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y con tasas de supervivencia no superiores al 60 &#37; a los 2 a&#241;os del diagn&#243;stico&#46; Normalmente se localiza en cabeza y extremidades de pacientes de raza blanca entre la s&#233;ptima y octava d&#233;cadas de la vida<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODO</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un estudio restrospectivo de los pacientes diagnosticados en el Servicio de Dermatolog&#237;a del Hospital Cl&#237;nico San Cecilio en el per&#237;odo 1997-2001&#46; Las variables estudiadas incluyeron&#58; edad&#44; sexo&#44; localizaci&#243;n&#44; tiempo de evoluci&#243;n&#44; tama&#241;o inicial&#44; estadio en el momento del diagn&#243;stico&#44; tratamiento inicial&#44; met&#225;stasis cut&#225;neas y a distancia y estado actual del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Seis pacientes fueron diagnosticados de carcinoma de c&#233;lulas de Merkel en el per&#237;odo comprendido entre 1997 y 2001 en el servicio de dermatolog&#237;a de nuestro hospital&#46; En ninguno de los pacientes el diagn&#243;stico cl&#237;nico inicial fue carcinoma de c&#233;lulas de Merkel&#46; Se consideraron los siguientes diagn&#243;sticos&#58; carcinoma basocelular &#40;2&#41;&#44; carcinoma espinocelular &#40;2&#41; y linfoma cut&#225;neo &#40;2&#41;&#46; En todos los casos el diagn&#243;stico se estableci&#243; por el examen histol&#243;gico&#46; Una vez realizado el diagn&#243;stico&#44; en todos los pacientes se efectu&#243; un estudio de extensi&#243;n que incluy&#243;&#58; hemograma&#44; bioqu&#237;mica general&#44; sedimento urinario elemental&#44; ecograf&#237;a hep&#225;tica&#44; radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; cerebral y tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; toracoabdominal&#44; para poder determinar correctamente el estadio del carcinoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cinco pacientes eran mujeres y uno era var&#243;n&#46; El rango de edad de los pacientes estudiados estaba comprendido entre 62 y 81 a&#241;os &#40;media 71 a&#241;os&#41;&#46; En tres casos las lesiones se situaron en miembros inferiores &#40;fig&#46; 1&#41; y en otros tres en cara &#40;labio superior y mejilla&#41;&#46; En el momento de consulta todos ellos presentaban un di&#225;metro mayor superior a 0&#44;75 cm&#46; Cinco pacientes fueron incluidos en estadio IV y tan s&#243;lo en uno consider&#243; que el proceso se encontraba en estadio III&#44; puesto que fue el &#250;nico que no present&#243; met&#225;stasis viscerales en el momento inicial de diagn&#243;stico &#40;paciente 4&#41;&#46; El tiempo de evoluci&#243;n oscil&#243; entre 7 y 15 meses &#40;media 11&#44;2 meses&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Carcinoma de c&#233;lulas de Merkel situado en cara anterior de pierna &#40;diagn&#243;stico inicial&#58; carcinoma espinocelular&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los pacientes el primer tratamiento planteado fue cirug&#237;a escisional con 2 cent&#237;metros de margen&#44; con resoluci&#243;n quir&#250;rgica apropiada a la localizaci&#243;n anat&#243;mica donde asentaba el tumor primario&#46; El tratamiento complementario fue pautado por el Servicio de Oncolog&#237;a de nuestro hospital y en 2 casos se opt&#243; por combinaci&#243;n de quimioterapia y radioterapia &#40;cisplatino &#43; etop&#243;sido con radioterapia en campo &#250;nico 50 Gy&#41;&#46; En un paciente se decidi&#243; administrar tan s&#243;lo radioterapia y en los dos restantes&#44; por su estado general&#44; no se administr&#243; ning&#250;n tratamiento oncol&#243;gico complementario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes desarrollaron recidiva local de la enfermedad&#44; pero en ninguno de ellos se volvi&#243; a plantear la cirug&#237;a por su estado general&#46; En 5 pacientes exist&#237;an met&#225;stasis viscerales en el momento inicial de diagn&#243;stico y el paciente que inicialmente no las present&#243;&#44; las desarroll&#243; posteriormente en pulm&#243;n&#44; siendo esta localizaci&#243;n la que con m&#225;s frecuencia fue diana de los &#233;mbolos metast&#225;sicos del tumor primitivo&#46; El tiempo medio de supervivencia oscil&#243; entre 4 y 8 meses &#40;media&#58; 6 meses&#41;&#46; Todos los datos comentados aparecen resumidos en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La estadificaci&#243;n de este tipo de tumor se establece seg&#250;n los criterios establecidos por el Comit&#233; Americano para el estudio del C&#225;ncer de Piel&#44; que los clasifica en virtud del tama&#241;o del tumor primario &#40;T&#41;&#44; afectaci&#243;n