Actas Dermosifiliogr., 1998;89:405-408

CASOS CLÍNICOS

Erupción ampollosa generalizada tipo necrólisis epidérmica tóxica y enfermedad injerto contra el huésped en un paciente transplantado con médula ósea alógena

VICENTE VILLANUEVA*

ELIZABETH HERNANDEZ*

RODOLFO MATAIX**

CARLOS DIAZ-CASCAJO***

JESUS BASTIDA****

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria*. Servicio de Hematología**. Departamento de Anatomía Patológica***. Unidad de Dermatología****. Hospital Nuestra Señora del Pino. Las Palmas de Gran Canaria.

Correspondencia:

JESÚS BASTIDA IÑARREA. Unidad de Dermatología. H. Nuestra Señora del Pino. C/ Ángel Guimerá, 93. 35004 Las Palmas de G. C.

Aceptado el 10 de marzo de 1998.

Resumen.--Comunicamos un caso de erupción ampollosa que apareció sobre lesiones de enfermedad injerto contra el huésped en un paciente de 25 años transplantado con médula ósea alogénica por un síndrome mielodisplásico tipo anemia refractaria simple. La erupción ampollosa se desarrolló bruscamente días después de comenzar las lesiones de la enfermedad injerto contra el huésped apareciendo ampollas sobre piel previamente afectada y sobre piel sana. Cuarenta y tres días después del transplante, el paciente falleció por fallo orgánico multisistémico a pesar del tratamiento con corticoides y ciclosporina sistémicos.

Se ha intentado explicar la etiopatogenia de las lesiones ampollosas como una verdadera necrólisis epidérmica tóxica o bien como manifestaciones extremas de la enfermedad injerto contra el huésped aguda. Pensamos que nuestro paciente sufría esta última (grado IV). En la actualidad no es posible establecer con certeza la etiopatogenia de estas lesiones ya que no existen criterios patognomónicos que permitan el diagnóstico de certeza en favor de ninguna de estas dos enfermedades.

Palabras clave: Transplante de médula ósea. Enfermedad injerto contra el huésped. Necrólisis epidérmica tóxica.

INTRODUCCIÓN

La aparición de una erupción ampollosa tipo necrólisis epidérmica tóxica (NET) en el contexto de una enfermedad injerto contra el huésped aguda (EICHa) es poco frecuente y ha sido comunicada en pocas ocasiones como caso clínico (1-16). El objetivo de este artículo es comunicar un nuevo caso de este infrecuente proceso y discutir algunos aspectos etiopatogénicos del mismo.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Un varón de 25 años de edad fue diagnosticado en junio de 1994 de síndrome mielodisplásico tipo anemia refractaria simple con cariotipo complejo (46XY, 1q+, 4q+, 7q­, 11q+, 20q­) y defecto de la inmunidad asociado. Como tratamiento requería transfusiones periódicas de aproximadamente dos concentrados de hematíes al mes. Entre sus antecedentes personales destacaba una hepatitis crónica activa con esteatosis comprobada por biopsia y niveles discretamente elevados de transaminasas. Las serologías para los virus de las hepatitis A, B y C, VIH1, VIH2, y citomegalovirus fueron negativas.

En enero de 1995, ante la falta de respuesta adecuada y el incremento de los requerimientos trasfusionales, se realizó transplante de médula ósea alógeno (TMOa) de hermano HLA idéntico y cultivo mixto linfocitario no reactivo, recibiendo acondicionamiento con busulfán y ciclofosfamida. Al paciente se le administró también metotrexate, clonazepam, mesna, furosemida y alopurinol.

En el período inmediato postransplante presentó diversas complicaciones como disfunción ventricular y fibrilación auricular, insuficiencia renal prerrenal, fallo hepático, insuficiencia respiratoria no hipercápnica y fiebre de origen no filiado que precisaron diversos tratamientos.

