La enoxaparina pertenece al grupo de heparinas de bajo peso molecular. Se utiliza en el manejo terapéutico y profiláctico del tromboembolismo venoso pulmonar y otros cuadros trombóticos. Las reacciones adversas cutáneas más frecuentes son equimosis, necrosis cutánea, urticaria, angioedema y eccema. En el año 2006 se describieron los primeros casos de dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina.
Presentamos dos varones de 68 y 78 años, con carcinomas de pulmón en estadios avanzados y en progresión, que consultaban por lesiones ampollosas hemorrágicas, sin otra sintomatología acompañante. Ambos referían la aparición de las lesiones tras comenzar con la administración de heparina a dosis terapéuticas.
En la literatura revisada solo hemos encontrado descritos 7 casos de dermatosis ampollosa hemorrágica por heparina. Aportamos dos nuevos casos por enoxaparina, en los que se mantuvo el tratamiento y se resolvió el cuadro en dos a tres semanas.
Enoxaparin is a low-molecular-weight heparin used in the prevention and treatment of pulmonary thromboembolism and other thrombotic disorders. The most common adverse reactions to enoxaparin are ecchymosis, skin necrosis, urticaria, angioedema, and eczema. The first 2 cases of bullous hemorrhagic dermatosis in areas distant from heparin injection sites were described in 2006.
We present the cases of 2 men, aged 68 and 78 years, with progressive, advanced-stage lung cancer, who consulted with bullous hemorrhagic lesions without associated symptoms. Both patients reported that the lesions had appeared after initiation of heparin therapy at therapeutic doses.
In our review of the literature, we found just 7 cases of heparin-induced bullous hemorrhagic dermatosis. We report a further 2 cases, caused by enoxaparin, in which treatment was continued and in which the lesions resolved in 2 to 3 weeks.
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular que se utiliza en el manejo terapéutico y profiláctico del tromboembolismo venoso pulmonar y de otros cuadros trombóticos, como el infarto de miocardio. La administración se realiza por vía subcutánea una o dos veces al día, según la indicación. La complicación más frecuentemente asociada a estos fármacos anticoagulantes es la hemorragia. Las reacciones adversas cutáneas oscilan desde reacciones locales a generalizadas, e inmediatas o tardías, siendo las más comunes las equimosis, la necrosis cutánea1, la urticaria, el angioedema y el eccema2,3.
En la literatura se han descrito 7 casos de dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia en pacientes que recibieron tratamiento con diferentes heparinas de bajo peso molecular (dalteparina4, enoxaparina5,6, tinzaparina4,6) y heparinas no fraccionadas (heparina cálcica4). Presentamos dos nuevos casos provocados por la administración de enoxaparina.
Caso 1Varón de 68 años cuyos antecedentes personales consistían en hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y carcinoma indiferenciado de probable origen pulmonar diagnosticado en el 2009, en estadio IV y en progresión. Por este tumor estaba en tratamiento quimioterápico con cisplatino-etopósido (CDDP-VP16), del que había recibido tres ciclos con intención paliativa. Además realizaba tratamiento con prednisona, metformina, enalapril y simvastatina. En su último ingreso, debido a un síndrome de la vena cava superior, había iniciado tratamiento con enoxaparina a dosis 60mg cada 12 horas por vía subcutánea. A los 15 días acudió a Urgencias por presentar desde hacía una semana unas lesiones vesículo-ampollosas hemorrágicas, asintomáticas, en el dorso de la mano, el arco mandibular y la región malar derechas, que se habían tratado previamente con nitrato de plata. No refería sangrados en otras localizaciones.
En la exploración presentaba una ampolla de contenido hemático de 7mm, tensa, no inflamatoria en el dorso de la mano derecha y unas 15 lesiones vesículo-ampollosas de las mismas características, con tamaños de entre 2 y 8mm, localizadas en el cuello y la región malar derechas, agrupadas (fig. 1).
En la analítica el recuento de plaquetas y la coagulación (tiempo de protrombina [TP], actividad de protrombina, ratio internacional normalizada [INR], tiempo de tromboplastina y fibrinógeno) fueron normales. Se realizó una biopsia de la lesión del dorso de la mano, en la que presentaba una escara fibrinonecrótica y purulenta, con fibrosis y tejido de granulación en el área de la base de la úlcera, con restos epiteliales reparativo-residuales.
Caso 2Varón de 78 años con antecedentes personales de carcinoma no microcítico de pulmón estadio IV (metástasis pulmonares y hepáticas) de reciente diagnóstico, cardiopatía isquémica y prótesis valvular mitral biológica desde el año 2006. Realizaba tratamiento con prednisona, codeína, ticlopidina, omeprazol, atorvastatina, nitroglicerina y enoxaparina a dosis de 80mg cada 12 horas, por vía subcutánea. Nos solicitaron valoración de lesiones cutáneas hemorrágicas, asintomáticas, de 10 días de evolución localizadas en ambas rodillas, el antebrazo derecho y la región facial. El paciente refería que desde hacía 10 días había comenzado tratamiento con enoxaparina. No presentaba otra sintomatología acompañante.
En la exploración presentaba vesículas y ampollas hemorrágicas, secas y tensas, de hasta 5mm distribuidas en grupos en la rodilla y en el antebrazo derecho, y una aislada en la región facial.
Se realizó un hemograma, una bioquímica, una coagulación y una biopsia de una lesión del antebrazo derecho. En la histología se observaba una ampolla intraepidérmica con sangre, fibrina y algunos neutrófilos en su interior. La dermis subyacente mostraba extravasación hemática y un infiltrado inflamatorio mixto con neutrófilos, sin signos de vasculitis (fig. 2). El hemograma con recuento de plaquetas y el estudio de coagulación (TP, INR, actividad de protrombina, tiempo de tromboplastina, fibrinógeno, antitrombina III, proteína C y proteína S) estaban dentro de los parámetros normales.