linf&#225;tica regional &#40;N&#41; y met&#225;stasis a distancia &#40;M&#41; seg&#250;n se recoge en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">ESTUDIO HISTOLOGICO</p><p class="elsevierStylePara">El estudio macrosc&#243;pico de todos los casos revel&#243; lesiones nodulares bien circunscritas de un tama&#241;o medio de 1&#44;5 por 1&#44;1 cm de dimensiones m&#225;ximas y coloraci&#243;n blanquecina&#44; dos de ellas ulceradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Histol&#243;gicamente mostraron una disposici&#243;n d&#233;rmica en s&#225;banas o racimos que afectaba a epidermis&#44; en algunos casos&#46; Se registraron 2 casos de invasi&#243;n linf&#225;tica&#46; En la mayor&#237;a de los casos el tumor estaba formado por peque&#241;as c&#233;lulas bas&#243;filas con n&#250;cleo redondo y vesicular con cromatina dispersa y nucl&#233;olos peque&#241;os perif&#233;ricos junto con escaso citoplasma &#40;figs&#46; 2 y 3&#41;&#46; Las figuras mit&#243;ticas fueron en todos los casos muy notables&#44; acompa&#241;adas por fen&#243;menos de apoptosis&#46; El estroma presentaba proliferaci&#243;n vascular en forma de fino entramado capilar con endotelios reactivos&#46; En uno de los casos &#40;paciente 2&#41;&#44; la histolog&#237;a present&#243; caracter&#237;sticas peculiares con un patr&#243;n epitelioide fusocelular y disposici&#243;n en trab&#233;culas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Patr&#243;n histol&#243;gico del carcinoma de c&#233;lulas de Merkel&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Patr&#243;n histol&#243;gico del carcinoma de c&#233;lulas de Merkel  &#40;HE&#44; x200&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras la realizaci&#243;n de t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica&#44; se observ&#243; positividad frente a queratinas de bajo peso molecular &#40;citoqueratina 20&#41; en el 66 &#37; de los casos &#40;fig&#46; 4&#41;&#44; con disposici&#243;n caracter&#237;stica de punteado perinuclear&#44; as&#237; como una amplia positividad a los marcadores neuroendocrinos con el 100 &#37; a la cromogranina &#40;fig&#46; 5&#41; y el 82 &#37; a la enolasa neuronal espec&#237;fica &#40;fig&#46; 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Tinci&#243;n positiva para citoqueratina 20&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 5&#46;--Tinci&#243;n positiva para cromogranina A&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 6&#46;--Tinci&#243;n positiva para enolasa neuronal espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">El carcinoma de c&#233;lulas de Merkel fue descrito por primera vez por Toker<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 1972&#44; como una neoplasia de elevada agresividad que se origina a partir de las c&#233;lulas de Merkel&#46; Estas c&#233;lulas se sit&#250;an en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y funcionan como receptores neurot&#225;ctiles de origen epid&#233;rmico con caracter&#237;sticas neuroendocrinas&#46; Normalmente se localiza en &#225;reas fotoexpuestas de personas de edad &#40;cabeza&#44; cuello y extremidades inferiores&#41; y se ha descrito su presentaci&#243;n tras radiaci&#243;n&#44; terapia inmunosupresora o en asociaci&#243;n con otros tumores<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Es una neoplasia con elevada tasa de recidiva local &#40;26-50 &#37;&#41;&#44; afectaci&#243;n linf&#225;tica regional &#40;45-91 &#37;&#41; y met&#225;stasis a distancia &#40;12-50 &#37;&#41;&#44; con una tasa de mortalidad elevada &#40;35-47 &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La exposici&#243;n cr&#243;nica a la radiaci&#243;n ultravioleta se propone como principal factor etiopatog&#233;nico para el desarrollo de este carcinoma&#44; lo cual se sustenta en la mayor incidencia en pacientes de raza blanca y su desarrollo en localizaciones fotoexpuestas&#46; Walsh<span class="elsevierStyleSup">6</span> redunda en esta idea y expone recientemente el elevado &#237;ndice de asociaci&#243;n que presenta con el carcinoma espinocelular&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; el carcinoma de c&#233;lulas de Merkel se presenta como una lesi&#243;n solitaria de car&#225;cter nodular&#44; bien como una placa indurada&#44; de extensi&#243;n variable&#44; que no sobrepasa los 2 cm de di&#225;metro mayor&#44; de coloraci&#243;n rojo-viol&#225;cea&#44; o bien discretamente eritematosa<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Es com&#250;n que las lesiones primitivas presenten ulceraci&#243;n en su superficie&#46; Sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas est&#225;n bien