El sangrado de los vasos anómalos del tumor determina hemorragia vítrea19. La angiografía fluoresceínica permite observar en el tiempo arterial el llenado rápido de los vasos dilatados intratumorales, y en la fase venosa la existencia de capilares tortuosos y dilatados. En ocasiones los hamartomas retinianos surgen en la periferia como manchas grises, ovaladas, algo prominentes, semejando fibras de mielina o como formaciones quísticas libres, aunque tanto unas como otras no son específicas de la enfermedad. Respecto a ellos es necesaria una observación minuciosa, así como controles periódicos, por la elevada tendencia a la mortalidad debida a la aparición de complicaciones generales cuya incidencia se ve incrementada después de los 30 años de edad.

Manifestaciones renales

En la esclerosis tuberosa se pueden hallar quistes renales bilaterales, angiomiolipomas y en ocasiones oncocitomas renales20. El angiomiolipoma renal es un tumor de rara observación en la población general, si bien casi el 50% de los casos aparecen en pacientes con esclerosis tuberosa. Son únicos y más frecuentes en el sexo femenino. Clínicamente son asintomáticos, pero a veces se manifiestan como masa abdominal palpable, dolor en zona lumbar y más raramente como hematuria, uremia o albuminuria. La incidencia de insuficiencia renal crónica es baja y el fallecimiento del paciente por causa renal es debido al desarrollo de una enfermedad poliquística y requiere diagnóstico diferencial con otras neoplasias renales.

Otras manifestaciones

La clínica de la esclerosis tuberosa se completa con manifestacions óseas21 (lesiones quísticas en falanges, matacarpo y metatarso, lesiones osteoescleróticas en columna (fig. 7), pelvis y cráneo, formación de nuevo hueso perióstico, osteoartropatía hipertrófica, gigantismos monomiélicos, etc.), cardíacos22 (rabdomioma cardíaco, mucho más común en niños que en adultos; comunicaciones intraventriculares, aorta bicuspídea, fibroelastosis endomiocárdica, etc.), pulmona-res23, 24. Por otro lado son raras, ya que se presentanen menos del 1% de los casos: manifestaciones pleurales, fibrosis pulmonar, se manifiesta clínicamente por medio de tos seca, disnea, hemoptisis y neumotórax espontáneo, asociándose los casos de mortalidad a la aparición de insuficiencia respiratoria aguda y/o cor pulmonale); poliposis intestinal, afectación hepática, esplénica, pancreática, hamartomas en tiroides, suprarrenales y trastornos endocrinometabólicos, del tipo pubertad precoz y malformaciones de diferente índole y consideración15, 25, son otras manifestaciones a tener en cuenta.

DIAGNOSTICO

Una vez realizado el diagnóstico clínico en virtud a los criterios clínicos ya expuestos, mencionamos a continuación las pruebas complementarias para evaluar a un paciente diagnosticado de novo de esclerosis tuberosa, según las recomendaciones efectuadas en el documento de consenso elaborado por Roach26 et al en 1999:

-- TAC y RMN craneal 27. Son imprescindibles para evaluar disfunción neurológica y la presencia simultánea de astrocitoma glial subependima-rio, muchas veces presente en el momento del diagnótico inicial. Deberá ser reevaluado cada 1-3 años.

-- Electroencefalograma. Sólo tiene utilidad manifiesta cuando el paciente ha comenzado su cuadro clínico inicial con crisis epilépticas.

-- Ecografía renal. Debe realizarse en el momento del diagnóstico para evaluar la presencia de angiomiolipomas28, tumores renales y/o riñones poliquísticos. Debe repetirse con una frecuencia que oscila entre 1 y 3 años.

-- Electrocardiograma. Debe realizarse en el momento del diagnóstico dada la probabilidad de desarrollar arritmias que presentan estos pacientes. El síndrome de Wolff-Parkinson-White es el más frecuente y suele presentarse tras el inicio del tratamiento con carbamacepina para el tratamiento de crisis epilépticas29.

-- Ecocardiograma. Se recomienda realizar ecocardiograma sólo en aquellos pacientes que muestren síntomas compatibles con rabdomioma cardíaco, puesto que las arritmias de mayor incidencia no se detectan con este método, sino mediante electrocardiograma (ECG) y las posibilidades de desarrollar disfunción cardiológica disminuyen con el crecimiento del paciente si en principio no ha presentado sintomatología adicional.

-- Examen oftalmológico. Es obligado realizar fondo de ojo en el momento del diagnóstico de estos pacientes para examinar la aparición de maculopatía asociada que puede condicionar el pronóstico y calidad de vida de estos pacientes.

-- Examen dermatológico. El examen dermatológico, también fundamental, es especialmente útil cuando las manifestaciones cutáneas son atípicas o cuando el diagnóstico de esclerosis tuberosa no es claro y deberemos incidir en el uso de la luz de Wood para el examen de lesiones hipocrómicas.

-- Pruebas psicomotrices y de desarrollo neurológico30. El panel de recomendaciones al inicio recomienda un screening de las características psicomotrices, neurológicas y comportamentales del paciente, el cual debe ser repetido en el caso de los niños en el momento de inicio de escolarización y en caso de detectar posibles anomalías a lo largo de su proceso educacional.

