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Existen otros tipos de CDP menos frecuentes&#44; tanto hereditarios &#40;tipos tibiometacarpiano o braquitelefal&#225;ngico&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#44; como adquiridos &#40;embriopat&#237;a por warfarina&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#46; Sin embargo&#44; la CDP tambi&#233;n puede aparecer como una alteraci&#243;n aislada en otros s&#237;ndromes como el de Zellweger&#44; el de Down&#44; el de la trisom&#237;a 18 o en el s&#237;ndrome CHILD<span class="elsevierStyleSup">1&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Una ni&#241;a&#44; nacida por ces&#225;rea por presentaci&#243;n pod&#225;lica tras 37 semanas de gestaci&#243;n&#44; de madre primigesta&#44; present&#243; al nacer un peso de 2&#46;370 g &#40;percentil &#61; 25&#41; y una talla de 36 cm &#40;percentil &#60; 3&#41;&#46; La ces&#225;rea transcurri&#243; sin incidencias&#46; El desarrollo del embarazo fue normal&#44; pero en las ecograf&#237;as sistem&#225;ticas realizadas se observ&#243; una disminuci&#243;n de las medidas fetales&#44; realiz&#225;ndose un diagn&#243;stico de &#171;posible acondroplasia&#187;&#46; Su abuela materna hab&#237;a fallecido a causa de una esclerosis lateral amiotr&#243;fica y su padre presentaba peque&#241;as opacidades corneales desde hac&#237;a 5 a&#241;os&#44; que se encontraban en estudio&#44; sin filiar&#46; Los padres no eran consangu&#237;neos y la madre estaba sana&#46; En el momento del nacimiento la ni&#241;a presentaba buen estado general y vitalidad&#44; con cuello corto y lateralizado&#44; abdomen asim&#233;trico&#44; miembros inferiores cortos&#44; pies zambos y rotaci&#243;n externa a 180&#186; del pie derecho&#44; junto con escoliosis&#46; Toda la piel estaba eritematosa y mostraba una importante hiperqueratosis y descamaci&#243;n&#46; El resto de la exploraci&#243;n cl&#237;nica fue normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una serie &#243;sea mostr&#243; una displasia espondilopoliepifisaria con punteado de las ep&#237;fisis de los huesos largos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; La radiograf&#237;a de t&#243;rax y las ecograf&#237;as de abdomen y cerebro fueron por lo dem&#225;s normales&#46; Las determinaciones anal&#237;ticas de sangre y orina no mostraron resultados anormales&#46; Se practic&#243; una biopsia cut&#225;nea&#44; que mostr&#243; una intensa hiperqueratosis ortoquerat&#243;sica&#44; con granulosa normal&#44; dilataci&#243;n comedoniana de los infund&#237;bulos pilosos y focos de calcificaci&#243;n de queratina&#46; El cariotipo fue 46XX&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n03-13045978tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Punteado de las ep&#237;fisis de los huesos de la extremidad  superior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al mes y medio de vida fue remitida a nuestro servicio para valoraci&#243;n&#46; En ese momento presentaba un eritema difuso&#44; con escamas nacaradas&#44; secas y adheridas&#44; en zonas frontalinterciliar&#44; preauriculares&#44; en cuero cabelludo y dorso de pies &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En la zona de pliegues del pa&#241;al presentaba &#225;reas eritematosas descamativas &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Tambi&#233;n presentaba &#225;reas de alopecia no cicatrizal en cuero cabelludo y moderada hipertricosis en ambos miembros inferiores&#46; La paciente fue tratada con cremas emolientes y corticoides t&#243;picos&#44; con mejor&#237;as parciales y brotes peri&#243;dicos&#46; A los 3 meses de edad pod&#237;a apreciarse la malposici&#243;n intensa de ambas extremidades inferiores&#44; con acortamiento de &#233;stas y limitaci&#243;n de la movilidad de ambas caderas&#46; La nariz era corta y evertida&#44; con hundimiento de la ra&#237;z nasal&#46; El tono muscular estaba muy disminuido en tronco y extremidades&#46; En la exploraci&#243;n oftalmol&#243;gica presentaba peque&#241;as calcificaciones en ambos ojos&#44; m&#225;s importantes en el izquierdo&#46; Se realiz&#243; una ecograf&#237;a abdominal&#44; en la que se visualizaran ri&#241;ones malformados&#44; pelvis renal derecha extrarrenal y ampulosa y dilataci&#243;n del ur&#233;ter distal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n03-13045978fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Eritema difuso y descamativo en cabeza y tronco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n03-13045978fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Eritema y descamaci&#243;n en tronco y miembros inferiores&#46; Malposici&#243;n grave de ambos