definidas&#44; pero puede presentar gran similitud macrosc&#243;pica e histol&#243;gica con otras lesiones&#44; como el linfoma no hodgkiniano&#44; el melanoma amelan&#243;tico&#44; el carcinoma basocelular o el dermatofibrosarcoma protuberans&#46; De hecho&#44; en nuestra serie&#44; ninguno de los diagn&#243;sticos cl&#237;nicos iniciales era carcinoma de c&#233;lulas de Merkel&#44; tal y como se ha comentado previamente&#46; La asociaci&#243;n con el carcinoma espinocelular y con el basocelular est&#225;n bien documentadas&#44; y pueden coexistir incluso en la misma lesi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones histol&#243;gicas de los carcinomas neuroendocrinos son variables&#46; La lesi&#243;n se presenta con un patr&#243;n nodular o difuso&#44; que histol&#243;gicamente recuerda a un linfoma&#44; o con un patr&#243;n fusocelular y de c&#233;lulas que se disponen formando trab&#233;culas y cordones<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Normalmente suele respetarse la epidermis y puede existir epidermotropismo con crecimiento pagetoide de c&#233;lulas tumorales&#46; El marcador neuroendrocrino m&#225;s constante es la expresi&#243;n de enolasa neuronal espec&#237;fica&#46; Se trata de c&#233;lulas que tienen propiedad para expresar marcadores epiteliales &#40;citoqueratina 7&#44; 8&#44; 18&#44; 20&#41; y neurales &#40;neurofilamento L y polip&#233;ptido M&#41;&#46; La citoqueratina 20<span class="elsevierStyleSup">9</span> suele ser un buen marcador para diferenciar los carcinomas neuroendocrinos cut&#225;neos y los tumores neuroendocrinos pulmonares metast&#225;sicos&#46; Asimismo&#44; pueden expresar sinaptofisina y cromogranina A&#46; No suelen detectarse prote&#237;na S-100&#44; prote&#237;na &#225;cida fibrilar glial&#44; actina no vimentina&#46; El diagn&#243;stico fiable se establece por la conjunci&#243;n de la expresi&#243;n de enolasa neuronal espec&#237;fica&#44; cromogranina A y la coexpresi&#243;n globular paranuclear de las citoqueratinas epiteliales simples y prote&#237;nas neurofilamentosas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intervenci&#243;n quir&#250;rgica constituye el tratamiento de elecci&#243;n del carcinoma de c&#233;lulas de Merkel y&#44; dado que se trata de una neoplasia con elevada tasa de recidiva local &#40;en nuestra serie la desarrollaron todos los pacientes&#41;&#44; el margen de ex&#233;resis quir&#250;rgica debe ser amplio aunque no hemos encontrado en la literatura m&#233;dica ning&#250;n documento de consenso que especifique los cent&#237;metros necesarios que deben regir el tratamiento quir&#250;rgico inicial&#46; Por otro lado&#44; dado el comportamiento linfotropo de este tumor&#44; el desarrollo de la biopsia selectiva del ganglio centinela en este tipo de pacientes adquiere cada d&#237;a m&#225;s consistencia<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; El prop&#243;sito de esta t&#233;cnica es equivalente al desarrollado en otras neoplasias&#44; como el melanoma maligno&#44; y consiste en la determinaci&#243;n de micromet&#225;stasis tumorales en los ganglios linf&#225;ticos regionales que&#44; por un lado&#44; ayudar&#225; a la correcta estadificaci&#243;n del paciente y&#44; por otro&#44; a evitar la disecci&#243;n ganglionar innecesaria en aquellos casos donde la biopsia sea negativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Medina-Franco et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> han realizado una revisi&#243;n de 1&#46;024 casos&#44; analizando las diferentes opciones terap&#233;uticas que pueden emplearse en este tumor&#46; Queda claro que el principal factor pron&#243;stico es el estadio inicial en el momento del diagn&#243;stico&#44; con una supervivencia media de 97 meses en pacientes en estadios I y II&#44; a diferencia de los 15 meses estipulados para los pacientes en estadios III y IV&#46; En nuestra serie&#44; ning&#250;n paciente fue encuadrado en los estadios I y II&#46; El tiempo medio de supervivencia fue de 6 meses&#44; lo cual denota el comportamiento agresivo de este tumor y una demora importante a consultar con su especialista &#40;media 11&#44;2 meses&#41;&#46; Estos autores&#44; y otros consultados&#44; afirman que la radioterapia reduce el riesgo de recidiva local&#44; mientras que el papel terap&#233;utico de la quimioterapia no est&#225; bien determinado&#44; ya que en la actualidad no existe ning&#250;n r&#233;gimen quimioter&#225;pico efectivo para el carcinoma de c&#233;lulas de Merkel&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a de los autores coincide en que aquella debe reservarse para pacientes que no son candidatos a intervenci&#243;n