Caso clínico
Dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia; dos nuevos casos por enoxaparina y revisión de la literatura
Bullous Hemorrhagic Dermatosis at Distant Sites: A Report of 2 New Cases Due to Enoxaparin Injection and a Review of the Literature
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La administración se realiza por vía subcutánea una o dos veces al día, según la indicación. La complicación más frecuentemente asociada a estos fármacos anticoagulantes es la hemorragia. Las reacciones adversas cutáneas oscilan desde reacciones locales a generalizadas, e inmediatas o tardías, siendo las más comunes las equimosis, la necrosis cutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, la urticaria, el angioedema y el eccema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura se han descrito 7 casos de dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia en pacientes que recibieron tratamiento con diferentes heparinas de bajo peso molecular (dalteparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, enoxaparina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>, tinzaparina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>) y heparinas no fraccionadas (heparina cálcica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>). Presentamos dos nuevos casos provocados por la administración de enoxaparina.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 1</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 68 años cuyos antecedentes personales consistían en hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y carcinoma indiferenciado de probable origen pulmonar diagnosticado en el 2009, en estadio IV y en progresión. Por este tumor estaba en tratamiento quimioterápico con cisplatino-etopósido (CDDP-VP16), del que había recibido tres ciclos con intención paliativa. Además realizaba tratamiento con prednisona, metformina, enalapril y simvastatina. En su último ingreso, debido a un síndrome de la vena cava superior, había iniciado tratamiento con enoxaparina a dosis 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 horas por vía subcutánea. A los 15 días acudió a Urgencias por presentar desde hacía una semana unas lesiones vesículo-ampollosas hemorrágicas, asintomáticas, en el dorso de la mano, el arco mandibular y la región malar derechas, que se habían tratado previamente con nitrato de plata. No refería sangrados en otras localizaciones.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploración presentaba una ampolla de contenido hemático de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, tensa, no inflamatoria en el dorso de la mano derecha y unas 15 lesiones vesículo-ampollosas de las mismas características, con tamaños de entre 2 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, localizadas en el cuello y la región malar derechas, agrupadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la analítica el recuento de plaquetas y la coagulación (tiempo de protrombina [TP], actividad de protrombina, ratio internacional normalizada [INR], tiempo de tromboplastina y fibrinógeno) fueron normales. Se realizó una biopsia de la lesión del dorso de la mano, en la que presentaba una escara fibrinonecrótica y purulenta, con fibrosis y tejido de granulación en el área de la base de la úlcera, con restos epiteliales reparativo-residuales.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 78 años con antecedentes personales de carcinoma no microcítico de pulmón estadio IV (metástasis pulmonares y hepáticas) de reciente diagnóstico, cardiopatía isquémica y prótesis valvular mitral biológica desde el año 2006. Realizaba tratamiento con prednisona, codeína, ticlopidina, omeprazol, atorvastatina, nitroglicerina y enoxaparina a dosis de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 horas, por vía subcutánea. Nos solicitaron valoración de lesiones cutáneas hemorrágicas, asintomáticas, de 10 días de evolución localizadas en ambas rodillas, el antebrazo derecho y la región facial. El paciente refería que desde hacía 10 días había comenzado tratamiento con enoxaparina. No presentaba otra sintomatología acompañante.