miembros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron mediciones en sangre de &#225;cido fit&#225;nico&#44; plasmal&#243;geno y &#225;cidos grasos de cadena muy larga&#44; y en orina de oligosac&#225;ridos y glucosaminoglucanos&#44; que resultaron normales&#46; En fibroblastos cultivados se midieron las concentraciones de enzimas de betaoxidaci&#243;n &#40;oxidasa y tiolasa&#41;&#44; dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa &#40;DHAPT&#41; y catalasa intracelular&#44; bios&#237;ntesis de novo de plasmal&#243;geno y fraccionamiento de &#225;cidos grasos de cadena muy larga&#44; sin encontrar ninguna alteraci&#243;n&#46; Estos resultados descartaron una alteraci&#243;n peroxisomal causante de una CDP rizom&#233;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n03-13045978fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Lesiones eritematosas y descamativas siguiendo un patr&#243;n lineal de l&#237;neas de Blaschko en el tronco&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de la evoluci&#243;n de la paciente se produjo una mejor&#237;a de las lesiones cut&#225;neas&#44; que comenzaron a tomar un aspecto lineal en el tronco y miembros &#40;fig&#46; 4&#41; y posteriormente&#44; el eritema con descamaci&#243;n dio paso a una atrofodermia puntiforme&#46; La paciente tambi&#233;n desarroll&#243; cataratas sectoriales bilaterales&#44; m&#225;s marcadas en ojo izquierdo&#46; Actualmente tiene 6 a&#241;os&#44; y presenta todav&#237;a graves malposiciones &#243;seas que le impiden la deambulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">En 1914&#44; Conradi realiz&#243; la primera descripci&#243;n de este s&#237;ndrome sobre un caso de &#171;condrodisplasia fetal hipopl&#225;sica&#187;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En 1931&#44; H&#252;nermann aport&#243; otro caso similar y Spranger et al pusieron de manifiesto en 1971 la heterogeneidad gen&#233;tica de la CDP y distinguieron dos tipos&#58; dominante y recesiva<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Posteriormente se a&#241;adieron las formas recesiva y dominante ligadas al cromosoma X&#46; Entre 1977 y 1979&#44; Happle<span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;8</span> describi&#243; definitivamente la forma dominante ligada a X&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La CDP dominante ligada al cromosoma X se manifiesta s&#243;lo en mujeres&#44; ya que para los fetos varones es potencialmente letal<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7</span>&#46; Sin embargo&#44; existen casos publicados de varones con CDPX-2<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Los fetos del sexo femenino contin&#250;an su desarrollo gracias al fen&#243;meno de lionizaci&#243;n&#44; que inactiva uno de los dos cromosomas X al azar&#46; Seguramente este fen&#243;meno sea el responsable de la asimetr&#237;a de las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; as&#237; como de la distribuci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas o de la diferente expresividad cl&#237;nica entre los pacientes<span class="elsevierStyleSup">2-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al nacimiento se observa una eritrodermia ictiosiforme que a los pocos meses de vida evoluciona a una ictiosis lineal que sigue las l&#237;neas de Blaschko&#44; y se acompa&#241;a de hiperqueratosis palmoplantar&#44; alopecia cicatrizal&#44; atrofodermia folicular&#44; hiperpigmentaci&#243;n estriada y distrofias ungueales y dentales&#46; El componente ictiosiforme suele mejorar en la adolescencia aunque a veces puede persistir en la edad adulta&#44; mientras que la alopecia cicatrizal y la atrofodermia folicular persisten de por vida&#46; Adem&#225;s&#44; se asocia otra serie de alteraciones no cut&#225;neas&#44; cuya principal caracter&#237;stica es la distribuci&#243;n asim&#233;trica&#46; Dentro de las alteraciones musculoesquel&#233;ticas se encuentran estatura baja&#44; acortamiento asim&#233;trico de los miembros&#44; escoliosis con alteraciones vertebrales&#44; frente aplanada&#44; puente nasal plano&#44; micrognatia&#44; alteraciones del paladar&#44; deformidades craneales&#44; sindactilia&#44; pie equino&#44; luxaci&#243;n cong&#233;nita de cadera y contracturas en flexi&#243;n de codo y rodilla<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Tambi&#233;n presentan alteraciones oculares como cataratas&#44; por lo general unilaterales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos histopatol&#243;gicos muestran una intensa hiperqueratosis&#44; con pigmentaci&#243;n de la basal y tapones de queratina en los fol&#237;culos pilosos&#44; que contienen dep&#243;sitos de