quir&#250;rgica o bien se encuentran en estadios muy avanzados de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Kay y Arnold<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; dado el car&#225;cter neuroendocrino del tumor&#44; optaron por el tratamiento de &#233;ste con sandostatina&#44; en casos en los que el paciente no era candidato a cirug&#237;a&#44; previa aplicaci&#243;n de octreoscan &#40;gammagraf&#237;a con <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-pentetre&#243;tido&#41;&#46; Todos los casos experimentaron mejor&#237;a de sus lesiones sin aumento de tama&#241;o durante el tratamiento&#44; lo cual puede abrir una posibilidad terap&#233;utica interesante que debe considerarse en pacientes con un estadio inicial avanzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; no puede olvidarse que se han descrito casos de remisi&#243;n completa espont&#225;nea&#44; donde tanto el tumor como las met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales regresaban en un per&#237;odo no superior a 3 meses&#46; Connelly et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> sugieren que los mecanismos inmunol&#243;gicos del hu&#233;sped fueron determinantes en el proceso y que&#44; de manera an&#225;loga al melanoma&#44; la terapia inmunol&#243;gica debe tenerse en cuenta en un futuro no muy lejano&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; se presenta una serie de 6 casos de carcinoma de c&#233;lulas de Merkel&#44; en estadios avanzados&#44; con infausto pron&#243;stico&#44; cuyas caracter&#237;sticas b&#225;sicas coinciden con las series previamente publicadas&#44; si bien a&#241;adimos que&#44; l&#243;gicamente&#44; el tiempo de evoluci&#243;n de la lesi&#243;n &#40;y por ende la mayor o menor rapidez en consultar&#41; resulta fundamental de cara al tratamiento y pron&#243;stico de &#233;stos &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n05-13048175tab09.gif"></img></p>"
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Vol. 94. Núm. 5.
Páginas 300-304 (junio 2003)
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Carcinoma de células de Merkel. Presentación de seis casos
Merkel cell carninoma. A cases series of five patients
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Ricardo Ruiza, José Blascoa, Julio Merinob, Juan Linaresb, Ramón Naranjoa
a Servicios de Dermatología. Hospital Clínico San Cecilio. Granada. España.
b Servicios de Anatomía Patológica. Hospital Clínico San Cecilio. Granada. España.
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Fig. 1. --Carcinoma de células de Merkel situado en cara anterior de pierna (diagnóstico inicial: carcinoma espinocelular).
TABLA 1. CARACTERISTICAS CLINICOTERAPÉUTICAS DE LOS CARCINOMAS DE CÉLULAS DE MERKEL DIAGNOSTICADOS EN EL HOSPITAL CLINICO DE GRANADA ENTRE 1997-2001
TABLA 2. ESTADIFICACION DEL CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
Fig. 2. --Patrón histológico del carcinoma de células de Merkel.
Fig. 3. --Patrón histológico del carcinoma de células de Merkel (HE, x200).
Fig. 4. --Tinción positiva para citoqueratina 20.
Fig. 5. --Tinción positiva para cromogranina A.
Fig. 6. --Tinción positiva para enolasa neuronal específica.
TABLA 3. CARACTERISTICAS INMUNOHISTOQUIMICAS DE LOS CARCINOMAS DE CÉLULAS DE MERKEL
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El carcinoma de células de Merkel es una neoplasia cutánea primaria de comportamiento biológico agresivo que se localiza sobre todo en cabeza y cuello de personas de edad avanzada. Generalmente se presenta como enfermedad cutánea localizada, aunque, en determinadas ocasiones, existe evidencia de enfermedad linfática regional o bien, la existencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico inicial. Se realiza un análisis retrospectivo de los 6 casos diagnosticados de carcinoma de células de Merkel en el Hospital Clínico San Cecilio de Granada en el período comprendido entre 1997-2001.
Palabras clave:
carcinoma de células de Merkel, tratamiento, factores pronóstico
Merkel cell carcinoma is a biologically aggressive primary cutaneous neoplasm that is especially localized to the head and neck in persons of advanced age. It generally presents as a localized skin disease, although on certain occasions, there is evidence of regional lymphatic disease or distant metastasis at the time of the initial diagnosis. We performed a retrospective analysis of the six Merkel cell carcinoma cases diagnosed at the Hospital Clínico San Cecilio in Granada during the period from 1997-2001.
Keywords:
Merkel cell carcinoma, treatment, prognosis factors
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INTRODUCCION