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploración presentaba vesículas y ampollas hemorrágicas, secas y tensas, de hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm distribuidas en grupos en la rodilla y en el antebrazo derecho, y una aislada en la región facial.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un hemograma, una bioquímica, una coagulación y una biopsia de una lesión del antebrazo derecho. En la histología se observaba una ampolla intraepidérmica con sangre, fibrina y algunos neutrófilos en su interior. La dermis subyacente mostraba extravasación hemática y un infiltrado inflamatorio mixto con neutrófilos, sin signos de vasculitis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El hemograma con recuento de plaquetas y el estudio de coagulación (TP, INR, actividad de protrombina, tiempo de tromboplastina, fibrinógeno, antitrombina III, proteína C y proteína S) estaban dentro de los parámetros normales.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos casos se mantuvo la administración de enoxaparina a las dosis recomendadas, sin añadirse tratamiento tópico ni sistémico. Las lesiones se resolvieron en sin secuelas en dos a tres semanas.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida de la despolimerización de la heparina estándar, que se utiliza en el manejo tanto terapéutico como profiláctico de fenómenos trombóticos. Actúa inhibiendo el factor Xa mediante fijación a la antitrombina III. La hemorragia constituye la complicación más frecuente asociada a este fármaco.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2006 Perrinaud et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> describieron por primera vez tres casos de lesiones ampollosas hemorrágicas ocurridas a distancia de la zona de la aplicación y relacionadas con la administración de dos tipos de moléculas de heparina: heparinas de bajo peso molecular (dalteparina, tinzaparina) y una heparina perteneciente al grupo de las no fraccionadas (heparina cálcica). Las describían como erupciones de ampollas de contenido hemorrágico, tensas, no inflamatorias, las cuales se distribuían agrupadas a distancia de la zona de administración subcutánea de la heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Posteriormente, en el año 2009, Beltraminelli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, Thuillier et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y Gonzales et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> publicaron 4 casos similares a los previos que se asociaban a la administración de enoxaparina sódica y tinzaparina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiopatogenia de estas lesiones es desconocida. En nuestros casos el estudio rutinario de la coagulación no presentó alteraciones. Entre los casos aportados por Perrinaud et al. dos de los pacientes recibían también aspirina y el tercero dipiridamol (antiagregantes plaquetarios), simultáneamente a las heparinas. Nuestro segundo paciente realizaba tratamiento con ticlopidina.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio histopatológico, como ocurrió en los casos presentados, es inespecífico y muestra vesículas y ampollas intraepidérmicas o subcórneas, de contenido hemático, sin vasculitis ni trombosis en los capilares. Solamente uno de los pacientes, descrito por Thuillier et al., presentaba asociado a las ampollas espongiosis subepidérmica y la presencia de eosinófilos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actitud ante la aparición de las lesiones y la suspensión de la heparina es diferente según los autores. Perrinaud et al., en el primer caso, refieren que la sustituyeron por anticoagulantes orales, pero el paciente falleció a los 7 días por una hemorragia cerebral, de forma que no pudo comprobarse la evolución. En el segundo interrumpieron la administración de tinzaparina, resolviéndose las lesiones a los 10 días, y