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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La queratosis act&#237;nica &#40;QA&#41; es el tumor cut&#225;neo premaligno m&#225;s frecuente&#46; Se trata de una displasia queratinoc&#237;tica intraepitelial resultado del c&#250;mulo de radiaci&#243;n ultravioleta &#40;RUV&#41; que puede evolucionar a carcinoma escamoso &#40;CE&#41; <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> e invasivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; El riesgo de padecer QA a lo largo de la vida llega al 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; trat&#225;ndose de uno de los motivos de consulta m&#225;s frecuentes en dermatolog&#237;a consumiendo tiempo y recursos&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo conocido de progresi&#243;n a CE&#44; junto a la falta de evidencias pron&#243;sticas que determinen qu&#233; lesiones evolucionar&#225;n&#44; hacen necesario el tratamiento de toda QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Algunos estudios moleculares sobre la zona anat&#243;mica donde aparecen QA demuestran mutaciones oncog&#233;nicas secundarias a la RUV que con el tiempo evolucionan primero a atipia celular y luego a QA o CE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto permite entender que la mejor estrategia terap&#233;utica ir&#225; dirigida a todo el campo de cancerizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace m&#225;s de 10 a&#241;os la terapia fotodin&#225;mica convencional &#40;TFDC&#41; viene emple&#225;ndose como uno de los tratamientos de elecci&#243;n para QA&#47;campo de cancerizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; con respuestas del 86&#37; de las lesiones a los 4 meses&#44; recurrencias inferiores al 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y resultados cosm&#233;ticos excelentes&#46; La incubaci&#243;n con fotosensibilizante incrementa la producci&#243;n de protoporfirina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span> &#40;PpIX&#41; por las c&#233;lulas tumorales selectivamente&#44; y la posterior iluminaci&#243;n con una luz de longitud de onda y dosis adecuada&#44; en presencia de ox&#237;geno&#44; induce la fotooxidaci&#243;n y muerte de estas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No obstante&#44; el procedimiento requiere personal&#44; infraestructura&#44; un equipo de irradiaci&#243;n y tiempo&#44; pero el principal problema radica en que es doloroso&#44; y aunque se emplean herramientas para aliviar&#44; en ocasiones es necesaria la interrupci&#243;n del procedimiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la necesidad de una t&#233;cnica simplificada y menos dolorosa&#44; surge la terapia fotodin&#225;mica con luz de d&#237;a &#40;TFDLD&#41;&#44; que emplea la luz solar directa y reflejada al aire libre&#46; En el a&#241;o 2006 se sugiere el papel de la luz ambiental en la reacci&#243;n de una zona de piel con fotosensibilizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; siendo Batchelor et al&#46; los primeros en documentar el uso de la luz de d&#237;a y su efectividad&#44; observando una reducci&#243;n importante en el n&#250;mero total de QA en el cuero cabelludo de un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; el grupo de la Dra&#46; Wiegell public&#243; en 2008 un ensayo aleatorizado que compara las tasas de respuesta y efectos adversos de la TFD con luz roja o luz de d&#237;a respectivamente en las QA de 29 pacientes&#46; No encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&#41;&#44; el eritema y las costras ocurrieron de forma similar y el dolor fue significativamente mayor con luz roja &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Sugirieron que la activaci&#243;n m&#225;s lenta de peque&#241;as cantidades de PpIX producida progresivamente en la exposici&#243;n a luz de d&#237;a pod&#237;a ser menos dolorosa que la r&#225;pida fotooxidaci&#243;n con luz roja de grandes acumulaciones de PpIX producidas durante la incubaci&#243;n convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En 2009 publicaron un estudio que mostr&#243; que concentraciones de fotosensibilizante &#40;metil-aminolevulinato&#41; inferiores a las empleadas &#40;8&#37; vs 16&#37;&#41; pod&#237;an ser tambi&#233;n efectivas&#44; y establecieron en 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> la dosis de luz de d&#237;a m&#237;nima efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Seguidamente realizaron un ensayo multic&#233;ntrico&#44; publicando en 2011 que exposiciones a la luz de d&#237;a de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas o 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas respectivamente&#44; no presentaban diferencias significativas en las tasas de respuesta &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&#41;&#44; grado de dolor &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;94&#41; o efectos adversos&#44; y que el 72&#37; de los pacientes estaba muy satisfecho con la TFDLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En 2012 otra publicaci&#243;n conclu&#237;a que aunque la tasa de respuesta media era significativamente mayor cuanto m&#225;s leve era la QA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; el 86&#37; de las QA tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y el 94&#37; de las QA tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> presentaban respuesta completa o reducci&#243;n a lesi&#243;n de menor grado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Otros autores aportan resultados similares en Suiza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> o el Sur de Italia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y tras unos a&#241;os de incertidumbre y falta de evidencias y consensos&#44; recientemente se han publicado nuevos ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; El objetivo de esta revisi&#243;n es estudiar las evidencias disponibles de eficacia y seguridad de la TFDLD frente a TFDC en el tratamiento de pacientes con QA&#47;campo de cancerizaci&#243;n&#44; as&#237; como valorar la consistencia y calidad de los diferentes estudios&#44; obteniendo un estimador global mediante la combinaci&#243;n estad&#237;stica de los resultados&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">M&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La revisi&#243;n sistem&#225;tica y metaan&#225;lisis se han llevado a cabo siguiendo las directrices de la gu&#237;a PRISMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Fuentes de informaci&#243;n y estrategia de b&#250;squeda</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fuentes de informaci&#243;n consultadas han sido MEDLINE&#44; el Registro Central de Ensayos cl&#237;nicos de Cochrane&#44; Web of Science y el Registro de Ensayos Cl&#237;nicos del <span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; National Institutes of Health</span>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera b&#250;squeda fue realizada en junio de 2015 y en diciembre de 2015 se repiti&#243; el proceso sistem&#225;tico&#46; Los t&#233;rminos de b&#250;squeda empleados han sido <span class="elsevierStyleItalic">actinic keratoses</span> y <span class="elsevierStyleItalic">daylight photodynamic therapy&#46;</span> En PubMed tambi&#233;n se emple&#243; el t&#233;rmino de aleatorizaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">randomized o randomised</span>&#41;&#46; En ning&#250;n caso se ha realizado restricci&#243;n por a&#241;o de publicaci&#243;n ni idioma&#44; habi&#233;ndose le&#237;do art&#237;culos en ingl&#233;s y castellano&#46; Se ha accedido a todos los art&#237;culos en formato completo&#46; Se ha consultado con expertos y contactado con uno de los autores de los estudios incluidos para evitar la falta de estudios importantes&#44; as&#237; como corroborar que las caracter&#237;sticas tenidas en cuenta en la evaluaci&#243;n y an&#225;lisis eran correctas&#46; Tambi&#233;n se ha consultado literatura gris&#44; con el fin de evitar sesgos de publicaci&#243;n&#46; Se ha revisado la bibliograf&#237;a de los estudios encontrados&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Criterios de inclusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inclusi&#243;n en el an&#225;lisis se ha restringido a los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que estudian la TFDLD en humanos con QA y eval&#250;an su eficacia o no-inferioridad con respecto a la TFDC&#46; La elecci&#243;n se ha basado en la necesidad de determinar que la TFDLD no es menos eficaz que la TFDC&#44; y en cambio presenta mejor tolerabilidad por el paciente&#44; siendo m&#225;s sencilla y coste-efectiva&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier poblaci&#243;n&#44; edad y parte del cuerpo ha sido incluida&#46; La duraci&#243;n del seguimiento no ha sido un criterio de selecci&#243;n&#44; y no se han realizado restricciones en cuanto al protocolo seguido en el procedimiento&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Proceso de selecci&#243;n&#44; obtenci&#243;n de resultados y datos de inter&#233;s&#46; An&#225;lisis de la calidad metodol&#243;gica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar se ha realizado la b&#250;squeda&#44; evaluaci&#243;n y s&#237;ntesis de los estudios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las 2 variables principales establecidas <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> son la tasa de respuesta de la lesi&#243;n y el dolor producido en el procedimiento&#46; Otras variables como grado de las QA&#44; aparici&#243;n de otros efectos adversos&#44; satisfacci&#243;n del paciente&#44; resultados cosm&#233;ticos&#44; duraci&#243;n del seguimiento&#44; an&#225;lisis estad&#237;stico o enmascaramiento se han tenido en cuenta&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda no ha sido ciega en cuanto a autores&#44; revista o instituci&#243;n&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha consultado la escala de Jadad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> para ensayos aleatorizados y el an&#225;lisis cr&#237;tico se ha basado en la gu&#237;a CONSORT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variable analizada en el metaan&#225;lisis ha sido la proporci&#243;n de lesiones con respuesta completa &#40;n&#250;mero de lesiones con respuesta completa entre el total de lesiones tratadas&#41; en la semana 12&#46; Se ha empleado la diferencia entre la proporci&#243;n de respuesta media a TFDLD y la proporci&#243;n de respuesta media a TFDC y los correspondientes intervalos de confianza al 95&#37;&#46; Se ha empleado un metaan&#225;lisis de efectos fijos seg&#250;n el m&#233;todo del inverso de la varianza&#46; Los valores encontrados han sido analizados tanto por protocolo como por intenci&#243;n de tratar&#46; Con el objetivo de mostrar la no-inferioridad en eficacia de la TFDLD frente a la TFDC&#44; se ha tenido en cuenta la diferencia cl&#237;nicamente relevante establecida por expertos en 20&#37; &#40;Rubel et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y 15&#37; &#40;Lacour et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Selecci&#243;n de estudios</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la b&#250;squeda en MEDLINE se identificaron 20 art&#237;culos&#44; 14 en Cochrane y 11 en Web of Science&#59; adem&#225;s&#44; 2 art&#237;culos fueron identificados en literatura gris&#44; contando con un total de 47 art&#237;culos&#46; Veinte art&#237;culos se excluyeron por estar repetidos&#46; De los 27 art&#237;culos restantes se eliminaron 21 por presentar clara falta de adhesi&#243;n a los criterios de inclusi&#243;n&#58; 4 realizaban comparaciones diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a>&#40;fotosensibilizante vs placebo&#44; efectividad de distintos fotosensibilizantes&#44; luz de d&#237;a artificial vs luz led roja y luz de d&#237;a vs luz led blanca&#41;&#44; 9 no eran ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;3 consensos de expertos y sociedades internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#44; 3 revisiones cualitativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;31&#44;32</span></a>&#44; una serie de casos retrospectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; una carta al director<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y un resumen de una conferencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#41; y los otros 8 analizaban cuestiones diferentes al objetivo de estudio &#40;uso de distintos fotosensibilizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; concentraci&#243;n de fotosensibilizante requerida para la efectividad de la TFDLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; coste-efectividad de la TFDLD frente al tratamiento con l&#225;mpara de diodo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; resultado del uso de l&#225;ser ablativo fraccionado en combinaci&#243;n con TFDLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; efecto en la reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n posterior a la TFDLD con el uso de protecci&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; meteorolog&#237;a y su efecto en la TFDLD en Australia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; resultados de la TFD en trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> y uso de TFD en tumores de cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#41;&#46; El posterior estudio a fondo de los 6 art&#237;culos restantes llevo a excluir 3 de ellos al no presentar el objetivo correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; 3 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que comparaban la TFDLD frente a la TFDC fueron incluidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Uno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> fue excluido del metaan&#225;lisis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Caracter&#237;sticas de los estudios y los participantes</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas de los 3 ensayos incluidos en la revisi&#243;n cualitativa pueden consultarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 3 estudios realizaron el procedimiento estableciendo 2 &#225;reas sim&#233;tricas en el mismo paciente &#40;estudio intra-individual&#41; a las que aplicaron el fotosensibilizante MAL&#46; Una de las &#225;reas&#44; antes de pasar 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos&#44; era expuesta a la luz de d&#237;a durante 2-2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#46; La otra permanec&#237;a incubando el fotosensibilizante durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas para despu&#233;s ser iluminada con luz roja&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Calidad de los estudios</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de lo establecido por la gu&#237;a CONSORT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> para ensayos cl&#237;nicos aleatorizados se exponen los siguientes comentarios&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> la medici&#243;n de los efectos adversos podr&#237;a especificarse m&#225;s&#44; los criterios de inclusi&#243;n ser m&#225;s concretos y a&#241;adir una tabla con las caracter&#237;sticas basales&#46; No especifican c&#243;mo ha sido la generaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n ni su ocultaci&#243;n&#44; s&#237; que el dermat&#243;logo que evaluaba la respuesta estaba enmascarado&#46; No aportan intervalos de confianza ni enuncian limitaciones&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados en 2014 y 2015 presentan el mismo dise&#241;o&#46; Son estudios aleatorizados&#44; controlados&#44; ciegos para el investigador&#44; de 24 semanas &#40;Rubel et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y 12 semanas de duraci&#243;n &#40;Lacour et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Analizan la eficacia intraindividual &#40;no inferioridad&#41; y seguridad &#40;superioridad en relaci&#243;n con el dolor&#41; de la TFDLD frente a la TFDC en el tratamiento de la QA facial&#47;del cuero cabelludo&#46; El objetivo&#44; el dise&#241;o y los criterios son claros y concretos&#46; Incluyen tablas con las caracter&#237;sticas de la muestra y la intervenci&#243;n&#44; y especifican la evaluaci&#243;n de las variables&#46; Enuncian la obtenci&#243;n de la potencia estad&#237;stica&#44; as&#237; como la generaci&#243;n y ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#46; Realizan el an&#225;lisis por protocolo y por intenci&#243;n de tratar&#44; incluyen el intervalo de confianza al 95&#37;&#44; describen los efectos adversos y enuncian sus limitaciones &#40;el ciego simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; la dificultad de generalizar los resultados por las variaciones clim&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y el tiempo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#41;&#46; Siguen los principios &#233;ticos&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 3 estudios el ciego solo se ha realizado para el investigador&#46; El dolor es una sensaci&#243;n subjetiva referida por el paciente&#44; quien podr&#237;a variar sus respuestas al conocer el objetivo del estudio y saber qu&#233; tratamiento est&#225; recibiendo&#44; pudiendo generar un sesgo de informaci&#243;n&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 2</a> puede observarse qu&#233; informaci&#243;n incluyen las publicaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Los 3 ensayos se encuentran registrados en clinicaltrials&#46;gov&#46;</span></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados de las variables estudiadas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 3</a> pueden consultarse los resultados hallados en los 3 ensayos principales analizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Eficacia</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wiegell et al&#46; no encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&#41;&#44; y comprobaron que la respuesta a TFDLD no depend&#237;a de la intensidad de la luz&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rubel et al&#46; establecieron el l&#237;mite de no inferioridad en 20&#37; y la tasa de respuesta completa a las 12 semanas fue no inferior con TFDLD respecto a TFDC &#40;89&#44;2&#37; y 92&#44;8&#37;&#44; diferencia&#58; &#8722;3&#44;6&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; &#8722;6&#44;8 a &#8722;0&#44;3&#37;&#41;&#46; A las 24 semanas el 96&#37; de las lesiones leves manten&#237;an la respuesta completa&#46; Los resultados de Lacour y su equipo fueron consistentes&#44; establecieron el l&#237;mite de no-inferioridad en 15&#37;&#44; y presentaron tasas de respuesta completa del 70&#37; en TFDLD y 74&#37; en TFDC &#40;diferencia&#58; &#8722;4&#37;&#59; IC 95&#37;&#58; &#8722;9&#44;5 a 2&#44;4&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n concluyeron que la TFDLD era eficaz en diferentes condiciones clim&#225;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFDLD es efectiva y no-inferior a la TFDC&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Dolor referido por los pacientes</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Wiegell el dolor era significativamente mayor en el &#225;rea tratada con TFDC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; El resultado no depend&#237;a del nivel de fluorescencia de PpIX &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;065&#41; y s&#237; de la dosis de luz efectiva recibida &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;041&#41;&#46; En los estudios australiano y europeo los pacientes encontraron la TFDLD pr&#225;cticamente indolora y menos dolorosa que la TFDC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Efectos adversos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Wiegell describe que el eritema y las costras ocurrieron en ambos tratamientos similarmente&#44; y que el 38&#37; de los pacientes no presentaron diferencias en los efectos adversos &#40;EA&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> los EA fueron dermatol&#243;gicos y leves&#44; siendo el m&#225;s frecuente la reacci&#243;n cut&#225;nea&#46; El 79&#37; de los pacientes tratados con TFDLD no not&#243; molestias a consecuencia de los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFDLD carece de EA importantes que molesten al paciente&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Satisfacci&#243;n del paciente</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Wiegell el 62&#37; de los pacientes prefer&#237;a la TFDLD&#46; En el estudio australiano la satisfacci&#243;n era mayor con TFDLD &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; y en el europeo los pacientes muy satisfechos eran el 64&#44;8&#37; en TFDLD frente al 18&#44;9&#37; en TFDC&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados cosm&#233;ticos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> el resultado est&#233;tico fue calificado como bueno o excelente en el 90-99&#44;7&#37; de los casos en ambas formas de tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Metaan&#225;lisis</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> fueron seleccionados para el metaan&#225;lisis&#46; El primer estudio fue excluido por tratarse de un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con objetivo m&#225;s fotobiol&#243;gico&#44; mostrando la producci&#243;n continua y efectiva de PpIX con luz de d&#237;a y abriendo la puerta al procedimiento&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio global con los 2 ensayos incluidos cuenta con una muestra de 186 pacientes en el an&#225;lisis por protocolo&#44; y 208 pacientes en el an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; y un total de unas 4&#46;668 QA&#44; 2&#46;336 tratadas con TFDLD y 2&#46;332 tratadas con TFDC&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia entre tasas de respuesta completa en el an&#225;lisis por protocolo &#40;APP&#41; fue del 3&#44;6&#37; en el estudio australiano y del 4&#37; en el estudio europeo&#46; El estimador global de esta variable es de &#8211;3&#44;69&#37; &#40;a favor de la TFDC&#41;&#46; El peso otorgado al ensayo de Rubel et al&#46; es mayor &#40;77&#44;02&#37; frente a 22&#44;98&#37;&#41;&#44; siendo el estimador global m&#225;s pr&#243;ximo a ese estudio&#46; El test de I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da 0&#44;0&#37;&#44; siendo la heterogeneidad muy baja al ser 2 estudios con metodolog&#237;a similar y resultados en la misma direcci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Por ello no se han realizado otras mediciones de heterogeneidad&#46; Los resultados son consistentes en el an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar &#40;AIT&#41;&#44; con un estimador global de 3&#44;4&#37; a favor de la TFDC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la TFDC presenta tasas de respuesta completas superiores a la TFDLD&#44; la diferencia no es relevante cl&#237;nicamente&#44; pues es inferior a las establecidas <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> como cl&#237;nicamente importantes &#40;20&#37; y 15&#37;&#41;&#46; Los IC 95&#37; del estimador global van de &#8722;6&#44;54 a &#8722;0&#44;84&#37; en el APP y de &#8722;6&#44;10 a &#8722;0&#44;70&#37; en el AIT&#46; Por tanto&#44; la TFDLD puede considerarse un tratamiento no-inferior a la TFDC&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al estudiar los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados disponibles que comparan TFDLD frente a TFDC en pacientes con QA&#47;campo de cancerizaci&#243;n&#44; y realizar un metaan&#225;lisis de la eficacia&#44; se comprueba que la nueva forma de terapia es no-inferior a la TFDC&#46; La m&#225;s estricta de las diferencias establecidas como cl&#237;nicamente no importante por expertos es del 15&#37;&#46; El estimador global y su IC 95&#37; se encuentran dentro de este margen &#40;&#8211;3&#44;69&#37;&#44; a favor de TFDC&#44; IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;54 a &#8211;0&#44;84&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un factor que podr&#237;a contribuir a que las tasas de respuesta completa sean de 89&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y 70&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> para TFDLD y de 92&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y 74&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> para TFDC es la falta de control del cl&#237;nico en la exposici&#243;n a luz de d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Esto se ver&#237;a apoyado por diferencias entre ambos procedimientos disminuidas en el APP&#44; que sin embargo muestra diferencias m&#225;s favorables a TFDC&#46; Que pacientes hubieran interrumpido la TFDC por dolor podr&#237;a explicar las menores diferencias en el AIT&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variaciones en eficacia y efectos adversos entre el ensayo cl&#237;nico de Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y los ensayos cl&#237;nicos australiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> podr&#237;an explicarse por tratarse de un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y 2 fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; El primero pretend&#237;a encontrar informaci&#243;n preliminar sobre eficacia&#44; patr&#243;n dosis-respuesta o seguridad y los otros dos comparan la eficacia de una alternativa frente a la forma disponible&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; algunas de las limitaciones planteadas en inicio han sido matizadas al realizar comprobaciones como la eficacia de la TFDLD en cualquier condici&#243;n clim&#225;tica &#40;evitando la lluvia por la comodidad del paciente y temperaturas inferiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para garantizar la correcta generaci&#243;n de la PpIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#41;&#46; As&#237; como los EA&#44; pr&#225;cticamente todos superficiales y leves&#44; no suponen una gran diferencia con respecto a la TFDC&#44; s&#237; lo es el grado de dolor referido &#40;escala 0-10&#41;&#44; significativamente menor con TFDLD en los 3 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;19&#44;20</span></a>&#46; El perfil de tolerabilidad es mejor con TFDLD&#44; los pacientes prefieren este tratamiento y expresan una satisfacci&#243;n mayor&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al constituir las QA un problema prevalente y recurrente con riesgo de progresi&#243;n a CE&#44; los tratamientos deben buscar una respuesta r&#225;pida y mantenida garantizando la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Al ser la eficacia no-inferior&#44; pero la tolerancia y la satisfacci&#243;n mayor con TFDLD&#44; el procedimiento constituye una opci&#243;n de &#171;beneficio sin dolor&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En un estudio reciente el 70&#37; de los cl&#237;nicos estaba de acuerdo en que la duraci&#243;n y las reacciones locales disminu&#237;an la adherencia a los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La TFDLD hace frente de un modo m&#225;s sencillo al potencial riesgo maligno de las QA&#44; siendo adem&#225;s m&#225;s coste-efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> al ahorrar en tiempo&#44; personal&#44; material e infraestructura&#46; No obstante&#44; el proceso de vigilancia tras la aprobaci&#243;n de la indicaci&#243;n de la TFDLD en QA es importante&#44; pues los resultados obtenidos en ensayos cl&#237;nicos controlados en que los participantes han recibido largas explicaciones&#44; e incluso est&#225;n supervisados durante la exposici&#243;n a la luz de d&#237;a&#44; pueden variar con respecto a los obtenidos en los pacientes de nuestras consultas&#44; que adem&#225;s con frecuencia en el caso de las QA son personas de edad avanzada&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es cierto que las tasas de respuesta son inferiores en los grados m&#225;s severos de la QA &#40;75&#44;9&#37; QA I&#44; 61&#44;2&#37; QA II y 49&#44;1&#37; QA III&#41;&#44; pero tambi&#233;n que todas las QA gruesas se reducen tras una sesi&#243;n de TFDLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los expertos establecen que si las QA tipo III est&#225;n presentes en el campo de cancerizaci&#243;n pueden tratarse asumiendo que la respuesta ser&#225; menor y que pueden requerir m&#225;s sesiones o tratamientos adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; como establece el Consenso europeo&#44; bajo el amparo de la Sociedad Europea de Terapia Fotodin&#225;mica en Dermatolog&#237;a&#44; la TFDLD constituye la primera l&#237;nea de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con