calcio<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En las radiograf&#237;as &#243;seas se observan dep&#243;sitos de calcio en los cart&#237;lagos epifisarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Generalmente&#44; las mutaciones est&#225;n producidas de novo&#44; aunque se han descrito casos familiares<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#59; en estas ocasiones se produce el fen&#243;meno de anticipaci&#243;n&#46; Este fen&#243;meno&#44; consistente en un aumento de la expresividad cl&#237;nica de una enfermedad de generaci&#243;n en generaci&#243;n&#44; es explicado por la presencia de mutaciones inestables en tripletes de bases repetidas&#59; en el caso de la CDPX-2 el fen&#243;meno de anticipaci&#243;n se explicar&#237;a por la presencia de un mosaicismo som&#225;tico y&#47;o gonadal&#44; por el que se afectan s&#243;lo ciertas l&#237;neas celulares&#44; permitiendo la coexistencia de madres asintom&#225;ticas o paucisintom&#225;ticas&#44; con hijas muy afectadas y a edades m&#225;s tempranas&#46; Tambi&#233;n se ha querido implicar la inactivaci&#243;n al azar del cromosoma X para explicar el fen&#243;meno de anticipaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span>&#46; Se han realizado m&#250;ltiples estudios para determinar las alteraciones bioqu&#237;micas causantes de este s&#237;ndrome&#59; a pesar de que varios autores han asegurado que la CDPX-2 presenta alteraciones en los peroxisomas&#44; tal como ocurre en la forma autos&#243;mica recesiva<span class="elsevierStyleSup">8&#44;12-16</span>&#44; recientemente se han detectado alteraciones en los productos intermedios de la s&#237;ntesis del colesterol<span class="elsevierStyleSup">2&#44;17&#44;18</span>&#44; que se han relacionado con mutaciones en el gen de la prote&#237;na ligadora de emopamil<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4-6&#44;19-22</span>&#46; Esta es una enzima participante en la s&#237;ntesis de colesterol&#44; que tiene una funci&#243;n de &#916;8-&#916;7esterol isomerasa y convierte el colesterol-8&#40;9&#41;-3-&#946;-ol en lanosterol<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; que a su vez es convertido en 7-deshidrocolesterol&#44; el mayor precursor de s&#237;ntesis de colesterol y vitamina D<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span>&#46; Se han encontrado&#44; por el momento&#44; 15 tipos diferentes de mutaciones en el gen de la prote&#237;na ligadora de emopamil&#44; localizado en la regi&#243;n Xp11&#46;22-Xp11&#46;23&#44; posiblemente causantes de este s&#237;ndrome&#58; una deleci&#243;n&#44; dos alteraciones estructurales&#44; seis mutaciones que originan codones de terminaci&#243;n precoz de la cadena&#44; cuatro mutaciones de sustituci&#243;n puntual de amino&#225;cidos y dos sustituciones intr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">3-6&#44;23&#44;24</span>&#46;</p>"
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Vol. 94. Núm. 3.
Páginas 176-179 (abril 2003)
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Condrodisplasia puntiforme dominante ligada a cromosoma X
X-linked dominant chondrodysplasia punctata
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Inés Gonzaloa, Antonio Torreloa, Imelda G Medierob, Antonio Zambranoa
a Servicios de Dermatología. Hospital del Niño Jesús. Madrid. España.
b Servicios de Anatomía Patológica. Hospital del Niño Jesús. Madrid. España.
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Se presenta el caso de una niña afectada con condrodisplasia puntiforme (punctata) dominante ligada a cromosoma X (CPDX2), con importantes deformidades osteoarticulares, y cuyas lesiones cutáneas se manifestaron en forma de eritrodermia ictiosiforme, para delimitarse posteriormente en ictiosis lineal. La CPDX2, también denominada síndrome de Happle, se debe a mutaciones en el gen de la proteína ligadora de emopamil, que convierte el colesterol-8(9)-3-β-ol en lanosterol.
Palabras clave:
condrodisplasia puntiforme (punctata), ictiosis, ictiosis lineal, proteína ligadora de emopamil, síntesis de colesterol
We report a girl with dominant X-linked chondrodysplasia punctata (CDPX2) with severe deformities of the bones and joints, along with skin lesions which started as ichthyosiform erythroderma. Later on, a striking pattern of linear ichthyosis developed. CDPX2, also known as Happle syndrome, is due to mutations in the delta(8)-delta(7) sterol isomerase emopamil-binding protein (EBP), which converts cholesterol-8(9)-3-β-ol in lanosterol.
Keywords:
chondrodysplasia punctata, ichthyosis, linear ichthyosis, emopamil binding protein, cholesterol synthesis
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INTRODUCCION

