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Vol. 108. Núm. 4.
Páginas 282-292 (Mayo 2017)
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Vol. 108. Núm. 4.
Páginas 282-292 (Mayo 2017)
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DOI: 10.1016/j.ad.2016.09.020
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De la terapia fotodinámica convencional a la terapia fotodinámica con luz de día en el tratamiento de las queratosis actínicas: revisión sistemática y metaanálisis
Switching From Conventional Photodynamic Therapy to Daylight Photodynamic Therapy For Actinic Keratoses: Systematic Review and Meta-analysis
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A. Tomás-Velázquez
Autor para correspondencia
atomas.1@alumni.unav.es

Autor para correspondencia.
, P. Redondo
Departamento de Dermatología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Tabla 1. Características generales de los estudios del análisis cualitativo
Tabla 2. Ítems encontrados en los 3 ensayos clínicos seleccionados
Tabla 3. Resultados de los 3 estudios analizados cualitativamente
Tabla 4. Diferencia de tasas de respuesta media entre TFDC y TFDLD
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Resumen

La queratosis actínica es la lesión precursora de cáncer cutáneo no-melanoma más frecuente. La terapia fotodinámica convencional se ha empleado eficazmente pero requiere tiempo, infraestructuras y es en ocasiones muy dolorosa. En este contexto surge la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD). Con el objetivo de estudiar las evidencias disponibles que evalúan la eficacia y seguridad de la TFDLD frente a la terapia fotodinámica convencional en el tratamiento de pacientes con queratosis actínica/campo de cancerización, y obtener un estimador global de eficacia, realizamos una revisión sistemática de la literatura y un metaanálisis. Se concluye que la variación en eficacia entre ambas terapias es clínicamente irrelevante (estimador global de la diferencia de tasas de respuesta media: –3,69%, IC 95%: –6,54 a –0,84). Con TFDLD el dolor referido es menor (p<0,001), los efectos adversos locales y leves (el 79% no refiere molestias), los resultados cosméticos buenos-excelentes (>90% de los casos) y la satisfacción del paciente mayor (p<0,001).

Palabras clave:
Queratosis actínicas
Tratamiento
Terapia fotodinámica
Terapia fotodinámica con luz de día
Abstract

Actinic keratosis is a precursor lesion to the most common nonmelanoma skin cancer. Conventional photodynamic therapy (PDT) has been shown to be effective, but the procedure is time-consuming, can be very painful, and requires infrastructure. These shortcomings led to the emergence of daylight PDT. To obtain a global estimate of efficacy, we undertook a systematic literature review and performed a meta-analysis of the available evidence on the efficacy and safety of daylight PDT as compared to conventional PDT in the treatment of actinic keratosis and/or field cancerization. The conclusion is that the difference in efficacy is clinically negligible (global estimate of the mean response rate difference, –3.69%; 95% CI, –6.54% to –0.84%). The adverse effects of daylight PDT are mild and localized (79% of patients report no discomfort), and patients report less pain (P<.001). Daylight PDT gives good to excellent cosmetic results in more than 90% of patients, and patient satisfaction is greater (P<.001).

Keywords:
Actinic keratosis
Treatment
Photodynamic therapy
Daylight photodynamic therapy
Texto completo
Introducción

La queratosis actínica (QA) es el tumor cutáneo premaligno más frecuente. Se trata de una displasia queratinocítica intraepitelial resultado del cúmulo de radiación ultravioleta (RUV) que puede evolucionar a carcinoma escamoso (CE) in situ e invasivo1,2. El riesgo de padecer QA a lo largo de la vida llega al 50%3, tratándose de uno de los motivos de consulta más frecuentes en dermatología consumiendo tiempo y recursos.

El riesgo conocido de progresión a CE, junto a la falta de evidencias pronósticas que determinen qué lesiones evolucionarán, hacen necesario el tratamiento de toda QA4,5. Algunos estudios moleculares sobre la zona anatómica donde aparecen QA demuestran mutaciones oncogénicas secundarias a la RUV que con el tiempo evolucionan primero a atipia celular y luego a QA o CE6. Esto permite entender que la mejor estrategia terapéutica irá dirigida a todo el campo de cancerización.