QA grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o campo de cancerizaci&#243;n en la cara y el cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento en trasplantados y otros inmunosuprimidos puede considerarse&#44; pero se necesitan m&#225;s estudios en esta poblaci&#243;n especialmente susceptible al desarrollo de QA y c&#225;ncer cut&#225;neo no-melanoma&#46; Tambi&#233;n faltan evidencias en la eficacia de TFDLD en otras lesiones cut&#225;neas en las que s&#237; se han descrito casos aislados &#40;carcinoma basocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; enfermedad de Bowen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y queilitis act&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios seleccionados pueden encontrarse algunas carencias metodol&#243;gicas&#44; como la falta de especificaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n y su ocultaci&#243;n en el estudio dan&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; o el escaso tiempo de seguimiento &#40;3 meses&#41; en el caso de ese mismo estudio y del europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; No obstante&#44; el estudio australiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> presenta resultados satisfactorios a los 6 meses&#46; El sesgo de informaci&#243;n que podr&#237;a derivarse de la falta de enmascaramiento del paciente que refiere el dolor ya se ha comentado&#44; pero un dise&#241;o ciego para el paciente es pr&#225;cticamente imposible&#46; Por tanto&#44; se puede considerar que los estudios empleados en el metaan&#225;lisis presentan una calidad metodol&#243;gica muy buena&#44; lo que apoya su validez interna y&#44; en consecuencia&#44; la del estimador global&#46; Sin embargo&#44; el hecho de que &#250;nicamente 2 estudios hayan podido ser incluidos puede dificultar la toma de conclusiones y evidencia la necesidad de seguir investigando&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dificultad encontrada ha sido la falta de datos suficientes y la imposibilidad de acceso a los mismos de la variable grado de dolor referido por el paciente&#44; que hubiese sido positivo estimar globalmente&#46; No obstante&#44; las diferencias son muy significativas cl&#237;nicamente en funci&#243;n de lo referido por los pacientes en los estudios analizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> &#40;&#171;dolor en ocasiones insoportable&#187; vs &#171;pr&#225;cticamente indoloro&#187;&#41; y el m&#233;todo de Wilcoxon muestra valores p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 a favor de la TFDLD&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar el sesgo de publicaci&#243;n se ha buscado la informaci&#243;n disponible &#40;publicada y no publicada&#41;&#44; consultado las bases de datos conocidas&#44; revisado la bibliograf&#237;a y contactado con expertos en el manejo de la TFD&#46; En este sentido&#44; parece que lo que se ha encontrado es representativo de lo que se investiga en este &#225;mbito&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; la validez externa y aplicabilidad de los resultados se sustenta en cierto modo por la realizaci&#243;n de los estudios en 2 geograf&#237;as con climatolog&#237;as diferentes&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusi&#243;n</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFDLD no es inferior en eficacia a la TFDC en el tratamiento de pacientes con QA leves-moderadas&#47;campo de cancerizaci&#243;n&#46; La eficacia de esta terapia es independiente de la condici&#243;n clim&#225;tica&#44; habiendo sido probada en distintas latitudes&#46; Se trata de un procedimiento pr&#225;cticamente indoloro y muy tolerable en comparaci&#243;n con la forma convencional&#44; careciendo de efectos adversos importantes&#46; Los resultados cosm&#233;ticos son muy buenos y la satisfacci&#243;n de los pacientes es alta&#46; Su eficacia&#44; buena tolerancia y adecuado perfil de seguridad probablemente hagan de la TFDLD un tratamiento de elecci&#243;n para QA y campo de cancerizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comparar la TFDC con luz roja con la TFDLD &#40;tasas de respuesta y efectos adversos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evaluar la no-inferioridad de TFDLD con respecto a la TFDC y el dolor causado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Demostrar la no-inferioridad en eficacia y la superioridad en seguridad de la TFDLD con respecto a la TFDC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Revista y a&#241;o de publicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BJD<br>2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BJD<br>2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">JEADV<br>2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleatorizado&#44; controlado&#44; ciego simple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; controlado&#44; simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; controlado&#44; simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dinamarca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Australia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Francia&#44; Alemania&#44; Espa&#241;a&#44; Suiza&#44; Pa&#237;ses Bajos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#46;&#176; de centros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">An&#225;lisis empleado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PP e ITT en eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PP e ITT en eficacia<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">Semanas de seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas de la muestra de los estudios del an&#225;lisis cualitativo</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rubel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lacour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#46;&#176; casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rango de edad &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63-90 &#40;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42-90 &#40;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47-91 &#40;72&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sexo &#40;V&#47;M&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#47;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#47;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#47;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tipo de QA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#44;II&#44;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#44;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I&#44;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cara&#44; cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cara&#44; cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cara&#44; cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">&#193;rea tratada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">M&#237;nimo 5 QA&#44; m&#225;ximo 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">M&#237;nimo 5 QA&#44; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas del procedimiento de los estudios del an&#225;lisis cualitativo</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rubel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lacour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Meses de tratamiento&#44; a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Junio-septiembre&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marzo-noviembre&#44; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Julio-enero&#44; 2013-2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#46;&#176; de sesiones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">fotoprotector en TFDLD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ninguno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Factor elevado sin filtros minerales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Factor elevado con filtros qu&#237;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fotosensibilizante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MAL 16&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MAL 16&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MAL 16&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incubaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en TFDLD&#59; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en TFDC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min TFDLD&#59; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en TFDC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en TFDLD&#59; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en TFDC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Duraci&#243;n de la exposici&#243;n TFDLD &#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Condiciones meteorol&#243;gicas en la exposici&#243;n a la luz de d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soleado&#44; parcialmente soleado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soleado&#44; parcialmente nublado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condiciones climatol&#243;gicas confortables&#44; no lluvioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Wiegell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rubel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lacour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resultados a los 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">reducci&#243;n del 79&#37; de QA en TFDLD y 71&#37; en TFDC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tasa de respuesta completa<br>En APP&#58; 89&#44;2&#37; en TFDLD y 92&#44;8&#37; en TFDC<br>&#40;IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;8&#37; a &#8211;0&#44;3&#37;&#41;<br>En AIT&#58; 86&#44;4&#37; en TFDLD y 89&#44;9&#37; en TFDC<br>&#40;IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;6&#37; a &#8211;0&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tasa de respuesta completa&#58;<br>En APP&#58; 70&#37; en TFDLD y 74&#37; en TFDC<br>&#40;IC 95&#37;&#58; &#8211;9&#44;5&#37; a 2&#44;4&#37;&#41;<br>En AIT&#58; no especificada<br>&#40;IC 95&#37;&#58; &#8211;8&#44;6&#37; a 2&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resultados a los 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No se realiz&#243;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mantenimiento de repuesta completa&#58; 96&#37; en TFDLD y 96&#44;6&#37; en TFDC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No se realiz&#243;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Valor medio de dolor &#40;escala 0-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;1&#44;9 en TFDLD y 6&#46;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;2&#46;2 en TFDC<br>&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 en TFDLD y 5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3 en TFDC<br>&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;7 en TFDLD y 4&#44;4 en TFDC<br>&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efectos adversos en ambos tratamientos&#58;<br>Eritema&#44; costras<br>Preferencia del paciente&#58;<br>62&#37; de pacientes prefieren TFDLD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efectos adversos &#40;&#37;TFDLD&#59; &#37;TFDC&#41;&#58;<br>Total &#40;39&#37;&#59; 59&#37;&#41;<br>Graves &#40;0&#37;&#59; 0&#37;&#41;<br>Interrupci&#243;n &#40;0&#37;&#59; 0&#37;&#41;<br>Reacci&#243;n cut&#225;nea &#40;24&#37;&#59; 30&#37;&#41;<br>Eritema &#40;2&#37;&#59; 5&#37;&#41;<br>Fototoxicidad &#40;5&#37;&#59; 10&#37;&#41;<br>Costras &#40;9&#37;&#59; 9&#37;&#41;<br>Hemorragia &#40;2&#37;&#59; 3&#37;&#41;<br>Irritaci&#243;n &#40;1&#37;&#59; 2&#37;&#41;<br>Hinchaz&#243;n facial &#40;1&#37;&#59; 0&#37;&#41;<br>Prurito &#40;0&#37;&#59; 1&#37;&#41;<br>Quemaz&#243;n &#40;0&#37;&#59; 2&#37;&#41;<br>Edema &#40;0&#37;&#59; 1&#37;&#41;<br>Preferencia de tolerancia local del investigador&#58;<br>48&#37; no preferencia<br>33&#44;7&#37; TFDLD vs 18&#44;3&#37; TFDC<br>&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#41;<br>Valoraci&#243;n cl&#237;nica<br>en la semana 12&#58;<br>buena o excelente en el 90&#37; de las lesiones tratadas<br>Resultado est&#233;tico&#58;<br>satisfactorio y similar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efectos adversos&#58;<br>45&#44;4&#37; en TFDLD y 61&#44;1&#37; en TFDC &#40;eritema&#44; costras&#44; sensaci&#243;n de quemaz&#243;n&#41;<br>Resultado est&#233;tico a las 12 semanas&#58;<br>bueno o excelente y similar &#40;98&#37; TFDLD&#59; 99&#44;7&#37; TFDC&#41;<br>Preferencias del paciente &#40;TFDLD&#59; TFDC&#41;&#58;<br>Satisfacci&#243;n<br>&#40;64&#44;8&#37;&#59; 18&#44;9&#37;&#41;<br>Intervenci&#243;n indolora &#40;91&#44;3&#37;&#59; 22&#44;3&#37;&#41;<br>La intervenci&#243;n no supuso una molestia<br>&#40;79&#44;4&#37;&#59; 43&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rubel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lacour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estimador global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDC en APP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;6&#37;<br>IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;8&#37; a &#8211;0&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;4&#37;<br>IC 95&#37;&#58; &#8211;9&#44;5&#37; a 2&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;69&#37;<br>IC 95&#58; &#8211;6&#44;54&#37; a &#8211;0&#44;84&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDLC en AIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;5&#37;<br>IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;6&#37; a &#8211;0&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;10&#37;<br>IC 95&#37;&#58; &#8211;8&#44;6&#37; a 2&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;40&#37;<br>IC 95&#37;&#58; &#8211;6&#44;10&#37; a &#8211;0&#44;70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 108. Núm. 4.
Páginas 282-292 (mayo 2017)
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De la terapia fotodinámica convencional a la terapia fotodinámica con luz de día en el tratamiento de las queratosis actínicas: revisión sistemática y metaanálisis
Switching From Conventional Photodynamic Therapy to Daylight Photodynamic Therapy For Actinic Keratoses: Systematic Review and Meta-analysis
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A. Tomás-Velázquez
Autor para correspondencia
atomas.1@alumni.unav.es