en el tercero las lesiones se resolvieron sin cambios terapéuticos. Belltraminelli et al., solo describen la evolución en uno de los pacientes, en el que se sustituyó la heparina por un anticoagulante oral y las lesiones se resolvieron en dos semanas. En los pacientes de Gonzales et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span> y Thuiller et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span> los autores decidieron suspender la administración de heparina y las lesiones desaparecieron en pocas semanas. Por último, en nuestra serie se continuó con la administración y en dos a tres semanas las lesiones se resolvieron sin tratamiento. Al igual que ocurrió en los casos presentados, en al menos tres pacientes de los referidos en la literatura las lesiones se resolvieron a pesar de continuar con el tratamiento.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enoxaparina pertenece al grupo de heparinas de bajo peso molecular junto con la bemiparina, la dalteparina, la nadroparina y la tinzaparina. En la literatura revisada enoxaparina es la heparina más frecuentemente asociada a la aparición de lesiones ampollosas hemáticas, siendo la heparina presente en 6 de los 9 casos, incluidos los nuestros. En esta circunstancia podría influir la frecuencia de su uso por la fácil administración, la no necesidad de controles analíticos para su seguimiento y su perfil de seguridad.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina es una reacción adversa cutánea infrecuente, aunque el hecho de que sea habitualmente autolimitada, incluso sin retirar la medicación, podría hacer pensar que se trate de un fenómeno infradiagnosticado (o infra-comunicado en la literatura). Solamente existen 7 casos descritos previamente. Conviene resaltar la buena evolución del cuadro tanto en nuestros casos como en los descritos en la literatura aun sin modificar su administración, sin complicaciones asociadas.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres97885" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec85041" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres97884" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec85040" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso 1" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso 2" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec85041" "palabras" => array:3 [ 0 => "Dermatosis ampollosa hemorrágica" 1 => "Enoxaparina" 2 => "Heparinas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec85040" "palabras" => array:3 [ 0 => "Bullous hemorrhagic dermatosis" 1 => "Enoxaparin" 2 => "Heparin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enoxaparina pertenece al grupo de heparinas de bajo peso molecular. Se utiliza en el manejo terapéutico y profiláctico del tromboembolismo venoso pulmonar y otros cuadros trombóticos. Las reacciones adversas cutáneas más frecuentes son equimosis, necrosis cutánea, urticaria, angioedema y eccema. En el año 2006 se describieron los primeros casos de dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Presentamos dos varones de 68 y 78 años, con carcinomas de pulmón en estadios avanzados y en progresión, que consultaban por lesiones ampollosas hemorrágicas, sin otra sintomatología acompañante. Ambos referían la aparición de las lesiones tras comenzar con la administración de heparina a dosis terapéuticas.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En la literatura revisada solo hemos encontrado descritos 7 casos de dermatosis ampollosa hemorrágica por heparina. Aportamos dos nuevos casos por enoxaparina, en los que se mantuvo el tratamiento y se resolvió el cuadro en dos a tres semanas.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Enoxaparin is a low-molecular-weight heparin used in the prevention and treatment of pulmonary thromboembolism and other thrombotic disorders. The most common adverse reactions to enoxaparin are ecchymosis, skin necrosis, urticaria, angioedema, and eczema. The first 2 cases of bullous hemorrhagic dermatosis in areas distant from heparin injection sites were described in 2006.