Desde hace más de 10 años la terapia fotodinámica convencional (TFDC) viene empleándose como uno de los tratamientos de elección para QA/campo de cancerización7, con respuestas del 86% de las lesiones a los 4 meses, recurrencias inferiores al 20%8 y resultados cosméticos excelentes. La incubación con fotosensibilizante incrementa la producción de protoporfirina ix (PpIX) por las células tumorales selectivamente, y la posterior iluminación con una luz de longitud de onda y dosis adecuada, en presencia de oxígeno, induce la fotooxidación y muerte de estas células9. No obstante, el procedimiento requiere personal, infraestructura, un equipo de irradiación y tiempo, pero el principal problema radica en que es doloroso, y aunque se emplean herramientas para aliviar, en ocasiones es necesaria la interrupción del procedimiento.

Ante la necesidad de una técnica simplificada y menos dolorosa, surge la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD), que emplea la luz solar directa y reflejada al aire libre. En el año 2006 se sugiere el papel de la luz ambiental en la reacción de una zona de piel con fotosensibilizante10, siendo Batchelor et al. los primeros en documentar el uso de la luz de día y su efectividad, observando una reducción importante en el número total de QA en el cuero cabelludo de un paciente11.

Posteriormente, el grupo de la Dra. Wiegell publicó en 2008 un ensayo aleatorizado que compara las tasas de respuesta y efectos adversos de la TFD con luz roja o luz de día respectivamente en las QA de 29 pacientes. No encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos (p=0,13), el eritema y las costras ocurrieron de forma similar y el dolor fue significativamente mayor con luz roja (p<0,0001). Sugirieron que la activación más lenta de pequeñas cantidades de PpIX producida progresivamente en la exposición a luz de día podía ser menos dolorosa que la rápida fotooxidación con luz roja de grandes acumulaciones de PpIX producidas durante la incubación convencional12. En 2009 publicaron un estudio que mostró que concentraciones de fotosensibilizante (metil-aminolevulinato) inferiores a las empleadas (8% vs 16%) podían ser también efectivas, y establecieron en 8J/cm2 la dosis de luz de día mínima efectiva13. Seguidamente realizaron un ensayo multicéntrico, publicando en 2011 que exposiciones a la luz de día de 1,5horas o 2,5horas respectivamente, no presentaban diferencias significativas en las tasas de respuesta (p=0,57), grado de dolor (p=0,94) o efectos adversos, y que el 72% de los pacientes estaba muy satisfecho con la TFDLD14. En 2012 otra publicación concluía que aunque la tasa de respuesta media era significativamente mayor cuanto más leve era la QA (p<0,0001), el 86% de las QA tipo ii y el 94% de las QA tipo iii presentaban respuesta completa o reducción a lesión de menor grado15. Otros autores aportan resultados similares en Suiza16, Brasil17 o el Sur de Italia18.

Y tras unos años de incertidumbre y falta de evidencias y consensos, recientemente se han publicado nuevos ensayos clínicos fase iii19,20. El objetivo de esta revisión es estudiar las evidencias disponibles de eficacia y seguridad de la TFDLD frente a TFDC en el tratamiento de pacientes con QA/campo de cancerización, así como valorar la consistencia y calidad de los diferentes estudios, obteniendo un estimador global mediante la combinación estadística de los resultados.

Métodos

La revisión sistemática y metaanálisis se han llevado a cabo siguiendo las directrices de la guía PRISMA21.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Las fuentes de información consultadas han sido MEDLINE, el Registro Central de Ensayos clínicos de Cochrane, Web of Science y el Registro de Ensayos Clínicos del U.S. National Institutes of Health.

La primera búsqueda fue realizada en junio de 2015 y en diciembre de 2015 se repitió el proceso sistemático. Los términos de búsqueda empleados han sido actinic keratoses y daylight photodynamic therapy. En PubMed también se empleó el término de aleatorización (randomized o randomised). En ningún caso se ha realizado restricción por año de publicación ni idioma, habiéndose leído artículos en inglés y castellano. Se ha accedido a todos los artículos en formato completo. Se ha consultado con expertos y contactado con uno de los autores de los estudios incluidos para evitar la falta de estudios importantes, así como corroborar que las características tenidas en cuenta en la evaluación y análisis eran correctas. También se ha consultado literatura gris, con el fin de evitar sesgos de publicación. Se ha revisado la bibliografía de los estudios encontrados.