La condrodisplasia puntiforme (punctata) (CDP) es un defecto óseo consistente en la aparición de focos de calcificación epifisarios durante la infancia, que puede asociar además alteraciones en la piel, cara, ojos y aparato locomotor1. Se conocen cuatro tipos de CDP: la forma autosómica recesiva (CDP rizomélica o CDPR), debida a una alteración peroxisomal, la forma autosómica dominante, la forma recesiva ligada al X (CDPX-1), causada por mutaciones en el gen de la arilsulfatasa E2 y la forma dominante ligada al X (CDPX-2) o síndrome de Conradi-Hünermann-Happle o simplemente síndrome de Happle, en la que recientemente se han encontrado mutaciones en el gen de una enzima perteneciente a la cadena de síntesis del colesterol2-6. Existen otros tipos de CDP menos frecuentes, tanto hereditarios (tipos tibiometacarpiano o braquitelefalángico)1,4, como adquiridos (embriopatía por warfarina)1,4. Sin embargo, la CDP también puede aparecer como una alteración aislada en otros síndromes como el de Zellweger, el de Down, el de la trisomía 18 o en el síndrome CHILD1,7.

DESCRIPCION DEL CASO

Una niña, nacida por cesárea por presentación podálica tras 37 semanas de gestación, de madre primigesta, presentó al nacer un peso de 2.370 g (percentil = 25) y una talla de 36 cm (percentil < 3). La cesárea transcurrió sin incidencias. El desarrollo del embarazo fue normal, pero en las ecografías sistemáticas realizadas se observó una disminución de las medidas fetales, realizándose un diagnóstico de «posible acondroplasia». Su abuela materna había fallecido a causa de una esclerosis lateral amiotrófica y su padre presentaba pequeñas opacidades corneales desde hacía 5 años, que se encontraban en estudio, sin filiar. Los padres no eran consanguíneos y la madre estaba sana. En el momento del nacimiento la niña presentaba buen estado general y vitalidad, con cuello corto y lateralizado, abdomen asimétrico, miembros inferiores cortos, pies zambos y rotación externa a 180º del pie derecho, junto con escoliosis. Toda la piel estaba eritematosa y mostraba una importante hiperqueratosis y descamación. El resto de la exploración clínica fue normal.