Autor para correspondencia.
, P. Redondo
Departamento de Dermatología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Tabla 1. Características generales de los estudios del análisis cualitativo
Tabla 2. Ítems encontrados en los 3 ensayos clínicos seleccionados
Tabla 3. Resultados de los 3 estudios analizados cualitativamente
Tabla 4. Diferencia de tasas de respuesta media entre TFDC y TFDLD
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Resumen

La queratosis actínica es la lesión precursora de cáncer cutáneo no-melanoma más frecuente. La terapia fotodinámica convencional se ha empleado eficazmente pero requiere tiempo, infraestructuras y es en ocasiones muy dolorosa. En este contexto surge la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD). Con el objetivo de estudiar las evidencias disponibles que evalúan la eficacia y seguridad de la TFDLD frente a la terapia fotodinámica convencional en el tratamiento de pacientes con queratosis actínica/campo de cancerización, y obtener un estimador global de eficacia, realizamos una revisión sistemática de la literatura y un metaanálisis. Se concluye que la variación en eficacia entre ambas terapias es clínicamente irrelevante (estimador global de la diferencia de tasas de respuesta media: –3,69%, IC 95%: –6,54 a –0,84). Con TFDLD el dolor referido es menor (p<0,001), los efectos adversos locales y leves (el 79% no refiere molestias), los resultados cosméticos buenos-excelentes (>90% de los casos) y la satisfacción del paciente mayor (p<0,001).