Criterios de inclusión

La inclusión en el análisis se ha restringido a los ensayos clínicos aleatorizados que estudian la TFDLD en humanos con QA y evalúan su eficacia o no-inferioridad con respecto a la TFDC. La elección se ha basado en la necesidad de determinar que la TFDLD no es menos eficaz que la TFDC, y en cambio presenta mejor tolerabilidad por el paciente, siendo más sencilla y coste-efectiva.

Cualquier población, edad y parte del cuerpo ha sido incluida. La duración del seguimiento no ha sido un criterio de selección, y no se han realizado restricciones en cuanto al protocolo seguido en el procedimiento.

Proceso de selección, obtención de resultados y datos de interés. Análisis de la calidad metodológica

En primer lugar se ha realizado la búsqueda, evaluación y síntesis de los estudios.

Las 2 variables principales establecidas a priori son la tasa de respuesta de la lesión y el dolor producido en el procedimiento. Otras variables como grado de las QA, aparición de otros efectos adversos, satisfacción del paciente, resultados cosméticos, duración del seguimiento, análisis estadístico o enmascaramiento se han tenido en cuenta.

La búsqueda no ha sido ciega en cuanto a autores, revista o institución.

Se ha consultado la escala de Jadad22 para ensayos aleatorizados y el análisis crítico se ha basado en la guía CONSORT23.

Análisis estadístico

La variable analizada en el metaanálisis ha sido la proporción de lesiones con respuesta completa (número de lesiones con respuesta completa entre el total de lesiones tratadas) en la semana 12. Se ha empleado la diferencia entre la proporción de respuesta media a TFDLD y la proporción de respuesta media a TFDC y los correspondientes intervalos de confianza al 95%. Se ha empleado un metaanálisis de efectos fijos según el método del inverso de la varianza. Los valores encontrados han sido analizados tanto por protocolo como por intención de tratar. Con el objetivo de mostrar la no-inferioridad en eficacia de la TFDLD frente a la TFDC, se ha tenido en cuenta la diferencia clínicamente relevante establecida por expertos en 20% (Rubel et al.)19 y 15% (Lacour et al.)20.

ResultadosSelección de estudios

En la búsqueda en MEDLINE se identificaron 20 artículos, 14 en Cochrane y 11 en Web of Science; además, 2 artículos fueron identificados en literatura gris, contando con un total de 47 artículos. Veinte artículos se excluyeron por estar repetidos. De los 27 artículos restantes se eliminaron 21 por presentar clara falta de adhesión a los criterios de inclusión: 4 realizaban comparaciones diferentes24–27(fotosensibilizante vs placebo, efectividad de distintos fotosensibilizantes, luz de día artificial vs luz led roja y luz de día vs luz led blanca), 9 no eran ensayos clínicos aleatorizados (3 consensos de expertos y sociedades internacionales28–30, 3 revisiones cualitativas17,31,32, una serie de casos retrospectiva16, una carta al director33 y un resumen de una conferencia34) y los otros 8 analizaban cuestiones diferentes al objetivo de estudio (uso de distintos fotosensibilizantes35, concentración de fotosensibilizante requerida para la efectividad de la TFDLD36, coste-efectividad de la TFDLD frente al tratamiento con lámpara de diodo37, resultado del uso de láser ablativo fraccionado en combinación con TFDLD38, efecto en la reducción de la inflamación posterior a la TFDLD con el uso de protección solar39, meteorología y su efecto en la TFDLD en Australia40, resultados de la TFD en trasplantados41 y uso de TFD en tumores de cabeza y cuello42). El posterior estudio a fondo de los 6 artículos restantes llevo a excluir 3 de ellos al no presentar el objetivo correspondiente13–15.