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We present the cases of 2 men, aged 68 and 78 years, with progressive, advanced-stage lung cancer, who consulted with bullous hemorrhagic lesions without associated symptoms. Both patients reported that the lesions had appeared after initiation of heparin therapy at therapeutic doses.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In our review of the literature, we found just 7 cases of heparin-induced bullous hemorrhagic dermatosis. We report a further 2 cases, caused by enoxaparin, in which treatment was continued and in which the lesions resolved in 2 to 3 weeks.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 854 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 134875 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Múltiples vesículo-ampollas de contenido hemorrágico, no inflamatorias en la región malar derecha.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 678 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 81378 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ampolla intraepidérmica con sangre, fibrina y algunos neutrófilos en su interior. Sin signos de vasculitis (hematoxilina-esosina, x10).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">H: heparina; M: mujer; V: varón.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Heparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> (días) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Histología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Suspensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Perrinaud et al.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dalteparin \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tinzaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heparina sódica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Beltraminelli et al.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmicas y subcórneas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Gonzales et al.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subcórnea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Thuillier et al.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina/tinzaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subcórnea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Casos actuales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escara fibronecrótica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Caso 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enoxaparina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intraepidérmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab183318.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Inicio: relación temporal entre el comienzo de la administración del fármaco y la aparición de las lesiones.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Dermatosis ampollosa hemorrágica a distancia por heparina</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Necrosis cutánea por heparina: una forma posiblemente fatal de hipersensibilidad a la 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 10 | 7 | 17 |
| 2024 Octubre | 187 | 37 | 224 |
| 2024 Septiembre | 186 | 35 | 221 |
| 2024 Agosto | 178 | 53 | 231 |
| 2024 Julio | 178 | 43 | 221 |
| 2024 Junio | 162 | 38 | 200 |
| 2024 Mayo | 162 | 30 | 192 |
| 2024 Abril | 199 | 33 | 232 |
| 2024 Marzo | 187 | 27 | 214 |
| 2024 Febrero | 180 | 35 | 215 |
| 2024 Enero | 189 | 30 | 219 |
| 2023 Diciembre | 161 | 26 | 187 |
| 2023 Noviembre | 210 | 32 | 242 |
| 2023 Octubre | 220 | 24 | 244 |
| 2023 Septiembre | 262 | 38 | 300 |
| 2023 Agosto | 208 | 21 | 229 |
| 2023 Julio | 195 | 49 | 244 |
| 2023 Junio | 66 | 23 | 89 |
| 2023 Mayo | 33 | 18 | 51 |
| 2023 Abril | 176 | 17 | 193 |
| 2023 Marzo | 293 | 29 | 322 |
| 2023 Febrero | 292 | 37 | 329 |
| 2023 Enero | 199 | 26 | 225 |
| 2022 Diciembre | 191 | 43 | 234 |
| 2022 Noviembre | 288 | 36 | 324 |
| 2022 Octubre | 265 | 42 | 307 |