El día +4 postransplante presentó una intensa mucositis. El día +13 apareció exantema generalizado con edema cutáneo, diarrea mucosa, vómitos, disnea y mal estado general, siendo tratado con metilprednisolona v.o. (60 mg/12 h) y meperidina i.v. En ese momento se encontraba en tratamiento con vancomicina, amikacina, ceftazidima, fluconazol, paracetamol, dexclorfeniramina, espironolactona, digoxina, codeína, morfina, aciclovir, diazepam, ondansetrón, sustitutos del plasma y lactulosa. A pesar del tratamiento corticoideo, el día +18 presentaba eritema palmoplantar, escrotal, axilar y flexural. En el día +32 aparecieron bruscamente ampollas a tensión de contenido claro sobre el eritema y en zonas de piel sana con signo de Nikolsky positivo, acompañadas de alteraciones analíticas de la función hepática (aumento de tres veces los valores de transaminasas y hasta 25 veces los valores normales de bilirrubina sérica). Se instauró tratamiento con baños de sulfato de cobre, antibióticos tópicos y apósitos grasos, y se aumentaron las dosis de metilprednisolona a 500 mg/día y de ciclosporina a 275 mg/12 h a pesar de lo cual, las ampollas se hicieron confluentes y apareció denudación generalizada, con posterior formación de erosiones hemorrágicas más importantes en las zonas de apoyo (Fig. 1). Además, persistían los vómitos y diarreas, junto con un deterioro progresivo de la función hepática. El día +45 postranplante el paciente falleció por fallo orgánico multisistémico.

FIG. 1.--Aspecto clínico de las lesiones. Despegamiento epidérmico con hemorragia en sábana. Signo de Nikolsly positivo. Se observan algunas ampollas intactas.

Durante la evolución, se realizaron dos biopsias cutáneas. La primera fue tomada de las lesiones eritematosas mostrando necrosis aislada de queratinocitos, vacuolización de la capa basal epidérmica, fenómenos de satelitosis linfocítica alrededor de los queratinocitos necrosados y escaso infiltrado inflamatorio en la dermis (Fig. 2A). La segunda fue tomada de la zona perilesional de una de las ampollas aparecidas sobre piel aparentemente sana mostrando necrosis confluente de las capas más bajas de la epidermis con despegamiento subepidérmico, fenómenos de satelitosis aislados y un infiltrado inflamatorio escaso, alteraciones que recordaban a la primera biopsia pero de mayor intensidad (Fig. 2B).

A

FIG. 2.--Aspecto histológico de las lesiones. A: Biopsia de lesiones eritematosas. Necrosis aislada de queratinocitos, vacuolización de la capa basal epidérmica, fenómenos de satelitosis linfocítica alrededor de los queratinocitos necrosados y escaso infiltrado inflamatorio en la dermis (HyE x200). B: Biopsia perilesional de lesión ampollosa desarrollada sobre piel aparentemente sana. Necrosis confluente de las capas más bajas de la epidermis con despegamiento subepidérmico, fenómenos de satelitosis aislados y un infiltrado inflamatorio dérmico escaso (HyE x400).

Con los datos clinicopatológicos se estableció el diagnóstico de NET aparecida en el curso de una EICHa.

DISCUSIÓN

La incidencia de NET en el período posterior a un transplante de médula ósea varía entre el 1% (11, 13) y 6% (9) de los casos. Si consideramos series amplias, donde estos casos están englobados dentro del grupo EICHa grado IV, la incidencia puede aumentar hasta el 14% (17). En cualquier caso estas cifras son muy superiores al 1-1,3 por millón y año estimado para la población general (9). La incidencia en otros tipos de transplantes o en la EICHa de otras etiologías, aunque está documentada (10, 12, 15), no ha sido determinada por el momento. A pesar de esto, mediante MEDLINE y revisión de la literatura española hemos encontrado que ha sido publicada en pocas ocasiones como caso clínico (1-16).

