La estimación actual es que un tercio de la población mundial es portadora de la infección latente por Mycobacterium tuberculosis1, una infección que puede reactivarse principalmente por situaciones que comprometan la inmunidad del huésped. La incidencia estimada de infección tuberculosa latente (ITL) en nuestro medio en pacientes psoriásicos tratados con fármacos antifactor de necrosis tumoral α (anti-FNT) es del 29%2. Si consideramos que, en las mejores condiciones, solo el 10% de los infectados desarrollarán tuberculosis (TB) activa a lo largo de la vida3,4, pero que hay factores que pueden elevar significativamente este porcentaje, la infección latente se convierte en un firme obstáculo para la eliminación de la TB en el mundo. Las medidas de salud pública y, en definitiva, el manejo clínico de la infección tuberculosa podría mejorar si se tuviese un mejor conocimiento de los estados latente y reactivado de M. tuberculosis.

Por otro lado, en esta última década, el desarrollo de las terapias biológicas ha supuesto un gran cambio en el tratamiento de algunas enfermedades dermatológicas inflamatorias crónicas, fundamentalmente en la psoriasis, pero también en la hidrosadenitis supurativa tras la reciente aprobación de adalimumab para su tratamiento. En 1998, la Food and Drug Administration5 aprobó el uso del infliximab para aquellos pacientes resistentes al tratamiento inmunomodulador convencional y desde entonces se han comercializado más de 20 nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente (EIMI), en los que el FNT-α y sus receptores juegan un papel clave en las respuestas inflamatorias aguda y crónica6.

El FNT es importante en la respuesta inmune, lo que señala que los fármacos que lo inhiben podrían aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de la TB.

La vigilancia posterior a la comercialización de los primeros fármacos biológicos autorizados (infliximab y etanercept) muy pronto reveló la aparición de casos de TB asociados7. A nivel nacional, desde febrero de 2000 se organizó un sistema de vigilancia activa de recogida de datos en BIOBADASER (Base de Datos de productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología)8 y en octubre de 2008, el registro español de tratamientos sistémicos en psoriasis (BIOBADADERM) como estrategia de farmacovigilancia9.

La evidencia de los casos notificados mostró una importante asociación entre terapia con infliximab y aumento de riesgo de TB activa. Ello obligó muy pronto a establecer en nuestro país directrices y recomendaciones como la publicada en 2003 por GETECCU (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa)10, para la prevención de la TB en los pacientes candidatos a infliximab.

El diagnóstico y tratamiento preventivo con isoniazida (INH) durante 9 meses de los pacientes con ITL ha sido bien establecido con el fin de reducir la probabilidad de progresión a TB activa11,12 y se ha podido demostrar que la introducción de protocolos de cribado de la ITL en los pacientes candidatos a terapia anti-FNT ha reducido la incidencia de TB en más del 78%13. No obstante, la continua observación de casos, incluso después de un tratamiento preventivo con INH14, obliga a la actualización de protocolos y a la búsqueda de mejoras en sensibilidad y especificidad de las pruebas de diagnóstico y tratamiento en esta población, que presenta un alto riesgo de progresión a TB activa15.

La existencia de abundante y reciente información sobre las nuevas terapias biológicas y la falta de unas directrices consensuadas entre las diferentes sociedades en nuestro país justificó la necesidad de un documento de consenso, publicado en el año 2016, que pretendía recabar la información existente y las recomendaciones de directrices anteriores basándose en la evidencia científica disponible y en el consenso de un grupo de expertos16. El objetivo del presente documento es actualizar y ampliar la información de dicho documento y adaptarlo al paciente dermatológico.

En la redacción del documento han participado expertos designados por las diferentes sociedades científicas (Academia Española de Dermatología y Venereología, Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, Sociedad Española de Patología Digestiva, Sociedad Española de Reumatología y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica) con especial dedicación al estudio y control de los pacientes candidatos a terapias biológicas y especial experiencia en este campo. Se han consultado las últimas ediciones de las directrices nacionales e internacionales sobre terapias biológicas, diagnóstico y tratamiento de ITL y bases de datos de Medline y Cochrane hasta julio de 2017. Con la información obtenida se establecen recomendaciones basadas en la clasificación de la Infectious Diseases Society of America17, así como en las categorías de potencia18 (tabla 1).