| 2022 Septiembre | 313 | 57 | 370 |
| 2022 Agosto | 270 | 59 | 329 |
| 2022 Julio | 241 | 62 | 303 |
| 2022 Junio | 231 | 43 | 274 |
| 2022 Mayo | 241 | 84 | 325 |
| 2022 Abril | 156 | 42 | 198 |
| 2022 Marzo | 166 | 56 | 222 |
| 2022 Febrero | 159 | 37 | 196 |
| 2022 Enero | 207 | 60 | 267 |
| 2021 Diciembre | 160 | 52 | 212 |
| 2021 Noviembre | 152 | 54 | 206 |
| 2021 Octubre | 189 | 70 | 259 |
| 2021 Septiembre | 148 | 48 | 196 |
| 2021 Agosto | 132 | 36 | 168 |
| 2021 Julio | 150 | 38 | 188 |
| 2021 Junio | 151 | 55 | 206 |
| 2021 Mayo | 157 | 40 | 197 |
| 2021 Abril | 363 | 90 | 453 |
| 2021 Marzo | 255 | 36 | 291 |
| 2021 Febrero | 180 | 35 | 215 |
| 2021 Enero | 173 | 37 | 210 |
| 2020 Diciembre | 170 | 23 | 193 |
| 2020 Noviembre | 149 | 21 | 170 |
| 2020 Octubre | 164 | 10 | 174 |
| 2020 Septiembre | 220 | 22 | 242 |
| 2020 Agosto | 159 | 22 | 181 |
| 2020 Julio | 171 | 18 | 189 |
| 2020 Junio | 145 | 40 | 185 |
| 2020 Mayo | 341 | 43 | 384 |
| 2020 Abril | 185 | 41 | 226 |
| 2020 Marzo | 144 | 32 | 176 |
| 2020 Febrero | 12 | 3 | 15 |
| 2020 Enero | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Diciembre | 4 | 3 | 7 |
| 2019 Noviembre | 7 | 0 | 7 |
| 2019 Octubre | 98 | 4 | 102 |
| 2019 Septiembre | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Agosto | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Julio | 4 | 2 | 6 |
| 2019 Junio | 4 | 17 | 21 |
| 2019 Mayo | 13 | 45 | 58 |
| 2019 Abril | 3 | 28 | 31 |
| 2019 Marzo | 5 | 21 | 26 |
| 2019 Febrero | 3 | 5 | 8 |
| 2019 Enero | 6 | 5 | 11 |
| 2018 Diciembre | 5 | 4 | 9 |
| 2018 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Octubre | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Septiembre | 5 | 4 | 9 |
| 2018 Agosto | 0 | 28 | 28 |
| 2018 Julio | 1 | 23 | 24 |
| 2018 Junio | 0 | 10 | 10 |
| 2018 Mayo | 0 | 12 | 12 |
| 2018 Abril | 7 | 14 | 21 |
| 2018 Marzo | 12 | 18 | 30 |
| 2018 Febrero | 219 | 17 | 236 |
| 2018 Enero | 167 | 33 | 200 |
| 2017 Diciembre | 199 | 23 | 222 |
| 2017 Noviembre | 127 | 27 | 154 |
| 2017 Octubre | 149 | 26 | 175 |
| 2017 Septiembre | 122 | 17 | 139 |
| 2017 Agosto | 127 | 27 | 154 |
| 2017 Julio | 152 | 13 | 165 |
| 2017 Junio | 138 | 37 | 175 |
| 2017 Mayo | 121 | 28 | 149 |
| 2017 Abril | 115 | 17 | 132 |
| 2017 Marzo | 134 | 29 | 163 |
| 2017 Febrero | 253 | 30 | 283 |
| 2017 Enero | 144 | 24 | 168 |
| 2016 Diciembre | 120 | 21 | 141 |
| 2016 Noviembre | 252 | 16 | 268 |
| 2016 Octubre | 168 | 30 | 198 |
| 2016 Septiembre | 225 | 25 | 250 |
| 2016 Agosto | 186 | 29 | 215 |
| 2016 Julio | 101 | 22 | 123 |
| 2016 Junio | 18 | 18 | 36 |
| 2016 Mayo | 5 | 18 | 23 |
| 2016 Abril | 12 | 3 | 15 |
| 2016 Marzo | 10 | 3 | 13 |
| 2016 Febrero | 9 | 4 | 13 |
| 2016 Enero | 6 | 31 | 37 |
| 2015 Diciembre | 12 | 18 | 30 |
| 2015 Noviembre | 7 | 18 | 25 |
| 2015 Octubre | 15 | 22 | 37 |
| 2015 Septiembre | 15 | 11 | 26 |
| 2015 Agosto | 18 | 9 | 27 |
| 2015 Julio | 191 | 3 | 194 |
| 2015 Junio | 171 | 33 | 204 |
| 2015 Mayo | 150 | 27 | 177 |
| 2015 Abril | 149 | 28 | 177 |
| 2015 Marzo | 152 | 28 | 180 |
| 2015 Febrero | 137 | 14 | 151 |
| 2015 Enero | 147 | 25 | 172 |
| 2014 Diciembre | 121 | 11 | 132 |
| 2014 Noviembre | 141 | 19 | 160 |
| 2014 Octubre | 101 | 4 | 105 |
| 2014 Septiembre | 59 | 4 | 63 |
| 2014 Agosto | 66 | 3 | 69 |
| 2014 Julio | 61 | 6 | 67 |
| 2014 Junio | 85 | 3 | 88 |
| 2014 Mayo | 80 | 7 | 87 |
| 2014 Abril | 73 | 3 | 76 |
| 2014 Marzo | 93 | 25 | 118 |
| 2014 Febrero | 60 | 20 | 80 |
| 2014 Enero | 69 | 44 | 113 |
| 2013 Diciembre | 87 | 27 | 114 |
| 2013 Noviembre | 52 | 17 | 69 |
| 2013 Octubre | 46 | 14 | 60 |
| 2013 Septiembre | 24 | 18 | 42 |
| 2013 Agosto | 21 | 32 | 53 |
| 2013 Julio | 25 | 50 | 75 |
| 2013 Junio | 24 | 31 | 55 |
| 2013 Mayo | 39 | 34 | 73 |
| 2013 Abril | 30 | 24 | 54 |
| 2013 Marzo | 41 | 19 | 60 |
| 2013 Febrero | 36 | 12 | 48 |
| 2013 Enero | 51 | 12 | 63 |
| 2012 Diciembre | 33 | 12 | 45 |
| 2012 Noviembre | 11 | 7 | 18 |
| 2012 Octubre | 3 | 4 | 7 |
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