La relación entre la NET y la EICHa en estos casos es muy controvertida ya que es imposible saber con certeza si en estos casos la NET es una manifestación extrema de la EICHa o por el contrario se trata de una verdadera NET en el contexto de un paciente predispuesto, polimedicado e inmunosuprimido sin relación con la EICHa debido a que no existen datos patognomónicos que permitan realizar un diagnóstico etiopatogénico de certeza (18). Durante la década de los 60 se observó en animales de experimentación que la NET podía desarrollarse a partir de una EICHa sin la administración de medicamentos (19) por lo que los primeros casos publicados en humanos fueron interpretados como formas extremas de EICHa (4), lo que estaba reforzado por la observación de casos de NET en pacientes con EICHa que no estaban tomando medicamentos ya que no estaban relacionados con transplantes (6). Posteriormente, Villada y cols. (9) en la serie más amplia publicada hasta el momento, estudiaron nueve casos de NET postTMOa desde el punto de vista clínico llegando a la conclusión de que podían distinguirse dos grupos diferentes. Por una parte, en cinco pacientes de su serie, era posible reconocer una estrecha relación con la EICHa observada previamente. Por otra, cuatro de sus casos podían ser considerados como verdaderas NET, observando una estrecha relación con la toma de medicamentos, principalmente sulfonamidas. Los autores recalcaban la importancia de diferenciar estos dos subgrupos por tener implicaciones terapéuticas ya que los corticosteroides sistémicos están aceptados como tratamiento de elección de la EICHa mientras que en la NET el uso de éstos es más controvertido puesto que algunos autores consideran que pueden aumentar la mortalidad por infecciones en estos pacientes dada la inmunosupresión añadida que producen. De los casos publicados posteriormente, unos han estado estrechamente relacionados con la EICHa (11, 14) y otros han sido muy sugestivos de NET desencadenada por la toma de medicamentos (13) lo que apoya las conclusiones de Villada y cols.

En nuestro caso, pensamos que se trata de una NET estrechamente relacionada con la EICHa que presentaba previamente (EICHa grado IV). El contexto general del paciente con el antecedente de TMOa, la coexistencia de la afectación cutánea, hepática y gastrointestinal previa altamente sugestiva con eritema palmoplantar y dolor a la presión, diarrea mucosa e hiperbilirrubinemia y la existencia de una biopsia previa muy sugestiva aunque no específica de EICHa, son datos que apoyan esta etiología (20). Sin embargo, el hecho de que el paciente estaba polimedicado, lo que hace que la interacción medicamentosa fuera cuanto menos posible, aunque no se pudo demostrar concluyentemente una relación, el cuadro clínico con la aparición brusca de la erupción ampollosa sobre el exantema previo con desprendimiento en grandes láminas de piel y signo de Nikolsky positivo que afectaba no sólo a la piel previamente eritematosa sino también a zonas de piel normal, y la segunda biopsia con una extensa necrosis epidérmica confluente con poco infiltrado inflamatorio y despegamiento dermoepidérmico son datos que apoyan el que pueda tratarse de una NET superpuesta (18).

En conclusión, la NET que aparece en pacientes con EICHa parece estar constituida por dos grupos según su etiopatogenia sea medicamentosa o bien se trate de manifestaciones extremas de la segunda. En el momento actual no es posible resolver esta duda etiopatogénica aunque, en algunos casos, los hallazgos clinicopatológicos permitan realizar un diagnóstico de presunción. Son necesarios estudios de series más amplias para aclarar estas incógnitas que pueden tener implicaciones terapéuticas importantes.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la colaboración de la Dra. Pilar de la Rosa, del Dpto. de Anatomía Patológica del Hospital Ntra. Sra. del Pino, por la realización de las fotografías histopatológicas.

Abstract.--In this paper, a case of a generalized, bullous, cutaneous eruption developped in a 25-year-old, bone marrow allogenic transplant recipient man with acute graft-versus-host disease is reported. Bullous eruption developped suddenly some days after the graft-versus-host eruption with involvement of normal and previously pathologic skin. Forty three days after transplant, the patient died from multisystemic organic failure in spite of treatment with systemic corticosteroids and cyclosporin.

Etiopathogenic explanations for this type of bullous eruption included toxic epidermal necrolysis and extreme manifestations of acute graft-versus-host disease. We think that our patient suffered from a grade IV graft-versus-host disease. At this moment it is not possible an undoubted explanation because there is not pathognomonic signs for any of the two diseases.

Villanueva V, Hernández E, Mataix R, Díaz-Cascajo C and Bastida J. Toxic epidermal necrolysis-like eruption and graft-versus-host disease in a bone-marrow transplanted patient. Actas Dermosifiligraf 1998;89:405-408.