Finalmente, 3 ensayos clínicos aleatorizados que comparaban la TFDLD frente a la TFDC fueron incluidos12,19,20. Uno12 fue excluido del metaanálisis (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujos del proceso de identificación, cribado, selección e inclusión de los estudios.

(0,34MB).
Características de los estudios y los participantes

Las características de los 3 ensayos incluidos en la revisión cualitativa pueden consultarse en la tabla 1

Tabla 1.

Características generales de los estudios del análisis cualitativo

Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Objetivo  Comparar la TFDC con luz roja con la TFDLD (tasas de respuesta y efectos adversos)  Evaluar la no-inferioridad de TFDLD con respecto a la TFDC y el dolor causado  Demostrar la no-inferioridad en eficacia y la superioridad en seguridad de la TFDLD con respecto a la TFDC 
Revista y año de publicación  BJD
2008 
BJD
2014 
JEADV
2015 
Estudio  Aleatorizado, controlado, ciego simple  Ensayo clínico fase iii, multicéntrico, aleatorizado, controlado, simple ciego  Ensayo clínico fase iii, multicéntrico, aleatorizado, controlado, simple ciego 
País  Dinamarca  Australia  Francia, Alemania, España, Suiza, Países Bajos 
N.° de centros  18 
Análisis empleado  NE  PP e ITT en eficacia  PP e ITT en eficacia
 
Semanas de seguimiento  12  24  12 
Características de la muestra de los estudios del análisis cualitativo
Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
N.° casos  29  100  108 
Rango de edad (media)  63-90 (78)  42-90 (66)  47-91 (72,8) 
Sexo (V/M)  23/6  75/25  99/9 
Tipo de QA  I,II,III  I,II  I,II 
Localización  Cara, cuero cabelludo  Cara, cuero cabelludo  Cara, cuero cabelludo 
Área tratada  80cm2  Mínimo 5 QA, máximo 8×18cm  Mínimo 5 QA, 6×16cm 
Características del procedimiento de los estudios del análisis cualitativo
Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Meses de tratamiento, año  Junio-septiembre, 2006  Marzo-noviembre, 2012  Julio-enero, 2013-2014 
N.° de sesiones 
fotoprotector en TFDLD  Ninguno  Factor elevado sin filtros minerales  Factor elevado con filtros químicos 
Fotosensibilizante  MAL 16%  MAL 16%  MAL 16% 
Incubación  30min en TFDLD; 3h en TFDC  30min TFDLD; 3h en TFDC  30min en TFDLD; 3h en TFDC 
Duración de la exposición TFDLD (h)  2,522
Condiciones meteorológicas en la exposición a la luz de día  Soleado, parcialmente soleado  Soleado, parcialmente nublado  Condiciones climatológicas confortables, no lluvioso 

h: horas; ITT: análisis por intención de tratar; M: mujer; MAL: metil-aminolevulinato; NE: no especificado; PP: análisis por protocolo; QA: queratosis actínica; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica con luz de día; V: varón.

Los 3 estudios realizaron el procedimiento estableciendo 2 áreas simétricas en el mismo paciente (estudio intra-individual) a las que aplicaron el fotosensibilizante MAL. Una de las áreas, antes de pasar 30minutos, era expuesta a la luz de día durante 2-2,5horas. La otra permanecía incubando el fotosensibilizante durante 3horas para después ser iluminada con luz roja.

Calidad de los estudios

En función de lo establecido por la guía CONSORT23 para ensayos clínicos aleatorizados se exponen los siguientes comentarios.

En el estudio de Wiegell et al.12 la medición de los efectos adversos podría especificarse más, los criterios de inclusión ser más concretos y añadir una tabla con las características basales. No especifican cómo ha sido la generación de la secuencia de aleatorización ni su ocultación, sí que el dermatólogo que evaluaba la respuesta estaba enmascarado. No aportan intervalos de confianza ni enuncian limitaciones.

