INTRODUCCION
El C225 (cetuximab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGF-R) que se utiliza para el tratamiento de tumores malignos sólidos en estadios avanzados (colon y recto y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, ovario, próstata, páncreas). Ejerce su actividad antitumoral mediante un efecto inhibidor sobre la proliferación celular, la angiogénesis y la formación de metástasis, así como promoviendo la apoptosis celular 2. Se administra mediante inyecciones por vía intravenosa. Los efectos adversos cutáneos son comunes en estos pacientes, pero se desconoce aún el mecanismo exacto por el cual se producen.
DESCRIPCION DEL CASO
Un varón de 64 años de edad, sin antecedentes personales de interés, había sido diagnosticado un año antes de neoplasia de colon con metástasis hepáticas, por la que precisó resección lobular hepática en marzo de 2004. Posteriormente, en julio de 2004 se indicó el tratamiento con cetuximab. El paciente acudió a nuestro servicio tras haber recibido la segunda sesión del tratamiento con cetuximab por presentar lesiones cutáneas. A la exploración física se objetivaron pápulas y pústulas localizadas en cara, cuello, zona preesternal y parte superior de la espalda, en ausencia de quistes y comedones (fig. 1). Se practicaron cultivos micológico y bacteriano de las lesiones que resultaron negativos. Una biopsia en el estudio histopatológico de una lesión cutánea se objetivó un infiltrado denso neutrofílico y linfohistocitario que rodeaba a los folículos pilosos. La tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS) fue negativa. En el análisis sanguíneo el paciente presentaba una ligera anemia de trastornos crónicos, plaquetopenia, elevación discreta de la transaminasa glutamicooxalacética (GOT) y antígeno carcioembrionario elevado, compatible con su neoplasia de base.
Fig. 1.--Erupción acneiforme constituida por pápulas inflamatorias y pustulosas en región facial.
Se trató al paciente con minociclina, 100 mg/día durante 2 semanas, pasadas las cuales el paciente experimentó una respuesta favorable. El paciente continuó el tratamiento con cetuximab, presentando recidivas del cuadro cutáneo con menor intensidad que en el primer brote, que se trataron con retinoides tópicos una vez al día.
COMENTARIO
Además del cetuximab existen otros fármacos que inhiben el EGF-R (gefitinib) que actúan en la porción citoplasmática del receptor con actividad tirosina cinasa, como el ZD1839 (gefitinib) 3. Entre los efectos adversos más frecuentes por el uso de estos inhibidores del EGF-R se incluyen erupciones acneiformes 4, descamación, dermatitis seborreica, paroniquia 5, neumonía intersticial aguda, astenia, síntomas gastrointestinales y lesiones tipo eritema necrolítico migratorio 6.
En la piel humana el EGF-R se expresa en los queratinocitos basales epidérmicos, en las células de la vaina radicular externa del pelo y en las células sebáceas. Su activación estimula la proliferación celular y reduce la susceptibilidad a la apoptosis. En la epidermis reduce la capacidad de diferenciación terminal de los queratinocitos basales pero promueve la capacidad de diferenciación de los queratinocitos suprabasales. A su vez se ha atribuido al EGF-R un papel importante en la regulación del ciclo del pelo 7. Estos efectos sugieren que el EGF-R podría ser útil para el tratamiento y prevención de la psoriasis, los trastornos de la queratinización y los tumores epiteliales 8. En concreto, cetuximab se utiliza en monoterapia o asociado a radioterapia u otros agentes citotóxicos para el tratamiento de tumores. Bloqueando el EGF-R inhibe la proliferación y la migración de los queratinocitos e induce apoptosis 9.
La aparición de erupciones acneiformes es el efecto secundario cutáneo más frecuente del tratamiento por cetuximab, que puede presentarse en hasta un 80 % de los pacientes tratados 10. Esta erupción generalmente es más marcada en la cara, zona preesternal y espalda. Se presenta como pápulas y pústulas que típicamente no se asocian a comedones. La aparición es rápida, generalmente entre 1 y 6 semanas tras instaurar el tratamiento, y la gravedad del brote va en relación con la intensidad del tratamiento 11. La ausencia de crecimiento en los cultivos bacterianos y micológicos junto con la histología permite descartar todas las causas infecciosas. Se han observado tapones de queratina y microorganismos en infundíbulos dilatados asociados a gefitinib. Estos cambios son probablemente secundarios a una diferenciación aberrante de los queratinocitos suprabasales, causada por la inhibición de EGF-R, cuyo resultado es la erupción acneiforme 12.
Se ha observado que la respuesta tumoral al cetuximab en pacientes que presentaron erupciones acneiformes durante el tratamiento fue superior a la de aquellos que no la tuvieron; de este modo, la erupción sería una indicación de que el fármaco está ejerciendo su actividad antitumoral 13. En pacientes con tumores colorrectales con metástasis hepáticas se observó que la supervivencia media de pacientes con reacciones cutáneas era de 8,1 meses y de 2,5 meses en los pacientes que no las presentaron 14. La erupción acneiforme por cetuximab y gefinitib es el resultado de la inhibición de la señal de transducción del EGF-R en el epitelio epidérmico y folicular. Se ha observado que el bloqueo de este receptor se produce en todos los pacientes tratados con gefitinib, lo que indica que la administración oral de gefinitib alcanza el EFG-R y consigue inhibir su activación en las células de la piel 8.
La erupción responde al tratamiento con minociclina a las dosis habituales para el el acné vulgar (100 mg/día). También se han descrito respuestas a la aplicación de retinoides tópicos. La curación se produce en curso de 2 semanas, siendo posible la aparición de nuevos brotes al reintroducir el tratamiento con cetuximab, pero generalmente con una intensidad más baja.
AGRADECIMIENTOS
Dra. Margarita Centelles del servicio de Ontología del Hospital Universitario del Sagrat Cor.