-- Diagnóstico molecular. Las pruebas de diagnóstico molecular no están disponibles de manera rutinaria en la mayoría de los hospitales, pero en el momento que puedan llegar a estarlo la caracterización de los defectos génicos podría llegar a identificar un menor o mayor riesgo de desarrollo de las diferentes complicaciones. En un futuro será un método válido para determinar qué fenotipos se correlacionan con uno u otro defecto genético y de esta manera establecer un pronóstico acertado en el diagnóstico inicial.

Como apreciamos, el protocolo que es preciso aplicar para estudiar al paciente es amplio y queda recogido en la tabla 3, en la cual completamos los criterios referidos por Naranjo y Jiménez-Devesa15 con los recientemente incorporados por Roach en la última Conferencia de Consenso referida al tema que nos ocupa.

PRONOSTICO Y TRATAMIENTO

La supervivencia de un paciente con esclerosis tuberosa está ligada a la gravedad de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad, y en su defecto al desarrollo de una insuficiencia renal crónica debido a la sustitución de tejido renal parenquimatoso por hamartomas o la aparición de neoplasias malignas. No existe tratamiento específico. La clínica neurológica se controlará de forma sintomática con farmacología anticomicial y en los casos de hipsarritmia de West con ACTH (adrenocorticotropina).

En conclusión, la esclerosis tuberosa o enfermedad de Pringle Bourneville es una facomatosis cuyas manifestaciones clínicas son extremadamente variables y ante cuya sospecha es indispensable aplicar un complicado pero necesario protocolo diagnóstico, que necesita colaboración interdisciplinar para facilitar el mejor trato y la mejor calidad de vida al paciente.

Bibliograf¿a
[1]
Enfermedades neurocutáneas, En: Fitzpatrick TB, Eisen A, Wolgg K, Freednerg IM, Austen KF, editores. Dermatología en Medicina General. 84.a ed. MacGraw-Hill; 1993. p. 2249-90.
[2]
Zur diagnostik der tuberosen sklerose. Z Eerfosch Behandl. Jugendl. Schwachsinns, 1908;2:1-16.
[3]
Eye sympthoms in phacomatoses. Trans Opthtal Soc UK 1932;52:380-401.
[4]
Hamartial nature of tuberous sclerosis complex and its bearing on the tumor problem. Arch Intern Med 1942;69:589-98.
[5]
Síndromes neurocutáneos discrómicos. Rev Neurol 1997;25(S):259-64.
[6]
Facomatosis que cursan con manchas acrómicas, esclerosis tuberosa de Bourneville. Criterios diagnósticos y protocolos de seguimiento. Rev Neurol 1996;24(133):1056-9.
[7]
Tuberous scleosis and allied disorders. Ann NY Acad Scienc 1991;615:397.
[8]
Expressions of tuberous sclerosis complex gene products, hamartin and tuberin in central nervous system tissues. Acta Neuropathol 2000;99:223-30.
[9]
Does tuberin function as a tumor supressor in the cerebral lesions of tuberous sclerosis? Early observartions. Brain Pathol 1996;6:375-6.
[10]
Tuberous sclerosis. Arch Dermatol 1994;130:348-54.
[11]
Discordant expression of tuberous sclerosis in monozigotic twins. J Dermatol 1991;18:178-80.
[12]
Genomic imprinting: review and relevance for human diseases. Am J Hum Genet 1990;46:857-73.
[13]
Tuberous sclerosis. Arch Dermatol 1995; 231:1460-2.
[14]
Nódulos conjuntivales y dismorfia craneal en una esclerosis tuberosa atípica. Actas Dermosifioliogr 1989; 80:857-62.
[15]
Esclerosis tuberosa de Pringle Bourneville. A propósito de 20 observaciones. Actas Dermosifiologr 1985;76:485-502.
[16]
Esclerosis tuberosa. Med Clin 1991;96:784-7.
[17]
The tuberous sclerosis syndrome: clinical and EEG studies in 100 children. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976;39:666-73.
[18]
Cause of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991;66:792-6.
[19]
Síndromes neurocutáneos con afectación ocular. Monogr Dermatol 1999; 12:181-90.
[20]
Intraventricular tumor in tuberous sclerosis. Child's nervous system 1985;1:45-8.
[21]
Esclerosis tuberosa. Rev Clin Esp 1997; 152:9-11.
[22]
The heart and tuberal sclerosis. Br J Journal 1985; 54:596-9.
[23]
Pulmonary tuberous sclerosis. Q J Med 1971;40:115-21.
[24]
Pulmonary manifestations of tuberous sclerosis in first degrees relatives. Thorax 1989;44:212-4.
[25]
Diccionario ilustrado de Síndromes dermatológicos. New York: the Parthenon Publising Group; 1998. p. 75-6.
[26]
Tuberous sclerosis consensus conference: recommendations fos diagnostic evaluation. National tuberous sclerosis association. J Child Neurol 1999;14:401-7.
[27]
Tuberpus sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-8.
[28]
Symptomatic bilateral renal angiomyiolipomas in a child. J Urol 1987;137:256-7.
[29]
Carbamazepine-induced heart block in a child with tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma: implications for evaluation and follow up. Ann Neurol 1993;34:617-9.
[30]
Psychiatrics disorders among children with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol 1987; 29:190-8.
Descargar PDF
Idiomas
Actas Dermo-Sifiliográficas
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?