Los estudios publicados en 2014 y 2015 presentan el mismo diseño. Son estudios aleatorizados, controlados, ciegos para el investigador, de 24 semanas (Rubel et al.)19 y 12 semanas de duración (Lacour et al.)20. Analizan la eficacia intraindividual (no inferioridad) y seguridad (superioridad en relación con el dolor) de la TFDLD frente a la TFDC en el tratamiento de la QA facial/del cuero cabelludo. El objetivo, el diseño y los criterios son claros y concretos. Incluyen tablas con las características de la muestra y la intervención, y especifican la evaluación de las variables. Enuncian la obtención de la potencia estadística, así como la generación y ocultación de la secuencia de aleatorización. Realizan el análisis por protocolo y por intención de tratar, incluyen el intervalo de confianza al 95%, describen los efectos adversos y enuncian sus limitaciones (el ciego simple19,20, la dificultad de generalizar los resultados por las variaciones climáticas19 y el tiempo de seguimiento20). Siguen los principios éticos.

En los 3 estudios el ciego solo se ha realizado para el investigador. El dolor es una sensación subjetiva referida por el paciente, quien podría variar sus respuestas al conocer el objetivo del estudio y saber qué tratamiento está recibiendo, pudiendo generar un sesgo de información.

En la tabla 2 puede observarse qué información incluyen las publicaciones.

Tabla 2.

Ítems encontrados en los 3 ensayos clínicos seleccionados

Los 3 ensayos se encuentran registrados en clinicaltrials.gov.

Resultados de las variables estudiadas

En la tabla 3 pueden consultarse los resultados hallados en los 3 ensayos principales analizados.

Tabla 3.

Resultados de los 3 estudios analizados cualitativamente

Autores  Wiegell et al.12  Rubel et al.19  Lacour et al.20 
Resultados a los 3 meses  reducción del 79% de QA en TFDLD y 71% en TFDC (p=0,13)  Tasa de respuesta completa
En APP: 89,2% en TFDLD y 92,8% en TFDC
(IC 95%: –6,8% a –0,3%)
En AIT: 86,4% en TFDLD y 89,9% en TFDC
(IC 95%: –6,6% a –0,4%) 
Tasa de respuesta completa:
En APP: 70% en TFDLD y 74% en TFDC
(IC 95%: –9,5% a 2,4%)
En AIT: no especificada
(IC 95%: –8,6% a 2,4%) 
Resultados a los 6 meses  No se realizó  Mantenimiento de repuesta completa: 96% en TFDLD y 96,6% en TFDC  No se realizó 
Valor medio de dolor (escala 0-10)  2+–1,9 en TFDLD y 6.7+–2.2 en TFDC
(p<0.0001) 
0,8±1,2 en TFDLD y 5,7±2,3 en TFDC
(p<0,001) 
0,7 en TFDLD y 4,4 en TFDC
(p<0,001) 
Otros  Efectos adversos en ambos tratamientos:
Eritema, costras
Preferencia del paciente:
62% de pacientes prefieren TFDLD 
Efectos adversos (%TFDLD; %TFDC):
Total (39%; 59%)
Graves (0%; 0%)
Interrupción (0%; 0%)
Reacción cutánea (24%; 30%)
Eritema (2%; 5%)
Fototoxicidad (5%; 10%)
Costras (9%; 9%)
Hemorragia (2%; 3%)
Irritación (1%; 2%)
Hinchazón facial (1%; 0%)
Prurito (0%; 1%)
Quemazón (0%; 2%)
Edema (0%; 1%)
Preferencia de tolerancia local del investigador:
48% no preferencia
33,7% TFDLD vs 18,3% TFDC
(p<0,011)
Valoración clínica
en la semana 12:
buena o excelente en el 90% de las lesiones tratadas
Resultado estético:
satisfactorio y similar 
Efectos adversos:
45,4% en TFDLD y 61,1% en TFDC (eritema, costras, sensación de quemazón)
Resultado estético a las 12 semanas:
bueno o excelente y similar (98% TFDLD; 99,7% TFDC)
Preferencias del paciente (TFDLD; TFDC):
Satisfacción
(64,8%; 18,9%)
Intervención indolora (91,3%; 22,3%)
La intervención no supuso una molestia
(79,4%; 43,4%) 

AIT: análisis por intención de tratar; APP: análisis por protocolo; IC: intervalo de confianza; QA: queratosis actínica; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica con luz de día.