En la actualidad, los agentes biológicos con indicación aprobada en nuestro país para la psoriasis son los siguientes: infliximab, etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab e ixekizumab19-31. Así mismo, adalimumab ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la hidrosadenitis supurativa32. No se dispone de otros agentes biológicos con indicación aprobada para enfermedades específicamente dermatológicas. En la tabla 2 se resumen las principales indicaciones de cada biológico y la fecha de aprobación en nuestro país19-24.

En la actualidad están emergiendo nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de la psoriasis como brodalumab33 (antagonista del receptor de IL17), guselkumab34, tildrakizumab35 y risankizumab36 (anti-IL23) y tofacitinib37 (inhibidor de las janus cinasas 1 y 3). Igualmente, los biológicos ya conocidos han mostrado su efectividad en enfermedades diferentes a la psoriasis (sarcoidosis, necrobiosis lipoídica, granuloma anular, pitiriasis rubra pilaris), para alguna de las cuales posiblemente vean aprobada su indicación en un futuro próximo.

La corticoterapia en las enfermedades sistémicas y los protocolos de inmunodepresión en la prevención del rechazo del trasplante han evidenciado desde hace tiempo que la TB es un problema real para los pacientes tratados con fármacos inmunosupresores38 (tabla 3). El desarrollo de TB activa en esta población es motivo evidente de preocupación: el diagnóstico puede retrasarse al quedar enmascarado por una presentación atípica7,39, los pacientes pueden presentar más efectos adversos debido a la propia enfermedad de base o a las interacciones farmacológicas y no debe olvidarse el potencial de transmisión de la TB al entorno, incluyendo otros pacientes inmunodeprimidos que reciben atención médica similar en áreas de tratamiento compartidas.

El FNT es un potente modulador de la respuesta inflamatoria precoz frente a una gran variedad de estímulos físicos, ambientales, infecciosos o inmunológicos. Específicamente, el FNT es clave en la defensa frente a M. tuberculosis y, junto con interferon-γ (IFN-γ) y otras citocinas relacionadas, juega un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento del granuloma como estructura que compartimenta y contiene al bacilo tuberculoso durante la infección40,41 (fig. 1). La inhibición del FNT y su red reguladora es la base biológica que parece sustentar el incremento medio de la incidencia de TB en 4-5 veces en pacientes con infección tuberculosa que reciben infliximab8. También se han comunicado casos de TB con otros inhibidores del FNT considerados de menor afinidad, como etanercept, una proteína de fusión que se une a la porción soluble del receptor FNT, y adalimumab, un anticuerpo monoclonal como infliximab, pero totalmente humano42. Solo de forma excepcional, e incluso sin clara relación causal, ustekinumab, un inhibidor de la proteína p40 de las IL12 y 23, se ha relacionado con la posible reactivación de una TB latente43,44. Por otro lado, la inhibición de IL17, en modelos in vitro, no parece reactivar la ITL45-47.

Figura 1.

Representación gráfica de la implicación múltiple del FNT en la respuesta inmune a la infección por M. tuberculosis.

(0.18MB).

Se cree que es el granuloma la estructura que contribuye al control de los bacilos intramacrofágicos, al proporcionar un entorno local en el que las células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos interactúan para suprimir su crecimiento y proliferación7. Gran parte del trabajo para dilucidar los mecanismos de reactivación de la TB se ha centrado en el papel del FNT en la formación y mantenimiento de estas estructuras. Bruns et al.48 han descrito un mecanismo adicional para explicar la susceptibilidad a la progresión de la TB en los individuos tratados con infliximab. A partir de células de pacientes con prueba de tuberculina positiva, identificaron un subconjunto de linfocitos T efectores, denominados linfocitos T efectores de memoria CD8+ (TEMRA), que son células de memoria ricas en granulisina, una proteína con propiedades antimicobacterianas, y descubrieron que dichas células TEMRA se agotan selectivamente por el efecto del infliximab en pacientes con artritis reumatoide (fig. 2).