Palabras clave:
Queratosis actínicas
Tratamiento
Terapia fotodinámica
Terapia fotodinámica con luz de día
Abstract

Actinic keratosis is a precursor lesion to the most common nonmelanoma skin cancer. Conventional photodynamic therapy (PDT) has been shown to be effective, but the procedure is time-consuming, can be very painful, and requires infrastructure. These shortcomings led to the emergence of daylight PDT. To obtain a global estimate of efficacy, we undertook a systematic literature review and performed a meta-analysis of the available evidence on the efficacy and safety of daylight PDT as compared to conventional PDT in the treatment of actinic keratosis and/or field cancerization. The conclusion is that the difference in efficacy is clinically negligible (global estimate of the mean response rate difference, –3.69%; 95% CI, –6.54% to –0.84%). The adverse effects of daylight PDT are mild and localized (79% of patients report no discomfort), and patients report less pain (P<.001). Daylight PDT gives good to excellent cosmetic results in more than 90% of patients, and patient satisfaction is greater (P<.001).

Keywords:
Actinic keratosis
Treatment
Photodynamic therapy
Daylight photodynamic therapy
Texto completo
Introducción

La queratosis actínica (QA) es el tumor cutáneo premaligno más frecuente. Se trata de una displasia queratinocítica intraepitelial resultado del cúmulo de radiación ultravioleta (RUV) que puede evolucionar a carcinoma escamoso (CE) in situ e invasivo1,2. El riesgo de padecer QA a lo largo de la vida llega al 50%3, tratándose de uno de los motivos de consulta más frecuentes en dermatología consumiendo tiempo y recursos.

El riesgo conocido de progresión a CE, junto a la falta de evidencias pronósticas que determinen qué lesiones evolucionarán, hacen necesario el tratamiento de toda QA4,5. Algunos estudios moleculares sobre la zona anatómica donde aparecen QA demuestran mutaciones oncogénicas secundarias a la RUV que con el tiempo evolucionan primero a atipia celular y luego a QA o CE6. Esto permite entender que la mejor estrategia terapéutica irá dirigida a todo el campo de cancerización.

Desde hace más de 10 años la terapia fotodinámica convencional (TFDC) viene empleándose como uno de los tratamientos de elección para QA/campo de cancerización7, con respuestas del 86% de las lesiones a los 4 meses, recurrencias inferiores al 20%8 y resultados cosméticos excelentes. La incubación con fotosensibilizante incrementa la producción de protoporfirina ix (PpIX) por las células tumorales selectivamente, y la posterior iluminación con una luz de longitud de onda y dosis adecuada, en presencia de oxígeno, induce la fotooxidación y muerte de estas células9. No obstante, el procedimiento requiere personal, infraestructura, un equipo de irradiación y tiempo, pero el principal problema radica en que es doloroso, y aunque se emplean herramientas para aliviar, en ocasiones es necesaria la interrupción del procedimiento.

Ante la necesidad de una técnica simplificada y menos dolorosa, surge la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD), que emplea la luz solar directa y reflejada al aire libre. En el año 2006 se sugiere el papel de la luz ambiental en la reacción de una zona de piel con fotosensibilizante10, siendo Batchelor et al. los primeros en documentar el uso de la luz de día y su efectividad, observando una reducción importante en el número total de QA en el cuero cabelludo de un paciente11.

Posteriormente, el grupo de la Dra. Wiegell publicó en 2008 un ensayo aleatorizado que compara las tasas de respuesta y efectos adversos de la TFD con luz roja o luz de día respectivamente en las QA de 29 pacientes. No encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos (p=0,13), el eritema y las costras ocurrieron de forma similar y el dolor fue significativamente mayor con luz roja (p<0,0001). Sugirieron que la activación más lenta de pequeñas cantidades de PpIX producida progresivamente en la exposición a luz de día podía ser menos dolorosa que la rápida fotooxidación con luz roja de grandes acumulaciones de PpIX producidas durante la incubación convencional12. En 2009 publicaron un estudio que mostró que concentraciones de fotosensibilizante (metil-aminolevulinato) inferiores a las empleadas (8% vs 16%) podían ser también efectivas, y establecieron en 8J/cm2 la dosis de luz de día mínima efectiva13. Seguidamente realizaron un ensayo multicéntrico, publicando en 2011 que exposiciones a la luz de día de 1,5horas o 2,5horas respectivamente, no presentaban diferencias significativas en las tasas de respuesta (p=0,57), grado de dolor (p=0,94) o efectos adversos, y que el 72% de los pacientes estaba muy satisfecho con la TFDLD14. En 2012 otra publicación concluía que aunque la tasa de respuesta media era significativamente mayor cuanto más leve era la QA (p<0,0001), el 86% de las QA tipo ii y el 94% de las QA tipo iii presentaban respuesta completa o reducción a lesión de menor grado15. Otros autores aportan resultados similares en Suiza16, Brasil17 o el Sur de Italia18.

Y tras unos años de incertidumbre y falta de evidencias y consensos, recientemente se han publicado nuevos ensayos clínicos fase iii19,20. El objetivo de esta revisión es estudiar las evidencias disponibles de eficacia y seguridad de la TFDLD frente a TFDC en el tratamiento de pacientes con QA/campo de cancerización, así como valorar la consistencia y calidad de los diferentes estudios, obteniendo un estimador global mediante la combinación estadística de los resultados.

