Una noticia reciente, que puede haber pasado desapercibida para la mayoría de dermatólogos pero tiene una gran trascendencia para la industria farmacológica y para nuestra especialidad, es la aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de Corea del Sur, el 23 de julio de 2012, de Remsima (antes denominado CT-P13), el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal, en concreto infliximab (Remicade®)1. Aunque en 2007 se aprobó en la India Reditux®, una versión biosimilar de rituximab (MabThera®), las directrices indias se desvían considerablemente de los estándares aprobados internacionalmente, a diferencia de las coreanas.

La empresa responsable, Celltrion, que lleva invertidos unos 200 millones de US$ en el desarrollo de CT-P131, había anunciado previamente los resultados de un ensayo clínico de fase i con unos 250 pacientes con espondilitis anquilopoyética y un ensayo de fase iii en 580 pacientes con artritis reumatoide (PLANET), en el que han participado 125 centros de 19 países diferentes; los correspondientes resultados se han presentado en el Congreso de la EULAR de este año en Berlín2. Asimismo, esta empresa coreana ha presentado la solicitud de aprobación por la European Medicines Agency (EMA), y plantea comercializar el producto en colaboración con Hospira3 a partir de 2014, cuando caducan las patentes de Remicade® en la Unión Europea (UE), y registrarlo en Asia, América Central y Sudamérica, donde Remicade® no tiene protección de patente. Por el momento no se sabe si Celltrion ha solicitado la aprobación en otras indicaciones de Remicade®, puesto que según la regulación europea una vez demostrada la biosimilitud pueden extrapolarse las indicaciones «si se justifica adecuadamente», aunque la valoración se realiza de forma individualizada. Incidentalmente, la EMA ha informado de una segunda solicitud de aprobación para un biosimilar de infliximab4, aunque no se ha hecho público el laboratorio solicitante.

No cabe duda de que asistimos al pistoletazo de salida de una carrera en la que hay muchos competidores (agrupados en 3 clusters: Europa, Extremo Oriente y la India) aspirando a una porción del pastel principal de la industria farmacéutica. La trascendencia económica del posible ahorro ligado a la generalización del empleo de genéricos y biosimilares es enorme en todo el mundo, y junto con el ánimo de lucro de los potenciales fabricantes dispuestos a compartir este pastel, aunque a corto plazo se reduzca su tamaño, explica la pujanza de candidatos. En países como Corea y Singapur los biosimilares están parcialmente financiados por el sistema público de salud, e Indonesia y Thailandia se plantean hacerlo si son aceptables la calidad, la seguridad y el precio, y si el área terapéutica de la molécula se identifica como prioritaria por la autoridad competente. Por otra parte, en países como Corea y Japón existe una acreditada capacidad industrial y farmacéutica, reorientada hacia la industria biotecnológica, y un fenómeno parecido ocurre en China y en países emergentes como la India, Brasil o México, que en algunos casos son primeras potencias en cuanto a la producción de genéricos. Por ejemplo, Dr Reddy's Laboratories es una compañía india que introdujo su biosimilar Reditux® a la mitad del precio de la molécula original, ampliando 10 veces el mercado de rituximab en la India5. Dr Reddy's ha alcanzado un acuerdo con Merck Serono en junio de 2012 para comercializar su biosimilar en Europa6, y ha establecido asimismo acuerdos de colaboración con GlaxoSmithKline en el ámbito de otros biosimilares3.

Los probables beneficios de la introducción de biosimilares son una disminución del coste de los tratamientos que los haga más accesibles a los pacientes y sostenibles por todos los sistemas sanitarios, y la principal limitación, aparte de los posibles problemas tecnológicos, incidencias de eficacia o seguridad y las actuales incertidumbres regulatorias, será la dura batalla legal que presentarán los propietarios de las patentes en vigor. Esta industria representa el 20% de la inversión en investigación y desarrollo de Estados Unidos, con un mercado global de 46.000 millones de US$ solo para los anticuerpos monoclonales en 2010 (con expectativas de crecimiento de un 12% anual)7 y tiene una importancia estratégica como producto de exportación y generador de empleo en Estados Unidos.