Figura 2.

En ausencia de anti-FNT-α, las células T citotóxicas efectoras de memoria (TEMRA) liberan los gránulos con enzimas citolíticas (perforina, granulolisina) que destruyen los macrófagos infectados por M. tuberculosis así como los bacilos intra- y extracelulares. En presencia de anti-FNT-α, el FNT transmembrana de los TEMRA queda ligado a este anticuerpo, favoreciendo la apoptosis linfocitaria. La depleción de linfocitos T citotóxicos impide, por tanto, el control del crecimiento y permite la diseminación de M. tuberculosis.

Fuente: Adaptado de Miller y Ernst.41.

(0.29MB).

La inmunidad celular es fundamental para el control de la infección tuberculosa y, desde hace tiempo, se ha reconocido que las células T CD4+ son importantes mediadores de la inmunidad frente a M. tuberculosis. En fechas más recientes han ganado importancia las células CD8+ específicas, pero su significado sigue sin estar completamente dilucidado, en especial, en seres humanos. Se cree que los CD8+ limitan de manera directa el crecimiento de micobacterias al provocar la muerte de las células infectadas49,50 y también de manera indirecta, a través de la secreción de citocinas que promueven la activación de los macrófagos y de quimiocinas que coordinan el reclutamiento de otras células. Otros estudios indican que los CD8+ son, probablemente, menos importantes durante la fase aguda de la infección por M. tuberculosis, pero indispensables durante la fase crónica y, por lo tanto, pueden ayudar a prevenir la reactivación de la TB51,52. Al evaluar la contribución de los CD8+ a la inmunidad frente a M. tuberculosis, es importante tener en cuenta que los ratones no expresan granulisina, la proteína citolítica que, en humanos, contribuye a la muerte de M. tuberculosis49. En ese sentido, los estudios en el modelo murino pueden subestimar la importancia de las propiedades antimicobacterianas de los CD8+ si se extrapola su papel a la inmunidad humana. Los estudios en humanos son más limitados en número, pero experimentos in vitro muestran que las células TEMRA exhiben una gran avidez por las tinciones específicas para granulisina y muestran los niveles más altos tanto en citotoxicidad como en actividad antimicobacteriana en comparación con otros subconjuntos de células T53.

El experimento de Bruns et al.48 va más allá de la definición de las células TEMRA como meras efectoras de importancia antimicobacteriana potencial, e intenta explicar las consecuencias del bloqueo del FNT sobre ellas a partir de las observaciones sobre el crecimiento de M. tuberculosis en cultivo celular. Con estas observaciones se describe lo que parece un nuevo mecanismo capaz de neutralizar el FNT y que facilita la progresión de infección latente a TB activa. Estudios previos en el modelo animal habían revelado incrementos variables en la carga bacilar en ausencia de FNT54. Los resultados de estos estudios indicaban que el FNT contribuye al control directo de las micobacterias intramacrofágicas y a la supresión indirecta del crecimiento micobacteriano, al modular la formación o mantenimiento de los granulomas.

La investigación de una posible infección tuberculosa entre las personas candidatas a tratamientos biológicos debería comenzar con la evaluación del riesgo potencial de exposición a M. tuberculosis. Los grupos de mayor riesgo están resumidos en la tabla 5.

En ausencia de una prueba gold standard para el diagnóstico de la infección tuberculosa, el manejo actual de los pacientes con enfermedades autoinmunes candidatos a tratamiento con anti-FNT incluye realizar una anamnesis dirigida sobre antecedentes de TB o infección latente, tratadas o no con anterioridad, evaluar el riesgo de exposición a posibles casos activos, buscar evidencia de una TB previa en la radiografía de tórax y realizar una prueba de detección de ITL (prueba de la tuberculina [PT] o pruebas basadas en la liberación de interferón γ [interferon-γ release assay, IGRA])64.