Eficacia

Wiegell et al. no encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos (p=0,13), y comprobaron que la respuesta a TFDLD no dependía de la intensidad de la luz.

Rubel et al. establecieron el límite de no inferioridad en 20% y la tasa de respuesta completa a las 12 semanas fue no inferior con TFDLD respecto a TFDC (89,2% y 92,8%, diferencia: −3,6%; IC 95%: −6,8 a −0,3%). A las 24 semanas el 96% de las lesiones leves mantenían la respuesta completa. Los resultados de Lacour y su equipo fueron consistentes, establecieron el límite de no-inferioridad en 15%, y presentaron tasas de respuesta completa del 70% en TFDLD y 74% en TFDC (diferencia: −4%; IC 95%: −9,5 a 2,4%). También concluyeron que la TFDLD era eficaz en diferentes condiciones climáticas (tabla 4).

Tabla 4.

Diferencia de tasas de respuesta media entre TFDC y TFDLD

  Rubel et al.19  Lacour et al.20  Estimador global 
Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDC en APP  –3,6%
IC 95%: –6,8% a –0,3% 
–4%
IC 95%: –9,5% a 2,4% 
–3,69%
IC 95: –6,54% a –0,84% 
Diferencia de tasas de respuesta media de TFDLD y TFDLC en AIT  –3,5%
IC 95%: –6,6% a –0,4% 
–3,10%
IC 95%: –8,6% a 2,4% 
–3,40%
IC 95%: –6,10% a –0,70% 

AIT: análisis por intención de tratar; APP: análisis por protocolo; IC, intervalo de confianza; TFDC: terapia fotodinámica convencional; TFDLD: terapia fotodinámica luz de día.

La TFDLD es efectiva y no-inferior a la TFDC.

Dolor referido por los pacientes

En el estudio de Wiegell el dolor era significativamente mayor en el área tratada con TFDC (p<0,0001). El resultado no dependía del nivel de fluorescencia de PpIX (p=0,065) y sí de la dosis de luz efectiva recibida (p=0,041). En los estudios australiano y europeo los pacientes encontraron la TFDLD prácticamente indolora y menos dolorosa que la TFDC (p<0,001).

Efectos adversos

El estudio de Wiegell describe que el eritema y las costras ocurrieron en ambos tratamientos similarmente, y que el 38% de los pacientes no presentaron diferencias en los efectos adversos (EA).

En los ensayos clínicos fase iii los EA fueron dermatológicos y leves, siendo el más frecuente la reacción cutánea. El 79% de los pacientes tratados con TFDLD no notó molestias a consecuencia de los EA20.

La TFDLD carece de EA importantes que molesten al paciente.

Satisfacción del paciente

En el estudio de Wiegell el 62% de los pacientes prefería la TFDLD. En el estudio australiano la satisfacción era mayor con TFDLD (p<0,001), y en el europeo los pacientes muy satisfechos eran el 64,8% en TFDLD frente al 18,9% en TFDC.

Resultados cosméticos

En los 2 ensayos fase iii el resultado estético fue calificado como bueno o excelente en el 90-99,7% de los casos en ambas formas de tratamiento.

Metaanálisis

Los 2 ensayos clínicos fase iii fueron seleccionados para el metaanálisis. El primer estudio fue excluido por tratarse de un ensayo clínico fase ii con objetivo más fotobiológico, mostrando la producción continua y efectiva de PpIX con luz de día y abriendo la puerta al procedimiento.

El estudio global con los 2 ensayos incluidos cuenta con una muestra de 186 pacientes en el análisis por protocolo, y 208 pacientes en el análisis por intención de tratar, y un total de unas 4.668 QA, 2.336 tratadas con TFDLD y 2.332 tratadas con TFDC.

La diferencia entre tasas de respuesta completa en el análisis por protocolo (APP) fue del 3,6% en el estudio australiano y del 4% en el estudio europeo. El estimador global de esta variable es de –3,69% (a favor de la TFDC). El peso otorgado al ensayo de Rubel et al. es mayor (77,02% frente a 22,98%), siendo el estimador global más próximo a ese estudio. El test de I2da 0,0%, siendo la heterogeneidad muy baja al ser 2 estudios con metodología similar y resultados en la misma dirección (fig. 2). Por ello no se han realizado otras mediciones de heterogeneidad. Los resultados son consistentes en el análisis por intención de tratar (AIT), con un estimador global de 3,4% a favor de la TFDC (fig. 3).

