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con antecedentes de arteritis de Horton tratada con glucocorticoides orales a dosis bajas y de penfigoide ampolloso &#40;PA&#41; diagnosticado 3 a&#241;os atr&#225;s en otro centro&#46; Acudi&#243; a nuestro departamento por un nuevo brote de lesiones pruriginosas&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica evidenci&#243; ampollas tensas y placas urticariformes de predominio en las extremidades inferiores&#44; con elementos aislados en el tronco&#44; sin afectaci&#243;n de las mucosas&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia de piel lesional evidenci&#243; una ampolla subepid&#233;rmica y un infiltrado inflamatorio compuesto por neutr&#243;filos a lo largo de la membrana basal &#40;MB&#41;&#44; con microabscesos papilares de neutr&#243;filos y alg&#250;n foco de espongiosis eosinof&#237;lica&#46; En la inmunofluorescencia &#40;IF&#41; directa se observaron dep&#243;sitos lineales de C3 e IgG en la MB&#46; En la IF indirecta sobre piel separada con cloruro s&#243;dico 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M se detectaron anticuerpos IgG circulantes dirigidos contra la MB en su parte d&#233;rmica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La detecci&#243;n de anticuerpos anti-BP180 y anti-col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> por ELISA fue negativa&#46; En el inmunoblot con extractos d&#233;rmicos de piel humana&#44; realizado seg&#250;n m&#233;todos descritos previamente&#44; se detectaron anticuerpos IgG frente a una prote&#237;na de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se inici&#243; tratamiento con clobetasol t&#243;pico seg&#250;n la pauta para el PA moderado-grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y se mantuvo la dosis de prednisona &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; para su arteritis&#44; con buena respuesta&#46; El paciente present&#243; un nuevo brote de ampollas al disminuir la dosis de corticoides orales a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; Se aument&#243; la prednisona a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y se a&#241;adi&#243; dapsona 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a con mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Finalmente se mantuvo libre de lesiones con dapsona 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y prednisona 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Caso 2</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un var&#243;n de 43 a&#241;os con antecedentes de psoriasis en placas&#46; Diecis&#233;is meses antes&#44; coincidiendo con un evento estresante&#44; hab&#237;a presentado un brote de ampollas tensas en la cara&#44; el cuero cabelludo&#44; los genitales y las ingles&#44; sin afectaci&#243;n de las mucosas&#44; para el cual hab&#237;a recibido tratamiento con prednisona a dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; con remisi&#243;n del mismo&#46; Posteriormente hab&#237;a presentado nuevos brotes de lesiones&#44; para los que hab&#237;a realizado tratamiento con ciclosporina &#40;sin &#233;xito&#41; en otro centro&#44; respondiendo finalmente a dosis altas de dapsona &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exploraci&#243;n f&#237;sica en su primera visita evidenci&#243; m&#250;ltiples placas eritemato-descamativas en el tronco y en las extremidades&#44; correspondientes a lesiones de psoriasis&#44; junto con m&#225;culas y placas hiperpigmentadas de predominio en las extremidades superiores&#46; En la biopsia cut&#225;nea se observ&#243; una ampolla subepid&#233;rmica con abundantes polimorfonucleares y microabscesos de neutr&#243;filos en papilas d&#233;rmicas&#46; Los resultados de las IF directa e indirecta y de los ELISA anti-BP180 y anti-col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> fueron id&#233;nticos a los descritos en el primer paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se realiz&#243; adem&#225;s un estudio inmunohistoqu&#237;mico para col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> con el bloque de parafina&#44; y a diferencia del paciente anterior&#44; se observ&#243; un marcaje intenso del suelo de la ampolla &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot</span> confirm&#243; el diagn&#243;stico de penfigoide anti-p200 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la pr&#225;ctica remisi&#243;n de las lesiones con dapsona 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y la mala tolerancia del paciente por presentar astenia&#44; se redujo progresivamente su dosis hasta suspenderla&#44; con aparici&#243;n intermitente de alguna ves&#237;cula aislada resuelta mediante glucocorticoides t&#243;picos potentes&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Discusi&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El penfigoide anti-p200 es una enfermedad ampollosa de reciente descripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6</span></a>&#46; Los pacientes suelen ser adultos de edad media &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; con ampollas tensas y placas urticariformes pruriginosas generalizadas&#44; con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas similares al PA o la forma inflamatoria de la epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida &#40;EAA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span></a>&#46; En aproximadamente el 20&#37; de los casos se observan lesiones mucosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span></a>&#46; Las ampollas suelen resolverse sin dejar cicatrices o quistes de milium<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46; Se ha observado una alta prevalencia de psoriasis &#40;30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#8211;7</span></a>&#46; Algunos casos se han relacionado con f&#225;rmacos &#40;penicilina&#41; o la fototerapia PUVA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histopatol&#243;gicos caracter&#237;sticos son la presencia de una ampolla subepid&#233;rmica acompa&#241;ada de un infiltrado inflamatorio en la dermis superficial&#44; habitualmente neutrof&#237;lico&#44; y menos frecuentemente eosinof&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6&#44;9</span></a>&#46; Ocasionalmente pueden observarse microabscesos de neutr&#243;filos en las papilas d&#233;rmicas y espongiosis neutrof&#237;lica o eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de IF directa revelan dep&#243;sitos lineales de C3 y&#47;o IgG en la MB&#46; La IF indirecta sobre piel separada con cloruro s&#243;dico 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M evidencia anticuerpos circulantes de clase IgG dirigidos contra el lado d&#233;rmico de la ampolla&#44; aunque ocasionalmente se han observado dep&#243;sitos a ambos lados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico se establece mediante el <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot</span> con extractos d&#233;rmicos de piel humana&#44; en el que el suero de los pacientes reacciona contra una prote&#237;na de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5</span></a>&#46; En un 25&#37; de los casos se ha objetivado una reactividad m&#225;s d&#233;bil con otros ant&#237;genos&#44; como el BP180&#44; el BP230 o la laminina 332&#44; lo que podr&#237;a explicarse por un fen&#243;meno de expansi&#243;n intermolecular de ep&#237;topos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6&#44;10</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot</span> es una t&#233;cnica compleja disponible en pocos laboratorios&#44; lo que probablemente ha limitado el diagn&#243;stico de algunos casos de penfigoide anti-p200&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio inmunohistoqu&#237;mico de los componentes de la MB en biopsias de ampollas recientes fijadas en parafina&#44; permite localizar habitualmente el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;que marca la l&#225;mina densa&#41; en el lado d&#233;rmico de la ampolla&#44; ayudando al diagn&#243;stico cuando el inmunoblot no est&#225; disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual persisten importantes inc&#243;gnitas respecto a la etiopatogenia del penfigoide anti-p200<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El ant&#237;geno p-200 es una prote&#237;na no col&#225;gena&#44; localizada en la interfase entre la l&#225;mina l&#250;cida y la l&#225;mina densa de la MB&#46; Recientemente se ha identificado la laminina gamma-1 como el autoant&#237;geno en el 90&#37; de los casos&#44; con un ep&#237;topo localizado en el residuo del amino&#225;cido 246 carboxiterminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; todos los intentos por demostrar la patogenicidad de los anticuerpos contra la fracci&#243;n carboxiterminal de la laminina gamma-1 han resultado fallidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial debe establecerse con otras enfermedades ampollosas subepid&#233;rmicas con dep&#243;sitos de C3 y&#47;o IgG lineales en la IF directa&#44; principalmente con el PA y la EAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46; La IF indirecta sobre piel separada &#40;o la IF directa sobre piel separada cuando no se detecten anticuerpos circulantes&#41; nos permite distinguirlo del PA&#44; pero no de la EAA&#46; En estos casos&#44; la inmunohistoqu&#237;mica para el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> es una t&#233;cnica sencilla que nos permitir&#237;a diferenciar el penfigoide anti-p200 de la EAA&#58; encontrar&#237;amos el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en el suelo de la ampolla en el primero y en el techo en la segunda&#46; Sin embargo&#44; esta puede no ser informativa en casos con intensos infiltrados inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estos hallazgos no son patognom&#243;nicos y para establecer un diagn&#243;stico inequ&#237;voco resulta imprescindible la realizaci&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">inmunoblot</span> o incluso t&#233;cnicas m&#225;s complejas&#44; como la inmunoprecipitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento&#44; se siguen las pautas propuestas para el PA&#58; corticoides t&#243;picos potentes&#44; prednisona 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en monoterapia o en combinaci&#243;n con dapsona &#40;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;15</span></a>&#46; La evoluci&#243;n del cuadro es variable&#44; pero en general suele responder de forma r&#225;pida y favorable a los inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; presentamos los 2 primeros casos de penfigoide anti-p200 descritos en nuestro pa&#237;s caracterizados cl&#237;nica&#44; patol&#243;gica e inmunol&#243;gicamente&#46; Dadas las dificultades t&#233;cnicas que plantea su diagn&#243;stico parece probable que el penfigoide anti-p200 est&#233; infradiagnosticado&#44; habiendo casos err&#243;neamente clasificados como PA o EAA&#46; La diferenciaci&#243;n con esta &#250;ltima resulta especialmente importante&#44; ya que ambas entidades presentan diferencias significativas respecto al manejo terap&#233;utico y al pron&#243;stico&#46; Proponemos la inmunohistoqu&#237;mica con col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> sobre piel lesional&#44; combin&#225;ndola con las t&#233;cnicas habituales de IF&#44; como una herramienta sencilla y accesible para el diagn&#243;stico diferencial con la EAA&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido parcialmente financiado con cargo al proyecto de investigaci&#243;n PI 09&#47;1410 del ISCIII &#40;a J&#46; Herrero&#41;&#44; con cofinanciaci&#243;n del FEDER&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 108. Núm. 1.
Páginas e1-e5 (enero - febrero 2017)
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Vol. 108. Núm. 1.
Páginas e1-e5 (enero - febrero 2017)
e-Casos clínicos
Acceso a texto completo
Descripción de 2 casos de penfigoide anti-p200. Utilidad de una técnica inmunohistoquímica sencilla en el diagnóstico diferencial con otras enfermedades ampollosas autoinmunes
Usefulness of a Simple Immunohistochemical Staining Technique to Differentiate Anti-p200 Pemphigoid From Other Autoimmune Blistering Diseases: A Report of 2 Cases
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I. García-Díeza,
Autor para correspondencia
, M.E. Martínez-Escalaa, N. Ishiib, T. Hashimotob, J.M. Mascaró Galyc, R.M. Pujola, J.E. Herrero-Gonzáleza
a Departamento de Dermatología, Hospital del Mar, Parc de Salut Mar, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques, Barcelona, España
b Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kurume, Fukuoka, Japón
c Departamento de Dermatología, Hospital Clínic, Barcelona, España
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Resumen