Los IGRA son utilizados como pruebas rutinarias de diagnóstico de la infección latente en los Estados Unidos de América, Canadá, Australia, Japón y en algunos países de Europa occidental (Reino Unido, Italia, Alemania, Suiza). Algunos países los utilizan en lugar de la PT, mientras otros los utilizan en combinación con ella. En nuestro país se recomienda complementar la PT con IGRA para descartar falsos positivos de la tuberculina en los candidatos a recibir quimioprofilaxis si han estado vacunados con BCG (para descartar un falso positivo de la tuberculina) y en aquellos con prueba cutánea negativa y sospecha de inmunosupresión (para descartar un falso negativo de la tuberculina)75 (fig. 3).

Figura 3.

BCG: bacilo de Calmette-Guerin; IGRA: prueba basada en la liberación de interferón.

a Consideramos inmunocompetentes a los pacientes con una cifra de CD4+ ≥ 500 cel/ml.

b En los casos de inmunodepresión severa (<200 CD4+) se deberá evaluar individualmente la probabilidad de estar infectado de verdad.

c La determinación de IGRA se puede repetir periódicamente (en función del riesgo individual de cada paciente) sin que se produzca efecto booster.

Fuente: Adaptado de Normativa de Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis de la Sociedad Española de Patología del Aparato Respiratorio (SEPAR)75.

(0.09MB).

A pesar de los numerosos estudios publicados en los últimos años, los datos sobre el rendimiento de estas pruebas son limitados y controvertidos74-80. Los datos procedentes de estos estudios concluyen que: a) la concordancia entre PT e IGRA es más pobre y débil en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas que en sujetos sanos, debido a la menor prevalencia de PT positiva entre los primeros66,81-86; b) la magnitud de la respuesta tuberculínica es significativamente menor entre los pacientes que entre los controles sanos66; c) la discordancia PT+ e IGRA− se observa entre personas vacunadas y d) la discordancia PT− e IGRA+ se observa con frecuencia entre los que reciben tratamiento con corticoides82 (tabla 6).

Debido a la vulnerabilidad de estos pacientes frente a la TB cuando se hallan en tratamiento anti-FNT, parece prudente realizar las 2pruebas en paralelo (PT e IGRA) para maximizar la sensibilidad diagnóstica del cribado, al menos, hasta que la evidencia de la utilidad de los IGRA en esta población se haya consolidado. Es importante mencionar que cuando se realizan las 2pruebas de manera secuencial, los IGRA deben realizarse en primer lugar por el efecto booster causado por la PT87,88. Se desconoce cuánto tiempo persiste el efecto y si depende de la cantidad de derivado proteico purificado administrado o de sus características.

Dado que algunos pacientes con infección latente pueden tener falsos negativos para los IGRA y verdaderos positivos para la PT, y viceversa, la estrategia de cribado dual debería permitir a los clínicos ofrecer tratamiento preventivo a todos los pacientes con infección latente (tabla 7).

Los resultados de los IGRA en pacientes que se hallan en tratamiento con anti-FNT siguen siendo difíciles de interpretar. Una estrategia propuesta ha sido repetir las pruebas después del inicio de la terapia biológica para detectar falsos negativos. Los datos disponibles en estudios recientes89-91 muestran conversiones y reversiones en ambas pruebas relacionadas con problemas de reproducibilidad y cambios en el estado inmune de los pacientes. Dicha variabilidad desaconseja la repetición de los test para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento.

La identificación y tratamiento de la ITL reduce en gran medida la probabilidad de reactivación y, así, tiene el potencial de proteger la salud de los individuos infectados además de impedir que nuevas personas puedan infectarse, al reducir el número de posibles fuentes de infección92,93.