Métodos

La revisión sistemática y metaanálisis se han llevado a cabo siguiendo las directrices de la guía PRISMA21.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Las fuentes de información consultadas han sido MEDLINE, el Registro Central de Ensayos clínicos de Cochrane, Web of Science y el Registro de Ensayos Clínicos del U.S. National Institutes of Health.

La primera búsqueda fue realizada en junio de 2015 y en diciembre de 2015 se repitió el proceso sistemático. Los términos de búsqueda empleados han sido actinic keratoses y daylight photodynamic therapy. En PubMed también se empleó el término de aleatorización (randomized o randomised). En ningún caso se ha realizado restricción por año de publicación ni idioma, habiéndose leído artículos en inglés y castellano. Se ha accedido a todos los artículos en formato completo. Se ha consultado con expertos y contactado con uno de los autores de los estudios incluidos para evitar la falta de estudios importantes, así como corroborar que las características tenidas en cuenta en la evaluación y análisis eran correctas. También se ha consultado literatura gris, con el fin de evitar sesgos de publicación. Se ha revisado la bibliografía de los estudios encontrados.

Criterios de inclusión

La inclusión en el análisis se ha restringido a los ensayos clínicos aleatorizados que estudian la TFDLD en humanos con QA y evalúan su eficacia o no-inferioridad con respecto a la TFDC. La elección se ha basado en la necesidad de determinar que la TFDLD no es menos eficaz que la TFDC, y en cambio presenta mejor tolerabilidad por el paciente, siendo más sencilla y coste-efectiva.

Cualquier población, edad y parte del cuerpo ha sido incluida. La duración del seguimiento no ha sido un criterio de selección, y no se han realizado restricciones en cuanto al protocolo seguido en el procedimiento.

Proceso de selección, obtención de resultados y datos de interés. Análisis de la calidad metodológica

En primer lugar se ha realizado la búsqueda, evaluación y síntesis de los estudios.

Las 2 variables principales establecidas a priori son la tasa de respuesta de la lesión y el dolor producido en el procedimiento. Otras variables como grado de las QA, aparición de otros efectos adversos, satisfacción del paciente, resultados cosméticos, duración del seguimiento, análisis estadístico o enmascaramiento se han tenido en cuenta.

La búsqueda no ha sido ciega en cuanto a autores, revista o institución.

Se ha consultado la escala de Jadad22 para ensayos aleatorizados y el análisis crítico se ha basado en la guía CONSORT23.

Análisis estadístico

La variable analizada en el metaanálisis ha sido la proporción de lesiones con respuesta completa (número de lesiones con respuesta completa entre el total de lesiones tratadas) en la semana 12. Se ha empleado la diferencia entre la proporción de respuesta media a TFDLD y la proporción de respuesta media a TFDC y los correspondientes intervalos de confianza al 95%. Se ha empleado un metaanálisis de efectos fijos según el método del inverso de la varianza. Los valores encontrados han sido analizados tanto por protocolo como por intención de tratar. Con el objetivo de mostrar la no-inferioridad en eficacia de la TFDLD frente a la TFDC, se ha tenido en cuenta la diferencia clínicamente relevante establecida por expertos en 20% (Rubel et al.)19 y 15% (Lacour et al.)20.

ResultadosSelección de estudios

En la búsqueda en MEDLINE se identificaron 20 artículos, 14 en Cochrane y 11 en Web of Science; además, 2 artículos fueron identificados en literatura gris, contando con un total de 47 artículos. Veinte artículos se excluyeron por estar repetidos. De los 27 artículos restantes se eliminaron 21 por presentar clara falta de adhesión a los criterios de inclusión: 4 realizaban comparaciones diferentes24–27(fotosensibilizante vs placebo, efectividad de distintos fotosensibilizantes, luz de día artificial vs luz led roja y luz de día vs luz led blanca), 9 no eran ensayos clínicos aleatorizados (3 consensos de expertos y sociedades internacionales28–30, 3 revisiones cualitativas17,31,32, una serie de casos retrospectiva16, una carta al director33 y un resumen de una conferencia34) y los otros 8 analizaban cuestiones diferentes al objetivo de estudio (uso de distintos fotosensibilizantes35, concentración de fotosensibilizante requerida para la efectividad de la TFDLD36, coste-efectividad de la TFDLD frente al tratamiento con lámpara de diodo37, resultado del uso de láser ablativo fraccionado en combinación con TFDLD38, efecto en la reducción de la inflamación posterior a la TFDLD con el uso de protección solar39, meteorología y su efecto en la TFDLD en Australia40, resultados de la TFD en trasplantados41 y uso de TFD en tumores de cabeza y cuello42). El posterior estudio a fondo de los 6 artículos restantes llevo a excluir 3 de ellos al no presentar el objetivo correspondiente13–15.

Finalmente, 3 ensayos clínicos aleatorizados que comparaban la TFDLD frente a la TFDC fueron incluidos12,19,20. Uno12 fue excluido del metaanálisis (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujos del proceso de identificación, cribado, selección e inclusión de los estudios.

(0.34MB).
Características de los estudios y los participantes

Las características de los 3 ensayos incluidos en la revisión cualitativa pueden consultarse en la tabla 1

Tabla 1.

Características generales de los estudios del análisis cualitativo

Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Objetivo  Comparar la TFDC con luz roja con la TFDLD (tasas de respuesta y efectos adversos)  Evaluar la no-inferioridad de TFDLD con respecto a la TFDC y el dolor causado  Demostrar la no-inferioridad en eficacia y la superioridad en seguridad de la TFDLD con respecto a la TFDC 
Revista y año de publicación  BJD
2008 
BJD
2014 
JEADV
2015 
Estudio  Aleatorizado, controlado, ciego simple  Ensayo clínico fase iii, multicéntrico, aleatorizado, controlado, simple ciego  Ensayo clínico fase iii, multicéntrico, aleatorizado, controlado, simple ciego 
País  Dinamarca  Australia  Francia, Alemania, España, Suiza, Países Bajos 
N.° de centros  18 
Análisis empleado  NE  PP e ITT en eficacia  PP e ITT en eficacia
 
Semanas de seguimiento  12  24  12 
Características de la muestra de los estudios del análisis cualitativo
Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
N.° casos  29  100  108 
Rango de edad (media)  63-90 (78)  42-90 (66)  47-91 (72,8) 
Sexo (V/M)  23/6  75/25  99/9 
Tipo de QA  I,II,III  I,II  I,II 
Localización  Cara, cuero cabelludo  Cara, cuero cabelludo  Cara, cuero cabelludo 
Área tratada  80cm2  Mínimo 5 QA, máximo 8×18cm  Mínimo 5 QA, 6×16cm 
Características del procedimiento de los estudios del análisis cualitativo
Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Meses de tratamiento, año  Junio-septiembre, 2006  Marzo-noviembre, 2012  Julio-enero, 2013-2014 
N.° de sesiones 
fotoprotector en TFDLD  Ninguno  Factor elevado sin filtros minerales  Factor elevado con filtros químicos 
Fotosensibilizante  MAL 16%  MAL 16%  MAL 16% 
Incubación  30min en TFDLD; 3h en TFDC  30min TFDLD; 3h en TFDC  30min en TFDLD; 3h en TFDC 
Duración de la exposición TFDLD (h)  2,522
Condiciones meteorológicas en la exposición a la luz de día  Soleado, parcialmente soleado  Soleado, parcialmente nublado  Condiciones climatológicas confortables, no lluvioso 

h: horas; ITT: análisis por intención de tratar; M: mujer; MAL: metil-aminolevulinato; NE: no especificado; PP: análisis por protocolo; QA: queratosis actínica; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica con luz de día; V: varón.

Los 3 estudios realizaron el procedimiento estableciendo 2 áreas simétricas en el mismo paciente (estudio intra-individual) a las que aplicaron el fotosensibilizante MAL. Una de las áreas, antes de pasar 30minutos, era expuesta a la luz de día durante 2-2,5horas. La otra permanecía incubando el fotosensibilizante durante 3horas para después ser iluminada con luz roja.

Calidad de los estudios

En función de lo establecido por la guía CONSORT23 para ensayos clínicos aleatorizados se exponen los siguientes comentarios.