El carcinoma de células de Merkel es una rara neoplasia cutánea primaria y agresiva que se caracteriza por exhibir diferenciación neuroendocrina. Desde el punto de vista fisiopatológico su histogénesis es controvertida, ya que puede derivar de las células de Merkel epidérmicas, su equivalente dérmico, las células derivadas del sistema APUD y células madre pluripotenciales epidérmicas. Existen anomalías citogenéticas entre el 30 y el 47 % de los casos; la más frecuente es la pérdida de heterozigosidad debida a translocaciones y deleciones en el cromosoma 1. También se han descrito alteraciones en los cromosomas 3, 11, 13, 18, 22 y X. Es una neoplasia de baja incidencia (menos del 1 % de las neoplasias cutáneas diagnosticadas en Estados Unidos) y con tasas de supervivencia no superiores al 60 % a los 2 años del diagnóstico. Normalmente se localiza en cabeza y extremidades de pacientes de raza blanca entre la séptima y octava décadas de la vida1.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio restrospectivo de los pacientes diagnosticados en el Servicio de Dermatología del Hospital Clínico San Cecilio en el período 1997-2001. Las variables estudiadas incluyeron: edad, sexo, localización, tiempo de evolución, tamaño inicial, estadio en el momento del diagnóstico, tratamiento inicial, metástasis cutáneas y a distancia y estado actual del paciente.