El penfigoide anti-p200 es una enfermedad ampollosa subepidérmica autoinmune infrecuente, asociada a la presencia de anticuerpos circulantes de tipo IgG dirigidos frente a la laminina gamma-1, una proteína de 200kDa localizada en la lámina lúcida de la membrana basal. Revisamos las características clínicas, histopatológicas e inmunológicas de los 2 primeros casos descritos en España. El penfigoide anti-p200 comparte hallazgos histopatológicos e inmunopatológicos con la epidermólisis ampollosa adquirida, su principal diagnóstico diferencial. Sin embargo, su manejo sigue las mismas pautas descritas para el penfigoide ampolloso. El diagnóstico se confirma mediante inmunoblot, una técnica compleja y accesible en pocos centros. Proponemos la detección mediante inmunohistoquímica del colágeno iv en el suelo de la ampolla, combinándola con las técnicas habituales de inmunofluorescencia, como alternativa sencilla y disponible, para diferenciarlo de la epidermólisis ampollosa adquirida.

Palabras clave:
Laminina gamma-1
Penfigoide anti-p200
Enfermedades ampollosas
Inmunoblot
Colágeno tipo iv
Abstract

Anti-p200 pemphigoid is a rare autoimmune subepidermal blistering disease characterized by the presence of circulating immunoglobulin G antibodies directed against laminin gamma-1, a 200-kDa protein located in the lamina lucida of the basement membrane. We review the clinical, histopathological and immunological characteristics of the first 2 cases described in Spain. Anti-p200 pemphigoid shares histopathological and immunopathological findings with epidermolysis bullosa acquisita, the main entity in the differential diagnosis. However, its management follows the same guidelines as those used for bullous pemphigoid. The diagnosis is confirmed by immunoblotting, which is a complex technique available in few centers. We propose the immunohistochemical detection of collagen type IV on the floor of the blister, combined with standard immunofluorescence techniques, as a simple, accessible alternative to differentiate anti-p200 pemphigoid from epidermolysis bullosa acquisita.