En el estudio de Wiegell et al.12 la medición de los efectos adversos podría especificarse más, los criterios de inclusión ser más concretos y añadir una tabla con las características basales. No especifican cómo ha sido la generación de la secuencia de aleatorización ni su ocultación, sí que el dermatólogo que evaluaba la respuesta estaba enmascarado. No aportan intervalos de confianza ni enuncian limitaciones.

Los estudios publicados en 2014 y 2015 presentan el mismo diseño. Son estudios aleatorizados, controlados, ciegos para el investigador, de 24 semanas (Rubel et al.)19 y 12 semanas de duración (Lacour et al.)20. Analizan la eficacia intraindividual (no inferioridad) y seguridad (superioridad en relación con el dolor) de la TFDLD frente a la TFDC en el tratamiento de la QA facial/del cuero cabelludo. El objetivo, el diseño y los criterios son claros y concretos. Incluyen tablas con las características de la muestra y la intervención, y especifican la evaluación de las variables. Enuncian la obtención de la potencia estadística, así como la generación y ocultación de la secuencia de aleatorización. Realizan el análisis por protocolo y por intención de tratar, incluyen el intervalo de confianza al 95%, describen los efectos adversos y enuncian sus limitaciones (el ciego simple19,20, la dificultad de generalizar los resultados por las variaciones climáticas19 y el tiempo de seguimiento20). Siguen los principios éticos.

En los 3 estudios el ciego solo se ha realizado para el investigador. El dolor es una sensación subjetiva referida por el paciente, quien podría variar sus respuestas al conocer el objetivo del estudio y saber qué tratamiento está recibiendo, pudiendo generar un sesgo de información.

En la tabla 2 puede observarse qué información incluyen las publicaciones.

Tabla 2.

Ítems encontrados en los 3 ensayos clínicos seleccionados

Los 3 ensayos se encuentran registrados en clinicaltrials.gov.

Resultados de las variables estudiadas

En la tabla 3 pueden consultarse los resultados hallados en los 3 ensayos principales analizados.

Tabla 3.

Resultados de los 3 estudios analizados cualitativamente

Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Resultados a los 3 meses  reducción del 79% de QA en TFDLD y 71% en TFDC (p=0,13)  Tasa de respuesta completa
En APP: 89,2% en TFDLD y 92,8% en TFDC
(IC 95%: –6,8% a –0,3%)
En AIT: 86,4% en TFDLD y 89,9% en TFDC
(IC 95%: –6,6% a –0,4%) 
Tasa de respuesta completa:
En APP: 70% en TFDLD y 74% en TFDC
(IC 95%: –9,5% a 2,4%)
En AIT: no especificada
(IC 95%: –8,6% a 2,4%) 
Resultados a los 6 meses  No se realizó  Mantenimiento de repuesta completa: 96% en TFDLD y 96,6% en TFDC  No se realizó 
Valor medio de dolor (escala 0-10)  2+–1,9 en TFDLD y 6.7+–2.2 en TFDC
(p<0.0001) 
0,8±1,2 en TFDLD y 5,7±2,3 en TFDC
(p<0,001) 
0,7 en TFDLD y 4,4 en TFDC
(p<0,001) 
Otros  Efectos adversos en ambos tratamientos:
Eritema, costras
Preferencia del paciente:
62% de pacientes prefieren TFDLD 
Efectos adversos (%TFDLD; %TFDC):
Total (39%; 59%)
Graves (0%; 0%)
Interrupción (0%; 0%)
Reacción cutánea (24%; 30%)
Eritema (2%; 5%)
Fototoxicidad (5%; 10%)
Costras (9%; 9%)
Hemorragia (2%; 3%)
Irritación (1%; 2%)
Hinchazón facial (1%; 0%)
Prurito (0%; 1%)
Quemazón (0%; 2%)
Edema (0%; 1%)
Preferencia de tolerancia local del investigador:
48% no preferencia
33,7% TFDLD vs 18,3% TFDC
(p<0,011)
Valoración clínica
en la semana 12:
buena o excelente en el 90% de las lesiones tratadas
Resultado estético:
satisfactorio y similar 
Efectos adversos:
45,4% en TFDLD y 61,1% en TFDC (eritema, costras, sensación de quemazón)
Resultado estético a las 12 semanas:
bueno o excelente y similar (98% TFDLD; 99,7% TFDC)
Preferencias del paciente (TFDLD; TFDC):
Satisfacción
(64,8%; 18,9%)
Intervención indolora (91,3%; 22,3%)
La intervención no supuso una molestia
(79,4%; 43,4%) 

AIT: análisis por intención de tratar; APP: análisis por protocolo; IC: intervalo de confianza; QA: queratosis actínica; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica con luz de día.

Eficacia

Wiegell et al. no encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos (p=0,13), y comprobaron que la respuesta a TFDLD no dependía de la intensidad de la luz.

Rubel et al. establecieron el límite de no inferioridad en 20% y la tasa de respuesta completa a las 12 semanas fue no inferior con TFDLD respecto a TFDC (89,2% y 92,8%, diferencia: −3,6%; IC 95%: −6,8 a −0,3%). A las 24 semanas el 96% de las lesiones leves mantenían la respuesta completa. Los resultados de Lacour y su equipo fueron consistentes, establecieron el límite de no-inferioridad en 15%, y presentaron tasas de respuesta completa del 70% en TFDLD y 74% en TFDC (diferencia: −4%; IC 95%: −9,5 a 2,4%). También concluyeron que la TFDLD era eficaz en diferentes condiciones climáticas (tabla 4).

Tabla 4.

Diferencia de tasas de respuesta media entre TFDC y TFDLD

  Rubel et al.19  Lacour et al.20  Estimador global 
Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDC en APP  –3,6%
IC 95%: –6,8% a –0,3% 
–4%
IC 95%: –9,5% a 2,4% 
–3,69%
IC 95: –6,54% a –0,84% 
Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDLC en AIT  –3,5%
IC 95%: –6,6% a –0,4% 
–3,10%
IC 95%: –8,6% a 2,4% 
–3,40%
IC 95%: –6,10% a –0,70% 

AIT: análisis por intención de tratar; APP: análisis por protocolo; IC, intervalo de confianza; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica luz de día.

La TFDLD es efectiva y no-inferior a la TFDC.

Dolor referido por los pacientes

En el estudio de Wiegell el dolor era significativamente mayor en el área tratada con TFDC (p<0,0001). El resultado no dependía del nivel de fluorescencia de PpIX (p=0,065) y sí de la dosis de luz efectiva recibida (p=0,041). En los estudios australiano y europeo los pacientes encontraron la TFDLD prácticamente indolora y menos dolorosa que la TFDC (p<0,001).

Efectos adversos

El estudio de Wiegell describe que el eritema y las costras ocurrieron en ambos tratamientos similarmente, y que el 38% de los pacientes no presentaron diferencias en los efectos adversos (EA).

En los ensayos clínicos fase iii los EA fueron dermatológicos y leves, siendo el más frecuente la reacción cutánea. El 79% de los pacientes tratados con TFDLD no notó molestias a consecuencia de los EA20.

La TFDLD carece de EA importantes que molesten al paciente.

Satisfacción del paciente

En el estudio de Wiegell el 62% de los pacientes prefería la TFDLD. En el estudio australiano la satisfacción era mayor con TFDLD (p<0,001), y en el europeo los pacientes muy satisfechos eran el 64,8% en TFDLD frente al 18,9% en TFDC.

Resultados cosméticos

En los 2 ensayos fase iii el resultado estético fue calificado como bueno o excelente en el 90-99,7% de los casos en ambas formas de tratamiento.

Metaanálisis

Los 2 ensayos clínicos fase iii fueron seleccionados para el metaanálisis. El primer estudio fue excluido por tratarse de un ensayo clínico fase ii con objetivo más fotobiológico, mostrando la producción continua y efectiva de PpIX con luz de día y abriendo la puerta al procedimiento.

El estudio global con los 2 ensayos incluidos cuenta con una muestra de 186 pacientes en el análisis por protocolo, y 208 pacientes en el análisis por intención de tratar, y un total de unas 4.668 QA, 2.336 tratadas con TFDLD y 2.332 tratadas con TFDC.