RESULTADOS

Seis pacientes fueron diagnosticados de carcinoma de células de Merkel en el período comprendido entre 1997 y 2001 en el servicio de dermatología de nuestro hospital. En ninguno de los pacientes el diagnóstico clínico inicial fue carcinoma de células de Merkel. Se consideraron los siguientes diagnósticos: carcinoma basocelular (2), carcinoma espinocelular (2) y linfoma cutáneo (2). En todos los casos el diagnóstico se estableció por el examen histológico. Una vez realizado el diagnóstico, en todos los pacientes se efectuó un estudio de extensión que incluyó: hemograma, bioquímica general, sedimento urinario elemental, ecografía hepática, radiografía de tórax, resonancia magnética (RM) cerebral y tomografía computarizada (TC) toracoabdominal, para poder determinar correctamente el estadio del carcinoma.

Cinco pacientes eran mujeres y uno era varón. El rango de edad de los pacientes estudiados estaba comprendido entre 62 y 81 años (media 71 años). En tres casos las lesiones se situaron en miembros inferiores (fig. 1) y en otros tres en cara (labio superior y mejilla). En el momento de consulta todos ellos presentaban un diámetro mayor superior a 0,75 cm. Cinco pacientes fueron incluidos en estadio IV y tan sólo en uno consideró que el proceso se encontraba en estadio III, puesto que fue el único que no presentó metástasis viscerales en el momento inicial de diagnóstico (paciente 4). El tiempo de evolución osciló entre 7 y 15 meses (media 11,2 meses).

Fig. 1.--Carcinoma de células de Merkel situado en cara anterior de pierna (diagnóstico inicial: carcinoma espinocelular).

En todos los pacientes el primer tratamiento planteado fue cirugía escisional con 2 centímetros de margen, con resolución quirúrgica apropiada a la localización anatómica donde asentaba el tumor primario. El tratamiento complementario fue pautado por el Servicio de Oncología de nuestro hospital y en 2 casos se optó por combinación de quimioterapia y radioterapia (cisplatino + etopósido con radioterapia en campo único 50 Gy). En un paciente se decidió administrar tan sólo radioterapia y en los dos restantes, por su estado general, no se administró ningún tratamiento oncológico complementario.

Todos los pacientes desarrollaron recidiva local de la enfermedad, pero en ninguno de ellos se volvió a plantear la cirugía por su estado general. En 5 pacientes existían metástasis viscerales en el momento inicial de diagnóstico y el paciente que inicialmente no las presentó, las desarrolló posteriormente en pulmón, siendo esta localización la que con más frecuencia fue diana de los émbolos metastásicos del tumor primitivo. El tiempo medio de supervivencia osciló entre 4 y 8 meses (media: 6 meses). Todos los datos comentados aparecen resumidos en la tabla 1.

La estadificación de este tipo de tumor se establece según los criterios establecidos por el Comité Americano para el estudio del Cáncer de Piel, que los clasifica en virtud del tamaño del tumor primario (T), afectación linfática regional (N) y metástasis a distancia (M) según se recoge en la tabla 2.

ESTUDIO HISTOLOGICO

El estudio macroscópico de todos los casos reveló lesiones nodulares bien circunscritas de un tamaño medio de 1,5 por 1,1 cm de dimensiones máximas y coloración blanquecina, dos de ellas ulceradas.