Keywords:
Laminin gamma 1
Anti-p200 pemphigoid
Bullous skin diseases
Immunoblotting
Collagen type IV
Texto completo
Introducción

El penfigoide anti-p200 es una enfermedad ampollosa subepidérmica autoinmune descrita por Zillikens et al. en 19961, a raíz del caso de un varón de 54 años con una erupción ampollosa generalizada, asociada a la presencia de anticuerpos IgG frente a una proteína de 200kDa localizada en la porción inferior de la lámina lúcida. Posteriormente se han publicado 91 casos adicionales, siendo la incidencia real desconocida2.

Presentamos los 2 primeros casos descritos en España.

Casos clínicosCaso 1

Se trata de un varón de 65 años, con antecedentes de arteritis de Horton tratada con glucocorticoides orales a dosis bajas y de penfigoide ampolloso (PA) diagnosticado 3 años atrás en otro centro. Acudió a nuestro departamento por un nuevo brote de lesiones pruriginosas. La exploración física evidenció ampollas tensas y placas urticariformes de predominio en las extremidades inferiores, con elementos aislados en el tronco, sin afectación de las mucosas.

La biopsia de piel lesional evidenció una ampolla subepidérmica y un infiltrado inflamatorio compuesto por neutrófilos a lo largo de la membrana basal (MB), con microabscesos papilares de neutrófilos y algún foco de espongiosis eosinofílica. En la inmunofluorescencia (IF) directa se observaron depósitos lineales de C3 e IgG en la MB. En la IF indirecta sobre piel separada con cloruro sódico 1M se detectaron anticuerpos IgG circulantes dirigidos contra la MB en su parte dérmica (fig. 1). La detección de anticuerpos anti-BP180 y anti-colágeno vii por ELISA fue negativa. En el inmunoblot con extractos dérmicos de piel humana, realizado según métodos descritos previamente, se detectaron anticuerpos IgG frente a una proteína de 200kDa (fig. 2)3. Se inició tratamiento con clobetasol tópico según la pauta para el PA moderado-grave4, y se mantuvo la dosis de prednisona (10mg/día) para su arteritis, con buena respuesta. El paciente presentó un nuevo brote de ampollas al disminuir la dosis de corticoides orales a 5mg/día. Se aumentó la prednisona a 20mg/día y se añadió dapsona 50mg/día con mejoría clínica. Finalmente se mantuvo libre de lesiones con dapsona 75mg/día y prednisona 7,5mg/día.

Figura 1.

A y B. Ampollas tensas sobre una base urticariforme localizadas en la rodilla y en el tobillo. C. Infiltrado neutrofílico con algunos eosinófilos a lo largo de la membrana basal, con formación de microabscesos papilares (hematoxilina-eosina ×200). D. Presencia de anticuerpos de clase IgG dirigidos contra el lado dérmico de la ampolla en la inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con cloruro sódico 1M (dilución de anticuerpos de 1/40).

(0.59MB).
Figura 2.

Técnica de inmunoblot realizada con extractos dérmicos de piel humana, obtenidos mediante piel separada con ácido tetracético etilendiamina y sometidos a electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida, según el método de Laemmli (izquierda), así como inmunoblot con laminina 332 recombinante (derecha). En la parte izquierda (extractos dérmicos de piel humana) se observa que los sueros de los pacientes 1 y 2 (corresponden a las columnas 3 y 4 respectivamente) reconocen una banda de 200kDa que se corresponde con la misma banda que detecta el suero de otro paciente con penfigoide anti-p200 (columna 2), mientras que el suero de un paciente con epidermólisis ampollosa adquirida (columna 1) no detecta dicha banda, pero sí una de 290kDa, correspondiente al colágeno vii. En la parte derecha (laminina 332 recombinante) se observa que el suero de los pacientes 1 y 2 (columnas 3 y 4), al igual que el suero control sano (columna 2), no detectan la proteína recombinante, mientras que el suero de un paciente con penfigoide anti-laminina 332 (columna 1) detecta varias bandas de 165, 145, 140 y 105kDa, que corresponden a las cadenas α3, β3, y γ2 de la laminina 332, respectivamente.