La diferencia entre tasas de respuesta completa en el análisis por protocolo (APP) fue del 3,6% en el estudio australiano y del 4% en el estudio europeo. El estimador global de esta variable es de –3,69% (a favor de la TFDC). El peso otorgado al ensayo de Rubel et al. es mayor (77,02% frente a 22,98%), siendo el estimador global más próximo a ese estudio. El test de I2da 0,0%, siendo la heterogeneidad muy baja al ser 2 estudios con metodología similar y resultados en la misma dirección (fig. 2). Por ello no se han realizado otras mediciones de heterogeneidad. Los resultados son consistentes en el análisis por intención de tratar (AIT), con un estimador global de 3,4% a favor de la TFDC (fig. 3).

Figura 2.

Gráfico de bosque comparando la diferencia entre las tasas de respuesta completa de TFDC y TFDLD, analizadas por protocolo. Como se ve en la figura, en el análisis por protocolo los intervalos de confianza no alcanzan el margen de no inferioridad que se estableció en unas diferencias del 20% (Rubel et al.19) y del 15% (Lacour et al.20). Se puede concluir que el TFDLD es no-inferior.

(0.11MB).
Figura 3.

Gráfico de bosque comparando la diferencia entre las tasas de respuesta completa de TFDC y TFDLD, analizadas por intención de tratar. Como se ve en la figura, en el análisis por intención de tratar los intervalos de confianza no alcanzan el margen de no inferioridad que se estableció en unas diferencias del 20% (Rubel et al.19) y del 15% (Lacour et al.20). Se puede concluir que el TFDLD es no inferior.

(0.1MB).

Aunque la TFDC presenta tasas de respuesta completas superiores a la TFDLD, la diferencia no es relevante clínicamente, pues es inferior a las establecidas a priori como clínicamente importantes (20% y 15%). Los IC 95% del estimador global van de −6,54 a −0,84% en el APP y de −6,10 a −0,70% en el AIT. Por tanto, la TFDLD puede considerarse un tratamiento no-inferior a la TFDC.

Discusión

Al estudiar los ensayos clínicos aleatorizados disponibles que comparan TFDLD frente a TFDC en pacientes con QA/campo de cancerización, y realizar un metaanálisis de la eficacia, se comprueba que la nueva forma de terapia es no-inferior a la TFDC. La más estricta de las diferencias establecidas como clínicamente no importante por expertos es del 15%. El estimador global y su IC 95% se encuentran dentro de este margen (–3,69%, a favor de TFDC, IC 95%: –6,54 a –0,84%).

Un factor que podría contribuir a que las tasas de respuesta completa sean de 89,2%19 y 70%20 para TFDLD y de 92,8%19 y 74%20 para TFDC es la falta de control del clínico en la exposición a luz de día32. Esto se vería apoyado por diferencias entre ambos procedimientos disminuidas en el APP, que sin embargo muestra diferencias más favorables a TFDC. Que pacientes hubieran interrumpido la TFDC por dolor podría explicar las menores diferencias en el AIT.

Las variaciones en eficacia y efectos adversos entre el ensayo clínico de Wiegell et al.12 y los ensayos clínicos australiano19 y europeo20 podrían explicarse por tratarse de un ensayo fase ii y 2 fase iii. El primero pretendía encontrar información preliminar sobre eficacia, patrón dosis-respuesta o seguridad y los otros dos comparan la eficacia de una alternativa frente a la forma disponible.

Además, algunas de las limitaciones planteadas en inicio han sido matizadas al realizar comprobaciones como la eficacia de la TFDLD en cualquier condición climática (evitando la lluvia por la comodidad del paciente y temperaturas inferiores a 10°C para garantizar la correcta generación de la PpIX29). Así como los EA, prácticamente todos superficiales y leves, no suponen una gran diferencia con respecto a la TFDC, sí lo es el grado de dolor referido (escala 0-10), significativamente menor con TFDLD en los 3 estudios12,19,20. El perfil de tolerabilidad es mejor con TFDLD, los pacientes prefieren este tratamiento y expresan una satisfacción mayor.

Al constituir las QA un problema prevalente y recurrente con riesgo de progresión a CE, los tratamientos deben buscar una respuesta rápida y mantenida garantizando la eficacia19. Al ser la eficacia no-inferior, pero la tolerancia y la satisfacción mayor con TFDLD, el procedimiento constituye una opción de «beneficio sin dolor»16. En un estudio reciente el 70% de los clínicos estaba de acuerdo en que la duración y las reacciones locales disminuían la adherencia a los tratamientos43. La TFDLD hace frente de un modo más sencillo al potencial riesgo maligno de las QA, siendo además más coste-efectiva37 al ahorrar en tiempo, personal, material e infraestructura. No obstante, el proceso de vigilancia tras la aprobación de la indicación de la TFDLD en QA es importante, pues los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados en que los participantes han recibido largas explicaciones, e incluso están supervisados durante la exposición a la luz de día, pueden variar con respecto a los obtenidos en los pacientes de nuestras consultas, que además con frecuencia en el caso de las QA son personas de edad avanzada.

Es cierto que las tasas de respuesta son inferiores en los grados más severos de la QA (75,9% QA I, 61,2% QA II y 49,1% QA III), pero también que todas las QA gruesas se reducen tras una sesión de TFDLD15. Los expertos establecen que si las QA tipo III están presentes en el campo de cancerización pueden tratarse asumiendo que la respuesta será menor y que pueden requerir más sesiones o tratamientos adyuvantes29.

Por tanto, como establece el Consenso europeo, bajo el amparo de la Sociedad Europea de Terapia Fotodinámica en Dermatología, la TFDLD constituye la primera línea de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con QA grado i, ii o campo de cancerización en la cara y el cuero cabelludo29.

El tratamiento en trasplantados y otros inmunosuprimidos puede considerarse, pero se necesitan más estudios en esta población especialmente susceptible al desarrollo de QA y cáncer cutáneo no-melanoma. También faltan evidencias en la eficacia de TFDLD en otras lesiones cutáneas en las que sí se han descrito casos aislados (carcinoma basocelular44, enfermedad de Bowen45 y queilitis actínica46).

En los estudios seleccionados pueden encontrarse algunas carencias metodológicas, como la falta de especificación de la secuencia de aleatorización y su ocultación en el estudio danés12, o el escaso tiempo de seguimiento (3 meses) en el caso de ese mismo estudio y del europeo20. No obstante, el estudio australiano19 presenta resultados satisfactorios a los 6 meses. El sesgo de información que podría derivarse de la falta de enmascaramiento del paciente que refiere el dolor ya se ha comentado, pero un diseño ciego para el paciente es prácticamente imposible. Por tanto, se puede considerar que los estudios empleados en el metaanálisis presentan una calidad metodológica muy buena, lo que apoya su validez interna y, en consecuencia, la del estimador global. Sin embargo, el hecho de que únicamente 2 estudios hayan podido ser incluidos puede dificultar la toma de conclusiones y evidencia la necesidad de seguir investigando.

Una dificultad encontrada ha sido la falta de datos suficientes y la imposibilidad de acceso a los mismos de la variable grado de dolor referido por el paciente, que hubiese sido positivo estimar globalmente. No obstante, las diferencias son muy significativas clínicamente en función de lo referido por los pacientes en los estudios analizados19,20 («dolor en ocasiones insoportable» vs «prácticamente indoloro») y el método de Wilcoxon muestra valores p<0,001 a favor de la TFDLD.

Para evitar el sesgo de publicación se ha buscado la información disponible (publicada y no publicada), consultado las bases de datos conocidas, revisado la bibliografía y contactado con expertos en el manejo de la TFD. En este sentido, parece que lo que se ha encontrado es representativo de lo que se investiga en este ámbito.

Por su parte, la validez externa y aplicabilidad de los resultados se sustenta en cierto modo por la realización de los estudios en 2 geografías con climatologías diferentes.

Conclusión

La TFDLD no es inferior en eficacia a la TFDC en el tratamiento de pacientes con QA leves-moderadas/campo de cancerización. La eficacia de esta terapia es independiente de la condición climática, habiendo sido probada en distintas latitudes. Se trata de un procedimiento prácticamente indoloro y muy tolerable en comparación con la forma convencional, careciendo de efectos adversos importantes. Los resultados cosméticos son muy buenos y la satisfacción de los pacientes es alta. Su eficacia, buena tolerancia y adecuado perfil de seguridad probablemente hagan de la TFDLD un tratamiento de elección para QA y campo de cancerización.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Alfredo Gea su ayuda en aspectos estadísticos y en la realización del metaanálisis.

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