Después del tratamiento de la ITL, la durabilidad de la protección contra la reactivación es variable y depende de la prevalencia de la TB del área y el riesgo de reexposición. Se asume que el tratamiento de la ITL puede conferir protección de por vida contra la enfermedad y, así, entre los esquimales de Alaska, por ejemplo, se ha demostrado el efecto protector de la isoniacida (INH), que persiste durante más de 20 años94,95.

El tratamiento de la infección latente solo se iniciará una vez que la TB activa haya sido excluida.

Los regímenes para el tratamiento de la ITL incluyen INH durante 9 meses, rifampicina en monoterapia (RIF) durante 4meses o INH con RIF durante 3meses96.

Para los pacientes expuestos que se supone que están infectados por micobacterias resistentes a múltiples fármacos, el tratamiento de la ITL debe ser individualizado, basado en el perfil de sensibilidad del caso índice110,111. Deben elegirse siempre 2fármacos a los que el organismo sea sensible, por ejemplo, una combinación de pirazinamida más etambutol o una fluoroquinolona con actividad antituberculosa (como levofloxacino)112. La duración del tratamiento no se ha definido, si bien de 6 a 12 meses parece lo más razonable. Los pacientes con ITL por cepas multifarmacorresistentes deben recibir tratamiento estrechamente monitorizado y ser controlados de cerca por el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso de cepas multifarmacorresistentes extremas, con resistencia a múltiples fármacos, la profilaxis de los contactos puede ser muy dificultosa y no existen pautas ensayadas fuera de los fármacos de primera línea.

Los pacientes en tratamiento por ITL deben ser supervisados mensualmente respecto a datos clínicos o analíticos de hepatitis. Deben ser educados sobre los síntomas de la hepatitis e instruidos sobre cómo suspender el medicamento y consultar de forma rápida para reducir el riesgo de progresión a enfermedad grave113.

El tratamiento de la ITL se debe interrumpir en los pacientes sintomáticos con niveles de transaminasas séricas superiores a 3veces el límite superior de lo normal o en pacientes asintomáticos con niveles de transaminasas séricas de más de 5veces el límite superior de lo normal. No se debe reanudar dicho tratamiento bajo ningún concepto.

Un problema clásico es la continuación del tratamiento de la ITL después de haber iniciado un tratamiento completo por sospecha de TB activa, que finalmente no se confirma (cultivos o histología negativa). El tiempo de la terapia de combinación de la fase inicial administrada se puede aplicar a la duración total de tratamiento para la ILT. Las opciones posteriores incluyen la interrupción del tratamiento si RIF y pirazinamida se han dado por lo menos 2meses, continuando el tratamiento con RIF hasta un total de 4meses (con o sin INH), o continuar el tratamiento con INH hasta un total de 9meses114.

En el caso de las pautas con INH (9 o 6meses), el tratamiento puede reanudarse donde se dejó si se perdieron menos de 3meses. El tratamiento para la ITL se reiniciará desde el principio si pasan más de 3meses. Para el tratamiento de la ITL con pautas de 3o 4meses, el tratamiento puede reanudarse donde se dejó, si faltan menos de 2meses para finalizarlo.

El CDC recomienda el tratamiento de la ITL de todos los pacientes que estén planeando tomar un inhibidor de FNT que tienen una PT positiva (resultado de ≥5mm de induración) o una técnica IGRA positiva115,116 y en el caso de pacientes con PT o IGRA negativo, pero en los que hay evidencia de enfermedad tuberculosa pasada en la radiografía de tórax (por ejemplo, fibrosis regional con o sin adenopatías hiliares) o si hay constancia epidemiológica de la exposición previa a la TB (por ejemplo, después de haber tenido contacto estrecho con un caso de TB).

Los pacientes candidatos a recibir anti-FNT con indicación para el tratamiento de la ITL, en general, deben recibir terapia estándar, es decir, INH durante 9meses. La recomendación sobre cuál debe ser la duración de la terapia de la ITL antes de comenzar un anti-FNT no se ha establecido, pero la mayoría de los autores proponen que los pacientes deben recibir al menos un mes de tratamiento para ITL antes de comenzar la terapia anti-FNT, siempre que sea posible14,117.