En ambos casos se mantuvo la administración de enoxaparina a las dosis recomendadas, sin añadirse tratamiento tópico ni sistémico. Las lesiones se resolvieron en sin secuelas en dos a tres semanas.
DiscusiónLa enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida de la despolimerización de la heparina estándar, que se utiliza en el manejo tanto terapéutico como profiláctico de fenómenos trombóticos. Actúa inhibiendo el factor Xa mediante fijación a la antitrombina III. La hemorragia constituye la complicación más frecuente asociada a este fármaco.
En el año 2006 Perrinaud et al.4 describieron por primera vez tres casos de lesiones ampollosas hemorrágicas ocurridas a distancia de la zona de la aplicación y relacionadas con la administración de dos tipos de moléculas de heparina: heparinas de bajo peso molecular (dalteparina, tinzaparina) y una heparina perteneciente al grupo de las no fraccionadas (heparina cálcica). Las describían como erupciones de ampollas de contenido hemorrágico, tensas, no inflamatorias, las cuales se distribuían agrupadas a distancia de la zona de administración subcutánea de la heparina1. Posteriormente, en el año 2009, Beltraminelli et al.5, Thuillier et al.6 y Gonzales et al.7 publicaron 4 casos similares a los previos que se asociaban a la administración de enoxaparina sódica y tinzaparina (tabla 1).
Dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina
| Edad | Sexo | Heparina | Inicioa (días) | Histología | Suspensión | |
| Perrinaud et al.4 | ||||||
| Caso 1 | 75 | V | Dalteparin | 5 | Intraepidérmica | Sí |
| Caso 2 | 82 | M | Tinzaparina | 6 | Intraepidérmica | Sí |
| Caso 3 | 64 | V | Heparina sódica | 21 | Intraepidérmica | No |
| Beltraminelli et al.5 | ||||||
| Caso 1 | 72 | M | Enoxaparina | 2 | Intraepidérmicas y subcórneas | Sí |
| Caso 2 | 67 | V | Enoxaparina | 3 | - | |
| Gonzales et al.7 | ||||||
| Caso 1 | 88 | V | Enoxaparina | 14 | Subcórnea | Sí |
| Thuillier et al.6 | ||||||
| Caso 1 | 51 | V | Enoxaparina/tinzaparina | 2 | Subcórnea | Sí |
| Casos actuales | ||||||
| Caso 1 | 68 | V | Enoxaparina | 8 | Escara fibronecrótica | No |
| Caso 2 | 78 | V | Enoxaparina | 10 | Intraepidérmica | No |
H: heparina; M: mujer; V: varón.
La etiopatogenia de estas lesiones es desconocida. En nuestros casos el estudio rutinario de la coagulación no presentó alteraciones. Entre los casos aportados por Perrinaud et al. dos de los pacientes recibían también aspirina y el tercero dipiridamol (antiagregantes plaquetarios), simultáneamente a las heparinas. Nuestro segundo paciente realizaba tratamiento con ticlopidina.
El estudio histopatológico, como ocurrió en los casos presentados, es inespecífico y muestra vesículas y ampollas intraepidérmicas o subcórneas, de contenido hemático, sin vasculitis ni trombosis en los capilares. Solamente uno de los pacientes, descrito por Thuillier et al., presentaba asociado a las ampollas espongiosis subepidérmica y la presencia de eosinófilos.
La actitud ante la aparición de las lesiones y la suspensión de la heparina es diferente según los autores. Perrinaud et al., en el primer caso, refieren que la sustituyeron por anticoagulantes orales, pero el paciente falleció a los 7 días por una hemorragia cerebral, de forma que no pudo comprobarse la evolución. En el segundo interrumpieron la administración de tinzaparina, resolviéndose las lesiones a los 10 días, y en el tercero las lesiones se resolvieron sin cambios terapéuticos. Belltraminelli et al., solo describen la evolución en uno de los pacientes, en el que se sustituyó la heparina por un anticoagulante oral y las lesiones se resolvieron en dos semanas. En los pacientes de Gonzales et al. y Thuiller et al. los autores decidieron suspender la administración de heparina y las lesiones desaparecieron en pocas semanas. Por último, en nuestra serie se continuó con la administración y en dos a tres semanas las lesiones se resolvieron sin tratamiento. Al igual que ocurrió en los casos presentados, en al menos tres pacientes de los referidos en la literatura las lesiones se resolvieron a pesar de continuar con el tratamiento.
Enoxaparina pertenece al grupo de heparinas de bajo peso molecular junto con la bemiparina, la dalteparina, la nadroparina y la tinzaparina. En la literatura revisada enoxaparina es la heparina más frecuentemente asociada a la aparición de lesiones ampollosas hemáticas, siendo la heparina presente en 6 de los 9 casos, incluidos los nuestros. En esta circunstancia podría influir la frecuencia de su uso por la fácil administración, la no necesidad de controles analíticos para su seguimiento y su perfil de seguridad.
En conclusión, la dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina es una reacción adversa cutánea infrecuente, aunque el hecho de que sea habitualmente autolimitada, incluso sin retirar la medicación, podría hacer pensar que se trate de un fenómeno infradiagnosticado (o infra-comunicado en la literatura). Solamente existen 7 casos descritos previamente. Conviene resaltar la buena evolución del cuadro tanto en nuestros casos como en los descritos en la literatura aun sin modificar su administración, sin complicaciones asociadas.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