Figura 2.

Gráfico de bosque comparando la diferencia entre las tasas de respuesta completa de TFDC y TFDLD, analizadas por protocolo. Como se ve en la figura, en el análisis por protocolo los intervalos de confianza no alcanzan el margen de no inferioridad que se estableció en unas diferencias del 20% (Rubel et al.19) y del 15% (Lacour et al.20). Se puede concluir que el TFDLD es no-inferior.

(0,11MB).
Figura 3.

Gráfico de bosque comparando la diferencia entre las tasas de respuesta completa de TFDC y TFDLD, analizadas por intención de tratar. Como se ve en la figura, en el análisis por intención de tratar los intervalos de confianza no alcanzan el margen de no inferioridad que se estableció en unas diferencias del 20% (Rubel et al.19) y del 15% (Lacour et al.20). Se puede concluir que el TFDLD es no inferior.

(0,1MB).

Aunque la TFDC presenta tasas de respuesta completas superiores a la TFDLD, la diferencia no es relevante clínicamente, pues es inferior a las establecidas a priori como clínicamente importantes (20% y 15%). Los IC 95% del estimador global van de −6,54 a −0,84% en el APP y de −6,10 a −0,70% en el AIT. Por tanto, la TFDLD puede considerarse un tratamiento no-inferior a la TFDC.

Discusión

Al estudiar los ensayos clínicos aleatorizados disponibles que comparan TFDLD frente a TFDC en pacientes con QA/campo de cancerización, y realizar un metaanálisis de la eficacia, se comprueba que la nueva forma de terapia es no-inferior a la TFDC. La más estricta de las diferencias establecidas como clínicamente no importante por expertos es del 15%. El estimador global y su IC 95% se encuentran dentro de este margen (–3,69%, a favor de TFDC, IC 95%: –6,54 a –0,84%).

Un factor que podría contribuir a que las tasas de respuesta completa sean de 89,2%19 y 70%20 para TFDLD y de 92,8%19 y 74%20 para TFDC es la falta de control del clínico en la exposición a luz de día32. Esto se vería apoyado por diferencias entre ambos procedimientos disminuidas en el APP, que sin embargo muestra diferencias más favorables a TFDC. Que pacientes hubieran interrumpido la TFDC por dolor podría explicar las menores diferencias en el AIT.

Las variaciones en eficacia y efectos adversos entre el ensayo clínico de Wiegell et al.12 y los ensayos clínicos australiano19 y europeo20 podrían explicarse por tratarse de un ensayo fase ii y 2 fase iii. El primero pretendía encontrar información preliminar sobre eficacia, patrón dosis-respuesta o seguridad y los otros dos comparan la eficacia de una alternativa frente a la forma disponible.

Además, algunas de las limitaciones planteadas en inicio han sido matizadas al realizar comprobaciones como la eficacia de la TFDLD en cualquier condición climática (evitando la lluvia por la comodidad del paciente y temperaturas inferiores a 10°C para garantizar la correcta generación de la PpIX29). Así como los EA, prácticamente todos superficiales y leves, no suponen una gran diferencia con respecto a la TFDC, sí lo es el grado de dolor referido (escala 0-10), significativamente menor con TFDLD en los 3 estudios12,19,20. El perfil de tolerabilidad es mejor con TFDLD, los pacientes prefieren este tratamiento y expresan una satisfacción mayor.