Una serie ósea mostró una displasia espondilopoliepifisaria con punteado de las epífisis de los huesos largos (fig. 1). La radiografía de tórax y las ecografías de abdomen y cerebro fueron por lo demás normales. Las determinaciones analíticas de sangre y orina no mostraron resultados anormales. Se practicó una biopsia cutánea, que mostró una intensa hiperqueratosis ortoqueratósica, con granulosa normal, dilatación comedoniana de los infundíbulos pilosos y focos de calcificación de queratina. El cariotipo fue 46XX.

Fig. 1.--Punteado de las epífisis de los huesos de la extremidad superior.

Al mes y medio de vida fue remitida a nuestro servicio para valoración. En ese momento presentaba un eritema difuso, con escamas nacaradas, secas y adheridas, en zonas frontalinterciliar, preauriculares, en cuero cabelludo y dorso de pies (fig. 2). En la zona de pliegues del pañal presentaba áreas eritematosas descamativas (fig. 3). También presentaba áreas de alopecia no cicatrizal en cuero cabelludo y moderada hipertricosis en ambos miembros inferiores. La paciente fue tratada con cremas emolientes y corticoides tópicos, con mejorías parciales y brotes periódicos. A los 3 meses de edad podía apreciarse la malposición intensa de ambas extremidades inferiores, con acortamiento de éstas y limitación de la movilidad de ambas caderas. La nariz era corta y evertida, con hundimiento de la raíz nasal. El tono muscular estaba muy disminuido en tronco y extremidades. En la exploración oftalmológica presentaba pequeñas calcificaciones en ambos ojos, más importantes en el izquierdo. Se realizó una ecografía abdominal, en la que se visualizaran riñones malformados, pelvis renal derecha extrarrenal y ampulosa y dilatación del uréter distal.

Fig. 2.--Eritema difuso y descamativo en cabeza y tronco.

Fig. 3.--Eritema y descamación en tronco y miembros inferiores. Malposición grave de ambos miembros.

Se realizaron mediciones en sangre de ácido fitánico, plasmalógeno y ácidos grasos de cadena muy larga, y en orina de oligosacáridos y glucosaminoglucanos, que resultaron normales. En fibroblastos cultivados se midieron las concentraciones de enzimas de betaoxidación (oxidasa y tiolasa), dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa (DHAPT) y catalasa intracelular, biosíntesis de novo de plasmalógeno y fraccionamiento de ácidos grasos de cadena muy larga, sin encontrar ninguna alteración. Estos resultados descartaron una alteración peroxisomal causante de una CDP rizomélica.

Fig. 4.--Lesiones eritematosas y descamativas siguiendo un patrón lineal de líneas de Blaschko en el tronco.

A lo largo de la evolución de la paciente se produjo una mejoría de las lesiones cutáneas, que comenzaron a tomar un aspecto lineal en el tronco y miembros (fig. 4) y posteriormente, el eritema con descamación dio paso a una atrofodermia puntiforme. La paciente también desarrolló cataratas sectoriales bilaterales, más marcadas en ojo izquierdo. Actualmente tiene 6 años, y presenta todavía graves malposiciones óseas que le impiden la deambulación.

DISCUSION

En 1914, Conradi realizó la primera descripción de este síndrome sobre un caso de «condrodisplasia fetal hipoplásica»7. En 1931, Hünermann aportó otro caso similar y Spranger et al pusieron de manifiesto en 1971 la heterogeneidad genética de la CDP y distinguieron dos tipos: dominante y recesiva7. Posteriormente se añadieron las formas recesiva y dominante ligadas al cromosoma X. Entre 1977 y 1979, Happle3,7,8 describió definitivamente la forma dominante ligada a X.