Los biosimilares aprobados en la UE hasta la fecha (tabla 1) son eritropoyetinas, factores de maduración y somatropina, con un peso molecular 10 veces inferior al de los anticuerpos monoclonales, que se consideran moléculas más complejas de producir y reproducir. El proceso de producción de un biosimilar, aunque se ha simplificado y abaratado mucho, continúa siendo complejo8. La producción de la proteína requiere el clonado del gen en un vector de ADN complementario y su transferencia a una línea celular (por ejemplo de ovario de hámster chino), que se selecciona y expande en tanques de fermentación (biorreactores). Un complejo proceso de purificación, validación y control de calidad asegura en principio la estabilidad del producto. Sin embargo, en el caso de moléculas más complejas como las inmunoglobulinas, con un peso molecular de alrededor de 160kDa, la secuencia de aminoácidos no es el único determinante, sino que intervienen otros aspectos como la conformación tridimensional o estructura cuaternaria, en la que participan la metilación o glucosilación de determinados residuos, así como la agregación o la presencia de impurezas9, que en conjunto pueden determinar cambios tanto en la actividad como en la inmunogenicidad del producto biológico.

Al no tener las compañías de biosimilares acceso a los datos de producción del biológico original, objeto de patente, resulta muy difícil reproducir el patrón de glucosilación de una molécula original. Incidentalmente, según el borrador de directriz que se pretende aplicar en Estados Unidos, el fabricante original tiene acceso a toda la documentación del competidor que presenta un biosimilar a registro. Por consiguiente, es imposible (excepto en caso de quebrantamiento del secreto industrial o de que el propio fabricante decida producir una copia cambiando por ejemplo el dispositivo) fabricar una molécula idéntica, aunque sí una que sea biológica y clínicamente comparable, y que se denomina biosimilar en la UE, follow-on biologics en Estados Unidos y subsequent entry biologics en Canadá.

En los países desarrollados, el proceso de aprobación de los similares es diferente del de los fármacos genéricos. En este caso se trata de moléculas pequeñas de síntesis química, perfectamente definidas, y solo es preciso demostrar la comparabilidad farmacocinética (con cierto margen de tolerabilidad, que a menudo se cumple en el límite inferior en el caso de los genéricos). Por el contrario, los biosimilares requieren, además de la demostración de la similitud analítica, estudios comparativos farmacocinéticos y farmacodinámicos (si existe más de una fuente de la molécula original que abastece por ejemplo de forma separada al mercado de Estados Unidos y al resto del mundo, deben compararse ambas, con el consiguiente incremento del coste de los ensayos clínicos) de fase i en voluntarios sanos o pacientes y por lo menos un ensayo clínico que demuestre la equivalencia (o no inferioridad, que reduce el número de pacientes y el coste del ensayo) con las diferentes presentaciones (por ejemplo subcutánea e intravenosa), si existen, del original8.

En el diseño de un ensayo de equivalencia debe definirse la «diferencia mínima clínicamente importante» entre 2 tratamientos referida a un parámetro de eficacia; en el caso de una tasa de respuesta se ha empleado el 15% como la desviación máxima (Δ) que permite asumir la equivalencia de un biosimilar y la molécula original. Cuanto mayor sea el valor de Δ menor será el tamaño de la muestra requerido para comprobar la hipótesis (reducirla a la mitad puede multiplicar por 4 el tamaño de la muestra); el tamaño de la muestra también disminuirá cuanto mayor sea el valor numérico del parámetro de respuesta (a igualdad de Δ es más barato evaluar la equivalencia clínica de un biosimilar para la psoriasis si se emplea el parámetro de respuesta PASI50 que si se emplea el PASI75). Hay que tener en cuenta que el principal determinante del coste de desarrollo de un fármaco son los ensayos clínicos, pudiendo considerarse los costes de producción marginales incluso en el caso de los biológicos, por lo que solo si se simplifica el proceso de evaluación clínica se puede conseguir abaratar el coste final del biosimilar.

La extrapolación de la eficacia del producto biosimilar a otras indicaciones del original con semejante mecanismo patogénico es posible sin necesidad de hacer ensayos clínicos independientes, pero la decisión final la efectúa la autoridad reguladora caso por caso. Todos los ensayos requieren una evaluación de la inmunogenicidad y la seguridad del producto, y se requiere el desarrollo de un programa de farmacovigilancia tras la aprobación del mismo.