Al constituir las QA un problema prevalente y recurrente con riesgo de progresión a CE, los tratamientos deben buscar una respuesta rápida y mantenida garantizando la eficacia19. Al ser la eficacia no-inferior, pero la tolerancia y la satisfacción mayor con TFDLD, el procedimiento constituye una opción de «beneficio sin dolor»16. En un estudio reciente el 70% de los clínicos estaba de acuerdo en que la duración y las reacciones locales disminuían la adherencia a los tratamientos43. La TFDLD hace frente de un modo más sencillo al potencial riesgo maligno de las QA, siendo además más coste-efectiva37 al ahorrar en tiempo, personal, material e infraestructura. No obstante, el proceso de vigilancia tras la aprobación de la indicación de la TFDLD en QA es importante, pues los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados en que los participantes han recibido largas explicaciones, e incluso están supervisados durante la exposición a la luz de día, pueden variar con respecto a los obtenidos en los pacientes de nuestras consultas, que además con frecuencia en el caso de las QA son personas de edad avanzada.

Es cierto que las tasas de respuesta son inferiores en los grados más severos de la QA (75,9% QA I, 61,2% QA II y 49,1% QA III), pero también que todas las QA gruesas se reducen tras una sesión de TFDLD15. Los expertos establecen que si las QA tipo III están presentes en el campo de cancerización pueden tratarse asumiendo que la respuesta será menor y que pueden requerir más sesiones o tratamientos adyuvantes29.

Por tanto, como establece el Consenso europeo, bajo el amparo de la Sociedad Europea de Terapia Fotodinámica en Dermatología, la TFDLD constituye la primera línea de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con QA grado i, ii o campo de cancerización en la cara y el cuero cabelludo29.

El tratamiento en trasplantados y otros inmunosuprimidos puede considerarse, pero se necesitan más estudios en esta población especialmente susceptible al desarrollo de QA y cáncer cutáneo no-melanoma. También faltan evidencias en la eficacia de TFDLD en otras lesiones cutáneas en las que sí se han descrito casos aislados (carcinoma basocelular44, enfermedad de Bowen45 y queilitis actínica46).

En los estudios seleccionados pueden encontrarse algunas carencias metodológicas, como la falta de especificación de la secuencia de aleatorización y su ocultación en el estudio danés12, o el escaso tiempo de seguimiento (3 meses) en el caso de ese mismo estudio y del europeo20. No obstante, el estudio australiano19 presenta resultados satisfactorios a los 6 meses. El sesgo de información que podría derivarse de la falta de enmascaramiento del paciente que refiere el dolor ya se ha comentado, pero un diseño ciego para el paciente es prácticamente imposible. Por tanto, se puede considerar que los estudios empleados en el metaanálisis presentan una calidad metodológica muy buena, lo que apoya su validez interna y, en consecuencia, la del estimador global. Sin embargo, el hecho de que únicamente 2 estudios hayan podido ser incluidos puede dificultar la toma de conclusiones y evidencia la necesidad de seguir investigando.

Una dificultad encontrada ha sido la falta de datos suficientes y la imposibilidad de acceso a los mismos de la variable grado de dolor referido por el paciente, que hubiese sido positivo estimar globalmente. No obstante, las diferencias son muy significativas clínicamente en función de lo referido por los pacientes en los estudios analizados19,20 («dolor en ocasiones insoportable» vs «prácticamente indoloro») y el método de Wilcoxon muestra valores p<0,001 a favor de la TFDLD.

Para evitar el sesgo de publicación se ha buscado la información disponible (publicada y no publicada), consultado las bases de datos conocidas, revisado la bibliografía y contactado con expertos en el manejo de la TFD. En este sentido, parece que lo que se ha encontrado es representativo de lo que se investiga en este ámbito.

Por su parte, la validez externa y aplicabilidad de los resultados se sustenta en cierto modo por la realización de los estudios en 2 geografías con climatologías diferentes.

Conclusión

La TFDLD no es inferior en eficacia a la TFDC en el tratamiento de pacientes con QA leves-moderadas/campo de cancerización. La eficacia de esta terapia es independiente de la condición climática, habiendo sido probada en distintas latitudes. Se trata de un procedimiento prácticamente indoloro y muy tolerable en comparación con la forma convencional, careciendo de efectos adversos importantes. Los resultados cosméticos son muy buenos y la satisfacción de los pacientes es alta. Su eficacia, buena tolerancia y adecuado perfil de seguridad probablemente hagan de la TFDLD un tratamiento de elección para QA y campo de cancerización.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Alfredo Gea su ayuda en aspectos estadísticos y en la realización del metaanálisis.

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