La CDP dominante ligada al cromosoma X se manifiesta sólo en mujeres, ya que para los fetos varones es potencialmente letal4,7. Sin embargo, existen casos publicados de varones con CDPX-29,10. Los fetos del sexo femenino continúan su desarrollo gracias al fenómeno de lionización, que inactiva uno de los dos cromosomas X al azar. Seguramente este fenómeno sea el responsable de la asimetría de las manifestaciones clínicas, así como de la distribución de las lesiones cutáneas o de la diferente expresividad clínica entre los pacientes2-7.

Al nacimiento se observa una eritrodermia ictiosiforme que a los pocos meses de vida evoluciona a una ictiosis lineal que sigue las líneas de Blaschko, y se acompaña de hiperqueratosis palmoplantar, alopecia cicatrizal, atrofodermia folicular, hiperpigmentación estriada y distrofias ungueales y dentales. El componente ictiosiforme suele mejorar en la adolescencia aunque a veces puede persistir en la edad adulta, mientras que la alopecia cicatrizal y la atrofodermia folicular persisten de por vida. Además, se asocia otra serie de alteraciones no cutáneas, cuya principal característica es la distribución asimétrica. Dentro de las alteraciones musculoesqueléticas se encuentran estatura baja, acortamiento asimétrico de los miembros, escoliosis con alteraciones vertebrales, frente aplanada, puente nasal plano, micrognatia, alteraciones del paladar, deformidades craneales, sindactilia, pie equino, luxación congénita de cadera y contracturas en flexión de codo y rodilla7,8. También presentan alteraciones oculares como cataratas, por lo general unilaterales.

Los hallazgos histopatológicos muestran una intensa hiperqueratosis, con pigmentación de la basal y tapones de queratina en los folículos pilosos, que contienen depósitos de calcio11. En las radiografías óseas se observan depósitos de calcio en los cartílagos epifisarios.

Generalmente, las mutaciones están producidas de novo, aunque se han descrito casos familiares7,9; en estas ocasiones se produce el fenómeno de anticipación. Este fenómeno, consistente en un aumento de la expresividad clínica de una enfermedad de generación en generación, es explicado por la presencia de mutaciones inestables en tripletes de bases repetidas; en el caso de la CDPX-2 el fenómeno de anticipación se explicaría por la presencia de un mosaicismo somático y/o gonadal, por el que se afectan sólo ciertas líneas celulares, permitiendo la coexistencia de madres asintomáticas o paucisintomáticas, con hijas muy afectadas y a edades más tempranas. También se ha querido implicar la inactivación al azar del cromosoma X para explicar el fenómeno de anticipación3,9. Se han realizado múltiples estudios para determinar las alteraciones bioquímicas causantes de este síndrome; a pesar de que varios autores han asegurado que la CDPX-2 presenta alteraciones en los peroxisomas, tal como ocurre en la forma autosómica recesiva8,12-16, recientemente se han detectado alteraciones en los productos intermedios de la síntesis del colesterol2,17,18, que se han relacionado con mutaciones en el gen de la proteína ligadora de emopamil3,4-6,19-22. Esta es una enzima participante en la síntesis de colesterol, que tiene una función de Δ8-Δ7esterol isomerasa y convierte el colesterol-8(9)-3-β-ol en lanosterol18, que a su vez es convertido en 7-deshidrocolesterol, el mayor precursor de síntesis de colesterol y vitamina D2,5,6. Se han encontrado, por el momento, 15 tipos diferentes de mutaciones en el gen de la proteína ligadora de emopamil, localizado en la región Xp11.22-Xp11.23, posiblemente causantes de este síndrome: una deleción, dos alteraciones estructurales, seis mutaciones que originan codones de terminación precoz de la cadena, cuatro mutaciones de sustitución puntual de aminoácidos y dos sustituciones intrónicas3-6,23,24.

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