Según la regulación de la EMA, cuya última revisión entrará en vigor el 1 de diciembre de 201210, los productos biosimilares no son intercambiables por el original (en realidad, es una decisión que depende de las autoridades sanitarias de cada miembro de la UE), a diferencia de lo que ocurre en el caso de los genéricos, en los que el farmacéutico puede hacer libremente el cambio. Por el contrario, la legislación en Estados Unidos11 (US Biologics Price Competition and Innovation Act) permite a la FDA designar a un biosimilar como intercambiable a criterio del farmacéutico, sin que pueda intervenir el prescriptor. Aunque se ha criticado la intercambiabilidad de los biológicos por las razones anteriormente mencionadas, en realidad los productos originales también cambian12 con el tiempo, en especial cuando se introducen cambios en el proceso de fabricación, por lo que se recomienda que se establezcan límites de tolerancia para aceptar la similitud de los biosimilares con respecto al original13; en realidad y en sentido estricto los fabricantes del producto original acaban produciendo biosimilares del mismo con cada nuevo lote y cambio de especificaciones de fabricación. Por tanto, más que tener que demostrar la máxima similitud con el producto original, los fabricantes de biosimilares deberían demostrar ser tan similares al producto original como este lo es a lo largo de su vida comercial14.

Incidentalmente, los cambios en la formulación pueden determinar efectos indeseables: cuando se sustituyó (a instancias de la entidad reguladora) la albúmina humana por polisorbato 80 y glicina como estabilizantes en la epoetina alfa a finales de los años 1990 se produjo una epidemia de aplasia pura de células rojas debida a la formación de anticuerpos contra el biológico que presentaban una reacción cruzada con toda la eritropoyetina circulante15. Aunque este tipo de accidente es muy improbable cuando se emplean anticuerpos dirigidos contra dianas patogénicas en lugar de sustitutos de moléculas con función fisiológica, tanto los fabricantes como los reguladores y los prescriptores especializados tienen muy presente este ejemplo.

En el momento actual, la EMA ha establecido unas directrices claras16 y un procedimiento abreviado para los biosimilares, y las agencias reguladoras de Canadá, Japón y Australia, por ejemplo, siguen criterios semejantes. En Estados Unidos existe un importante debate y aunque se ha establecido un procedimiento abreviado de aprobación de biosimilares, denominado 351(k), no se han establecido las directrices definitivas; los eventuales promotores de biosimilares además se enfrentan a feroces batallas legales en el ámbito de las patentes, de tal forma que para evitar la publicación de especificaciones industriales y minimizar el riesgo de procesos judiciales es probable que incluso los fabricantes de biosimilares empleen la vía de aprobación tradicional para biológicos en Estados Unidos, Biologic License Application, o 351(a), en lugar de la forma abreviada17. En la India, China y algunos países de Centro y Sudamérica la regulación es poco estricta y no comparable con las anteriores, por lo que se han aprobado «biológicos alternativos» con importantes diferencias analíticas, farmacocinéticas, farmacodinámicas o clínicas con el original; mientras los dossiers con especificaciones de calidad, pureza, bioequivalencia, inmunogenicidad y seguridad no alcancen los estándares regulatorios de EMA, FDA o similares, estos productos solo se distribuirán en mercados no regulados o semirregulados.

En el caso de los biológicos indicados para el tratamiento de la psoriasis, existen motivos justificados para esperar muchas novedades con la futura irrupción de biosimilares18, por lo menos fuera del mercado de Estados Unidos (tabla 2), donde la legislación vigente confiere un período de 12 años de exclusividad a los biológicos originales después de su aprobación por la FDA, con independencia de la fecha de patente19.

Rituximab es el monoclonal más maduro, y varias compañías tienen biosimilares de esta molécula comercializados o en fases avanzadas de desarrollo clínico.