Key words: Bone marrow transplantation. Graft-versus-host disease. Toxic epidermal necrolisis.

BIBLIOGRAFÍA

1. Graw RG Jr, Herzig GP, Rogentine GN, Yankee RA, Leventhal BG, Whang-Peng BG et al. Graft-versus-host reaction complicating HL-A matched bone-marrow transplantion. Lancet 1970;682(2):1053-8.

2. Amman AJ, Tooley WH, Hong R. Toxic epidermal necrolysis. Lancet 1972;775(2):1972.

3. Peck GL, Elias PM, Graw RG Jr. Graft-versus-host reaction and toxic epidermal necrolysis. Lancet 1972;787(2):1151-3.

4. Peck GL, Herzig GP, Elias PM. Toxic epidermal necrolysis in a patient with Graft-vs-host reaction. Arch Dermatol 1972;105:561-9.

5. Krueger GR. Graft-versus-host disease and toxic epidermal necrolysis. Lancet 1973;797(1):268-9.

6. McCarty JR, Raimer SS, Jarratt M. Toxic epidermal necrolysis from Graft-vs-host disease. Occurrence in a patient with thymic hypoplasia. Am J Dis Child 1978;132:282-4.

7. Berkel AI, Tinaztepe K. Graft-versus-host reaction manifested as toxic epidermal necrolysis in a patient with acute leukemia. Turk J Pediatr 1981;23:37-41.

8. Friedman HZ, Arias AM, Catchatourian R, Fretzin DF. Toxic epidermal necrolysis following bone marrow transplantation. Cutis 1984;34:158-62.

9. Villada G, Roujeau JC, Cordonnier C, Bagot N, Kuentz M, Wechsler J et al. Toxic epidermal necrolysis after bone marrow transplantation: study of nine cases. J Am Acad Dermatol 1990;23:870-5.

10. Merle C, Blanc D, Flesch M, Carbillet JP, Miguet JP, Gillet M. A picture of epidermal necrolysis after hepatic allograft. Etiologic aspects. Ann Dermatol Venereol 1990;117:635-9.

11. Jones-Caballero M, Sols-Candela M, Fraga-Fernández J, Daudén-Tello E, Cámara de la Llanza R, García-Díez A. Necrolisis epidérmica tóxica como manifestación de enfermedad injerto contra huésped cutánea grado IV. Presentación de dos casos. Actas Dermosifiliogr 1992;83:13-6.

12. Tanaka K, Aki T, Shulman HM, Sullivan KM, Tanaka A, Nagasako R. Two cases of transfusion-associated graft-vs-host disease after open heart surgery. Arch Dermatol 1992; 128:1503-6.

13. McDonald BJ, Singer JW, Bianco JA. Toxic epidermal necrolysis possibly linked to aztreonam in bone marrow patients. Ann Pharmacother 1992;26:34-1.

14. Suzuki M, Kikkawa Y, Hasegawa T, Kaneko F. Exanthema and enanthema in graft versus host disease (GVHD). Fukushima J Med Sci 1993;39:101-7.

15. Neumann U, Knoop M, Langrehr JM, Kaisers U, Bechstein WO, Blumhardt G et al. Graft-vs-host reaction: a severe complication after orthotopic liver transplantation. Zentralbl Chir 1995;120:478-81.

16. Facon T, Janin A, Noel MP, Jouet JP. Involvement of macrophages in lethal forms of graft-versus-host diseases. Lancet 1995;345:392.

17. Rozman C, Grañena A, Carreras E, Marín E, Palou J. et al. Enfermedad del injerto contra el huésped. Análisis de 131 casos de transplante de médula ósea. Med Clin 1987;89:89-94.

18. Roujeau JC, Chosidow O, Saiag P, Guillaume JC. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). J Am Acad Dermatol 1990;23:1039-58.

19. Billingham RE, Streilein JW. TEN and homologous disease in hamsters. Arch Dermatol 1968;98:528.

20. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF. Dermatology in general medicine. 4th ed. New York. McGraw-Hill, 1993:1510-9.