(0.16MB).
Caso 2

Un varón de 43 años con antecedentes de psoriasis en placas. Dieciséis meses antes, coincidiendo con un evento estresante, había presentado un brote de ampollas tensas en la cara, el cuero cabelludo, los genitales y las ingles, sin afectación de las mucosas, para el cual había recibido tratamiento con prednisona a dosis de 0,5mg/kg/día, con remisión del mismo. Posteriormente había presentado nuevos brotes de lesiones, para los que había realizado tratamiento con ciclosporina (sin éxito) en otro centro, respondiendo finalmente a dosis altas de dapsona (200mg/día).

La exploración física en su primera visita evidenció múltiples placas eritemato-descamativas en el tronco y en las extremidades, correspondientes a lesiones de psoriasis, junto con máculas y placas hiperpigmentadas de predominio en las extremidades superiores. En la biopsia cutánea se observó una ampolla subepidérmica con abundantes polimorfonucleares y microabscesos de neutrófilos en papilas dérmicas. Los resultados de las IF directa e indirecta y de los ELISA anti-BP180 y anti-colágeno vii fueron idénticos a los descritos en el primer paciente (fig. 3). Se realizó además un estudio inmunohistoquímico para colágeno iv con el bloque de parafina, y a diferencia del paciente anterior, se observó un marcaje intenso del suelo de la ampolla (fig. 4). El inmunoblot confirmó el diagnóstico de penfigoide anti-p200 (fig. 2).

Figura 3.

A. Máculas y placas hiperpigmentadas en la mano. B. Ampolla subepidérmica con abundantes polimorfonucleares en su interior (hematoxilina-eosina, ×200). C. Depósito lineal en membrana basal de C3 en la inmunofluorescencia directa. D. Marcaje débil de anticuerpos de clase IgG dirigidos contra el lado dérmico de la ampolla en la inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con cloruro sódico 1M (dilución de anticuerpos de 1/10).

(0.8MB).
Figura 4.

En el estudio inmunohistoquímico con colágeno iv se observa la tinción de la parte dérmica de la ampolla, que demuestra que esta se encuentra por encima de la lámina densa, así como de la pared de los vasos dérmicos (colágeno iv ×200).

(0.26MB).

Dada la práctica remisión de las lesiones con dapsona 200mg/día y la mala tolerancia del paciente por presentar astenia, se redujo progresivamente su dosis hasta suspenderla, con aparición intermitente de alguna vesícula aislada resuelta mediante glucocorticoides tópicos potentes.

Discusión

El penfigoide anti-p200 es una enfermedad ampollosa de reciente descripción1,2,5,6. Los pacientes suelen ser adultos de edad media (<65años) con ampollas tensas y placas urticariformes pruriginosas generalizadas, con características clínicas similares al PA o la forma inflamatoria de la epidermólisis ampollosa adquirida (EAA)2,5,6. En aproximadamente el 20% de los casos se observan lesiones mucosas2,5,6. Las ampollas suelen resolverse sin dejar cicatrices o quistes de milium2,5. Se ha observado una alta prevalencia de psoriasis (30%)2,5–7. Algunos casos se han relacionado con fármacos (penicilina) o la fototerapia PUVA6,8.

Los hallazgos histopatológicos característicos son la presencia de una ampolla subepidérmica acompañada de un infiltrado inflamatorio en la dermis superficial, habitualmente neutrofílico, y menos frecuentemente eosinofílico2,5,6,9. Ocasionalmente pueden observarse microabscesos de neutrófilos en las papilas dérmicas y espongiosis neutrofílica o eosinofílica2,5,6,9.