Por lo que se refiere a la proteína de fusión etanercept, Yisaipu/Etanar, fabricados por Shanghai CP Goujian Pharmaceutical Co., son el mismo biosimilar, comercializado en China y Colombia, respectivamente, y el biosimilar Qiangke, de su competidora Shanghai Celgen, participada por Simcere Pharmaceuticals, ha sido recientemente aprobado en China20. La coreana Hanwha ha presentado a registro en Corea su biosimilar HD203 y ha establecido planes de colaboración con Merck para su eventual comercialización fuera de Estados Unidos21. La japonesa Daiichi Sankyo y el especialista en biosimilares Coherus BioSciences, con sede en Estados Unidos, han establecido un acuerdo para desarrollar, fabricar y comercializar biosimilares de etanercept y rituximab desarrollados por Coherus BioSciences22, y que tras su aprobación serán comercializados por Daiichi Sankyo en Japón, Corea del Sur y Taiwán.

La aprobación de Remsima, el biosimilar de Remicade®, ya ha sido comentada al inicio de este artículo, mientras que en el caso de adalimumab hay un biosimilar (BI695501) en fase de desarrollo clínico por Boehringer Ingelheim23; PharmaPraxis planea desarrollar un biosimilar de Humira® en Brasil24 y Fujifilm Kyowa Kirin Biologics (una joint venture del gigante Fujifilm con una empresa biotecnológica japonesa) planea desarrollar un biosimilar de adalimumab, entre otros.25

Las patentes de Remicade®, Enbrel® y Humira® está previsto que expiren en la mayoría de países de la UE el 13 de agosto de 2014, el 1 de febrero de 2015 y el 16 de abril de 2018, respectivamente26. La situación en Estados Unidos es diferente: la patente de Humira® (cuyas cifras de ventas el año pasado fueron 7,9 mil millones de US$ en todo el mundo27) expira el 31 de diciembre de 2016, pese a recientes extensiones28, pero Abbot Laboratories ha dirigido una «petición popular» a la FDA para que no acepte a trámite ningún biosimilar de Humira® que se haya presentado antes de la entrada en vigor (23 de marzo de 2010) de la Biologic Price Competition and Innovation Act (que establece la posibilidad de evaluar biosimilares) ya que pondría en peligro secretos comerciales protegidos por la Quinta Enmienda de la Constitución de los Estados Unidos29; la patente de Remicade® está previsto que expire el 4 de septiembre de 2018 (20 años después de su entrada en vigor), y el caso de Enbrel® es llamativo: la patente en Estados Unidos expiraba el 23 de octubre de 2012, pero a principios de este año se concedió la US Patent 8,063,182, propiedad de Roche pero licenciada de forma exclusiva a Amgen tras la adquisición de Immunex en 2002 y el pago de una cantidad en 2004. Esta patente se había presentado a registro en 1990 y ha seguido un curso tortuoso (¿o quizá torticero?), pero su aprobación concederá a Amgen 16 años adicionales de exclusividad para Enbrel® en Estados Unidos30.

En contraste con la estrategia litigiosa de la industria basada en Estados Unidos, en Corea estamos asistiendo a la creación de un cluster de empresas con tecnología punta y capacidad de innovación (tabla 3)31, nacidas como joint ventures con el capital de conglomerados industriales potentes como Samsung Electronics32, que están redefiniendo la importancia estratégica del sector farmacológico, como también ocurre en Japón. Por lo que se refiere a China, aunque hace unos pocos años su industria de biosimilares se basaba en rotadoras de frascos y biorreactores de 100 L, sus técnicas de fabricación se están poniendo al día, y la participación multitudinaria en congresos demuestra la vitalidad de este sector33. Con independencia del resultado a corto plazo de este enfrentamiento, dentro de unos 10 años probablemente haya finalizado el boom de los biosimilares, en parte por saturación del mercado y en parte porque las patentes de los nuevos originales aún no estén a punto de expirar.

Para entonces, los agentes biológicos y biosimilares, con todas sus ventajas de eficacia y seguridad, serán mucho más asequibles para nuestros pacientes y sistemas sanitarios, y se habrá establecido una potente industria de nuevo cuño con la capacidad de investigación y desarrollo tecnológico necesarias para crear nuevos productos y métodos innovadores de producción.

Aunque no seamos grandes surfistas ni podamos pagarnos motos de agua, ojalá seamos en nuestro ámbito capaces de coger esta ola o al menos su resaca, para no quedar en la periferia de la periferia en el segundo cuarto de este siglo.