Histológicamente mostraron una disposición dérmica en sábanas o racimos que afectaba a epidermis, en algunos casos. Se registraron 2 casos de invasión linfática. En la mayoría de los casos el tumor estaba formado por pequeñas células basófilas con núcleo redondo y vesicular con cromatina dispersa y nucléolos pequeños periféricos junto con escaso citoplasma (figs. 2 y 3). Las figuras mitóticas fueron en todos los casos muy notables, acompañadas por fenómenos de apoptosis. El estroma presentaba proliferación vascular en forma de fino entramado capilar con endotelios reactivos. En uno de los casos (paciente 2), la histología presentó características peculiares con un patrón epitelioide fusocelular y disposición en trabéculas.

Fig. 2.--Patrón histológico del carcinoma de células de Merkel.

Fig. 3.--Patrón histológico del carcinoma de células de Merkel (HE, x200).

Tras la realización de técnicas de inmunohistoquímica, se observó positividad frente a queratinas de bajo peso molecular (citoqueratina 20) en el 66 % de los casos (fig. 4), con disposición característica de punteado perinuclear, así como una amplia positividad a los marcadores neuroendocrinos con el 100 % a la cromogranina (fig. 5) y el 82 % a la enolasa neuronal específica (fig. 6).

Fig. 4.--Tinción positiva para citoqueratina 20.

Fig. 5.--Tinción positiva para cromogranina A.

Fig. 6.--Tinción positiva para enolasa neuronal específica.

DISCUSION

El carcinoma de células de Merkel fue descrito por primera vez por Toker2 en 1972, como una neoplasia de elevada agresividad que se origina a partir de las células de Merkel. Estas células se sitúan en la unión dermoepidérmica y funcionan como receptores neurotáctiles de origen epidérmico con características neuroendocrinas. Normalmente se localiza en áreas fotoexpuestas de personas de edad (cabeza, cuello y extremidades inferiores) y se ha descrito su presentación tras radiación, terapia inmunosupresora o en asociación con otros tumores3. Es una neoplasia con elevada tasa de recidiva local (26-50 %), afectación linfática regional (45-91 %) y metástasis a distancia (12-50 %), con una tasa de mortalidad elevada (35-47 %)4,5.

La exposición crónica a la radiación ultravioleta se propone como principal factor etiopatogénico para el desarrollo de este carcinoma, lo cual se sustenta en la mayor incidencia en pacientes de raza blanca y su desarrollo en localizaciones fotoexpuestas. Walsh6 redunda en esta idea y expone recientemente el elevado índice de asociación que presenta con el carcinoma espinocelular. Desde el punto de vista clínico, el carcinoma de células de Merkel se presenta como una lesión solitaria de carácter nodular, bien como una placa indurada, de extensión variable, que no sobrepasa los 2 cm de diámetro mayor, de coloración rojo-violácea, o bien discretamente eritematosa7. Es común que las lesiones primitivas presenten ulceración en su superficie. Sus características clínicas están bien definidas, pero puede presentar gran similitud macroscópica e histológica con otras lesiones, como el linfoma no hodgkiniano, el melanoma amelanótico, el carcinoma basocelular o el dermatofibrosarcoma protuberans. De hecho, en nuestra serie, ninguno de los diagnósticos clínicos iniciales era carcinoma de células de Merkel, tal y como se ha comentado previamente. La asociación con el carcinoma espinocelular y con el basocelular están bien documentadas, y pueden coexistir incluso en la misma lesión.

Las manifestaciones histológicas de los carcinomas neuroendocrinos son variables. La lesión se presenta con un patrón nodular o difuso, que histológicamente recuerda a un linfoma, o con un patrón fusocelular y de células que se disponen formando trabéculas y cordones8. Normalmente suele respetarse la epidermis y puede existir epidermotropismo con crecimiento pagetoide de células tumorales. El marcador neuroendrocrino más constante es la expresión de enolasa neuronal específica. Se trata de células que tienen propiedad para expresar marcadores epiteliales (citoqueratina 7, 8, 18, 20) y neurales (neurofilamento L y polipéptido M). La citoqueratina 209 suele ser un buen marcador para diferenciar los carcinomas neuroendocrinos cutáneos y los tumores neuroendocrinos pulmonares metastásicos. Asimismo, pueden expresar sinaptofisina y cromogranina A. No suelen detectarse proteína S-100, proteína ácida fibrilar glial, actina no vimentina. El diagnóstico fiable se establece por la conjunción de la expresión de enolasa neuronal específica, cromogranina A y la coexpresión globular paranuclear de las citoqueratinas epiteliales simples y proteínas neurofilamentosas10.