El tratamiento de la ITL no protegerá contra la TB en el caso de una infección recientemente adquirida, excepto, quizás, durante el tiempo que se administra el tratamiento. Por lo tanto, los pacientes que toman anti-FNT deben evitar exposiciones a TB (por ejemplo, las exposiciones ocupacionales, tales como centros de salud con alta prevalencia de TB, refugios para desamparados, las prisiones, los viajes a las regiones de alta prevalencia de la TB). El tratamiento de la infección latente con INH tampoco protegerá frente a la reactivación de la infección por cepas resistentes a la INH118. No existen estudios que permitan recomendar las pautas combinadas de tratamiento de la ITL en estos pacientes, si bien la pauta de RIF más INH ha sido utilizada por grupos de expertos en una gran parte de los pacientes, sin haber detectado casos de TB activa después de su inicio.

En la tabla 8 se resumen las recomendaciones del panel de expertos de las sociedades científicas participantes en este documento de consenso multidisciplinar. Su objetivo es orientar a los especialistas en Dermatología para evaluar el riego a desarrollar TB y prevenirla mediante el diagnóstico y tratamiento de la ITL.

En la figura 4 se muestra el algoritmo propuesto para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a terapias biológicas119,120.

Figura 4.

Algoritmo provisional para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a tratamientos con anti-FNT.

a El tratamiento adecuado para TB se define como ≥6 meses de tratamiento con fármacos de primera línea, incluidos ≥2 meses de la asociación rifampicina+isoniacida+pirazinamida+etambutol. El tratamiento adecuado para la infección latente puede haberse hecho con ≥6 meses de isoniacida, 3 meses de isoniacida+rifampicina o 4 meses de rifampicina sola.

b El riesgo de infección latente se deduce de ponderar factores como la exposición conocida a un caso contagioso, la edad, el país de origen y la historia laboral y social, incluidos los viajes a países endémicos y la exposición reiterada a colectivos de riesgo (instituciones cerradas, personas sin techo, usuarios de drogas).

c En personas infectadas muchos años antes, la PT puede ser negativa y positivizarse por una segunda PT (fenómeno booster). Con la disponibilidad de los IGRA, parece más práctico utilizarlos como prueba complementaria en lugar de realizar una segunda PT, tanto en personas de más de 60 años como en inmunosuprimidos por diferentes causas, con independencia de la edad.

d No hay datos concluyentes para establecer un período seguro entre el inicio del tratamiento de la infección latente y el del anti-FNT. Cuatro semanas de retraso se considera una práctica habitual y segura por la mayoría de los expertos.

e Debe completarse en tratamiento de la TB activa antes de iniciar el tratamiento de la terapia biológica. Para la interpretación y ampliación de este algoritmo, ver texto.

Anti-FNT: anti-factor de necrosis tumoral α; BCG: bacilo de Calmette-Guerin; IGRA: Prueba basada en la liberación de interferón; PT: prueba tuberculínica; TB: tuberculosis.

Fuente: Adaptado de Winthrop120.

(0.21MB).

Esteban Daudén Tello declara ser miembro de los Advisory Boards, consultor, de ser receptor de becas, de recibir apoyo a la investigación, de participar en ensayos clínicos y de percibir honorarios por impartir ponencias, con las siguientes compañías farmacéuticas: Abbvie (Abbott), Amgen, Janssen-Cilag, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene y Lilly.

Carlos Taxonara Samso declara ser consultor y conferenciante para MSD, AbbVie, Jannsen, Takeda y Pfizer.

Francisco Javier López Longo declara haber sido contratado como ponente y de forma puntual por Abbvie, Actelion, Bristol-Myers-Squibb, GSK, MSD, Pfizer, Roche Farma y UCB y de haber recibido financiación para investigación de Abbvie y GSK.

El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.