Los estudios de IF directa revelan depósitos lineales de C3 y/o IgG en la MB. La IF indirecta sobre piel separada con cloruro sódico 1M evidencia anticuerpos circulantes de clase IgG dirigidos contra el lado dérmico de la ampolla, aunque ocasionalmente se han observado depósitos a ambos lados1,2,5,6,9.

El diagnóstico se establece mediante el inmunoblot con extractos dérmicos de piel humana, en el que el suero de los pacientes reacciona contra una proteína de 200kDa1,2,5. En un 25% de los casos se ha objetivado una reactividad más débil con otros antígenos, como el BP180, el BP230 o la laminina 332, lo que podría explicarse por un fenómeno de expansión intermolecular de epítopos2,5,6,10. El inmunoblot es una técnica compleja disponible en pocos laboratorios, lo que probablemente ha limitado el diagnóstico de algunos casos de penfigoide anti-p200.

El estudio inmunohistoquímico de los componentes de la MB en biopsias de ampollas recientes fijadas en parafina, permite localizar habitualmente el colágeno iv (que marca la lámina densa) en el lado dérmico de la ampolla, ayudando al diagnóstico cuando el inmunoblot no está disponible9.

En el momento actual persisten importantes incógnitas respecto a la etiopatogenia del penfigoide anti-p2002. El antígeno p-200 es una proteína no colágena, localizada en la interfase entre la lámina lúcida y la lámina densa de la MB. Recientemente se ha identificado la laminina gamma-1 como el autoantígeno en el 90% de los casos, con un epítopo localizado en el residuo del aminoácido 246 carboxiterminal5,7,11. Sin embargo, todos los intentos por demostrar la patogenicidad de los anticuerpos contra la fracción carboxiterminal de la laminina gamma-1 han resultado fallidos12–14.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras enfermedades ampollosas subepidérmicas con depósitos de C3 y/o IgG lineales en la IF directa, principalmente con el PA y la EAA2,5. La IF indirecta sobre piel separada (o la IF directa sobre piel separada cuando no se detecten anticuerpos circulantes) nos permite distinguirlo del PA, pero no de la EAA. En estos casos, la inmunohistoquímica para el colágeno iv es una técnica sencilla que nos permitiría diferenciar el penfigoide anti-p200 de la EAA: encontraríamos el colágeno iv en el suelo de la ampolla en el primero y en el techo en la segunda. Sin embargo, esta puede no ser informativa en casos con intensos infiltrados inflamatorios9. Estos hallazgos no son patognomónicos y para establecer un diagnóstico inequívoco resulta imprescindible la realización de un inmunoblot o incluso técnicas más complejas, como la inmunoprecipitación2,5,7.

Respecto al tratamiento, se siguen las pautas propuestas para el PA: corticoides tópicos potentes, prednisona 0,5mg/kg en monoterapia o en combinación con dapsona (1,5mg/kg)2,5,15. La evolución del cuadro es variable, pero en general suele responder de forma rápida y favorable a los inmunosupresores2,5.

En conclusión, presentamos los 2 primeros casos de penfigoide anti-p200 descritos en nuestro país caracterizados clínica, patológica e inmunológicamente. Dadas las dificultades técnicas que plantea su diagnóstico parece probable que el penfigoide anti-p200 esté infradiagnosticado, habiendo casos erróneamente clasificados como PA o EAA. La diferenciación con esta última resulta especialmente importante, ya que ambas entidades presentan diferencias significativas respecto al manejo terapéutico y al pronóstico. Proponemos la inmunohistoquímica con colágeno iv sobre piel lesional, combinándola con las técnicas habituales de IF, como una herramienta sencilla y accesible para el diagnóstico diferencial con la EAA.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

Este estudio ha sido parcialmente financiado con cargo al proyecto de investigación PI 09/1410 del ISCIII (a J. Herrero), con cofinanciación del FEDER.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Deseamos expresar nuestro agradecimiento a la Dra. María Teresa Fernández Figueras y al Dr. Josep Palou Aymerich, por su valiosa colaboración cediéndonos los bloques de parafina de los pacientes para la realización de nuevos cortes, posibilitando la realización del estudio inmunohistoquímico con colágeno iv.

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