La intervención quirúrgica constituye el tratamiento de elección del carcinoma de células de Merkel y, dado que se trata de una neoplasia con elevada tasa de recidiva local (en nuestra serie la desarrollaron todos los pacientes), el margen de exéresis quirúrgica debe ser amplio aunque no hemos encontrado en la literatura médica ningún documento de consenso que especifique los centímetros necesarios que deben regir el tratamiento quirúrgico inicial. Por otro lado, dado el comportamiento linfotropo de este tumor, el desarrollo de la biopsia selectiva del ganglio centinela en este tipo de pacientes adquiere cada día más consistencia11. El propósito de esta técnica es equivalente al desarrollado en otras neoplasias, como el melanoma maligno, y consiste en la determinación de micrometástasis tumorales en los ganglios linfáticos regionales que, por un lado, ayudará a la correcta estadificación del paciente y, por otro, a evitar la disección ganglionar innecesaria en aquellos casos donde la biopsia sea negativa.

Medina-Franco et al12 han realizado una revisión de 1.024 casos, analizando las diferentes opciones terapéuticas que pueden emplearse en este tumor. Queda claro que el principal factor pronóstico es el estadio inicial en el momento del diagnóstico, con una supervivencia media de 97 meses en pacientes en estadios I y II, a diferencia de los 15 meses estipulados para los pacientes en estadios III y IV. En nuestra serie, ningún paciente fue encuadrado en los estadios I y II. El tiempo medio de supervivencia fue de 6 meses, lo cual denota el comportamiento agresivo de este tumor y una demora importante a consultar con su especialista (media 11,2 meses). Estos autores, y otros consultados, afirman que la radioterapia reduce el riesgo de recidiva local, mientras que el papel terapéutico de la quimioterapia no está bien determinado, ya que en la actualidad no existe ningún régimen quimioterápico efectivo para el carcinoma de células de Merkel. No obstante, la mayoría de los autores coincide en que aquella debe reservarse para pacientes que no son candidatos a intervención quirúrgica o bien se encuentran en estadios muy avanzados de su enfermedad.

Kay y Arnold13, dado el carácter neuroendocrino del tumor, optaron por el tratamiento de éste con sandostatina, en casos en los que el paciente no era candidato a cirugía, previa aplicación de octreoscan (gammagrafía con 111In-pentetreótido). Todos los casos experimentaron mejoría de sus lesiones sin aumento de tamaño durante el tratamiento, lo cual puede abrir una posibilidad terapéutica interesante que debe considerarse en pacientes con un estadio inicial avanzado.

Por otra parte, no puede olvidarse que se han descrito casos de remisión completa espontánea, donde tanto el tumor como las metástasis linfáticas regionales regresaban en un período no superior a 3 meses. Connelly et al14 sugieren que los mecanismos inmunológicos del huésped fueron determinantes en el proceso y que, de manera análoga al melanoma, la terapia inmunológica debe tenerse en cuenta en un futuro no muy lejano.

En conclusión, se presenta una serie de 6 casos de carcinoma de células de Merkel, en estadios avanzados, con infausto pronóstico, cuyas características básicas coinciden con las series previamente publicadas, si bien añadimos que, lógicamente, el tiempo de evolución de la lesión (y por ende la mayor o menor rapidez en consultar) resulta fundamental de cara al tratamiento y pronóstico de éstos (tabla 3).

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