Artículo de opinión
Biosimilares en dermatología: infliximab para empezar
Biosimilars in Dermatology: Starting with Infliximab
L. Puig
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
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Aunque en 2007 se aprobó en la India Reditux<span class="elsevierStyleSup">®</span>, una versión biosimilar de rituximab (MabThera<span class="elsevierStyleSup">®</span>), las directrices indias se desvían considerablemente de los estándares aprobados internacionalmente, a diferencia de las coreanas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La empresa responsable, Celltrion, que lleva invertidos unos 200 millones de US$ en el desarrollo de CT-P13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, había anunciado previamente los resultados de un ensayo clínico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con unos 250 pacientes con espondilitis anquilopoyética y un ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en 580 pacientes con artritis reumatoide (PLANET), en el que han participado 125 centros de 19 países diferentes; los correspondientes resultados se han presentado en el Congreso de la EULAR de este año en Berlín<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Asimismo, esta empresa coreana ha presentado la solicitud de aprobación por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA), y plantea comercializar el producto en colaboración con Hospira<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> a partir de 2014, cuando caducan las patentes de Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span> en la Unión Europea (UE), y registrarlo en Asia, América Central y Sudamérica, donde Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span> no tiene protección de patente. Por el momento no se sabe si Celltrion ha solicitado la aprobación en otras indicaciones de Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span>, puesto que según la regulación europea una vez demostrada la biosimilitud pueden extrapolarse las indicaciones «si se justifica adecuadamente», aunque la valoración se realiza de forma individualizada. Incidentalmente, la EMA ha informado de una segunda solicitud de aprobación para un biosimilar de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, aunque no se ha hecho público el laboratorio solicitante.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cabe duda de que asistimos al pistoletazo de salida de una carrera en la que hay muchos competidores (agrupados en 3 <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span>: Europa, Extremo Oriente y la India) aspirando a una porción del pastel principal de la industria farmacéutica. La trascendencia económica del posible ahorro ligado a la generalización del empleo de genéricos y biosimilares es enorme en todo el mundo, y junto con el ánimo de lucro de los potenciales fabricantes dispuestos a compartir este pastel, aunque a corto plazo se reduzca su tamaño, explica la pujanza de candidatos. En países como Corea y Singapur los biosimilares están parcialmente financiados por el sistema público de salud, e Indonesia y Thailandia se plantean hacerlo si son aceptables la calidad, la seguridad y el precio, y si el área terapéutica de la molécula se identifica como prioritaria por la autoridad competente. Por otra parte, en países como Corea y Japón existe una acreditada capacidad industrial y farmacéutica, reorientada hacia la industria biotecnológica, y un fenómeno parecido ocurre en China y en países emergentes como la India, Brasil o México, que en algunos casos son primeras potencias en cuanto a la producción de genéricos. Por ejemplo, Dr Reddy's Laboratories es una compañía india que introdujo su biosimilar Reditux<span class="elsevierStyleSup">®</span> a la mitad del precio de la molécula original, ampliando 10 veces el mercado de rituximab en la India<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Dr Reddy's ha alcanzado un acuerdo con Merck Serono en junio de 2012 para comercializar su biosimilar en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, y ha establecido asimismo acuerdos de colaboración con GlaxoSmithKline en el ámbito de otros biosimilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los probables beneficios de la introducción de biosimilares son una disminución del coste de los tratamientos que los haga más accesibles a los pacientes y sostenibles por todos los sistemas sanitarios, y la principal limitación, aparte de los posibles problemas tecnológicos, incidencias de eficacia o seguridad y las actuales incertidumbres regulatorias, será la dura batalla legal que presentarán los propietarios de las patentes en vigor. Esta industria representa el 20% de la inversión en investigación y desarrollo de Estados Unidos, con un mercado global de 46.000 millones de US$ solo para los anticuerpos monoclonales en 2010 (con expectativas de crecimiento de un 12% anual)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y tiene una importancia estratégica como producto de exportación y generador de empleo en Estados Unidos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biosimilares aprobados en la UE hasta la fecha (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) son eritropoyetinas, factores de maduración y somatropina, con un peso molecular 10 veces inferior al de los anticuerpos monoclonales, que se consideran moléculas más complejas de producir y reproducir. El proceso de producción de un biosimilar, aunque se ha simplificado y abaratado mucho, continúa siendo complejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La producción de la proteína requiere el clonado del gen en un vector de ADN complementario y su transferencia a una línea celular (por ejemplo de ovario de hámster chino), que se selecciona y expande en tanques de fermentación (biorreactores). Un complejo proceso de purificación, validación y control de calidad asegura en principio la estabilidad del producto. Sin embargo, en el caso de moléculas más complejas como las inmunoglobulinas, con un peso molecular de alrededor de 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa, la secuencia de aminoácidos no es el único determinante, sino que intervienen otros aspectos como la conformación tridimensional o estructura cuaternaria, en la que participan la metilación o glucosilación de determinados residuos, así como la agregación o la presencia de impurezas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, que en conjunto pueden determinar cambios tanto en la actividad como en la inmunogenicidad del producto biológico.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al no tener las compañías de biosimilares acceso a los datos de producción del biológico original, objeto de patente, resulta muy difícil reproducir el patrón de glucosilación de una molécula original. Incidentalmente, según el borrador de directriz que se pretende aplicar en Estados Unidos, <span class="elsevierStyleItalic">el fabricante original tiene acceso a toda la documentación del competidor</span> que presenta un biosimilar a registro. Por consiguiente, es imposible (excepto en caso de quebrantamiento del secreto industrial o de que el propio fabricante decida producir una copia cambiando por ejemplo el dispositivo) fabricar una molécula idéntica, aunque sí una que sea biológica y clínicamente comparable, y que se denomina biosimilar en la UE, <span class="elsevierStyleItalic">follow-on biologics</span> en Estados Unidos y <span class="elsevierStyleItalic">subsequent entry biologics</span> en Canadá.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los países desarrollados, el proceso de aprobación de los similares es diferente del de los fármacos genéricos. En este caso se trata de moléculas pequeñas de síntesis química, perfectamente definidas, y solo es preciso demostrar la comparabilidad farmacocinética (con cierto margen de tolerabilidad, que a menudo se cumple en el límite inferior en el caso de los genéricos). Por el contrario, los biosimilares requieren, además de la demostración de la similitud analítica, estudios comparativos farmacocinéticos y farmacodinámicos (si existe más de una fuente de la molécula original que abastece por ejemplo de forma separada al mercado de Estados Unidos y al resto del mundo, deben compararse ambas, con el consiguiente incremento del coste de los ensayos clínicos) de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en voluntarios sanos o pacientes y por lo menos un ensayo clínico que demuestre la equivalencia (o no inferioridad, que reduce el número de pacientes y el coste del ensayo) con las diferentes presentaciones (por ejemplo subcutánea e intravenosa), si existen, del original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el diseño de un ensayo de equivalencia debe definirse la «diferencia mínima clínicamente importante» entre 2 tratamientos referida a un parámetro de eficacia; en el caso de una tasa de respuesta se ha empleado el 15% como la desviación máxima (Δ) que permite asumir la equivalencia de un biosimilar y la molécula original. Cuanto mayor sea el valor de Δ menor será el tamaño de la muestra requerido para comprobar la hipótesis (reducirla a la mitad puede multiplicar por 4 el tamaño de la muestra); el tamaño de la muestra también disminuirá cuanto mayor sea el valor numérico del parámetro de respuesta (a igualdad de Δ es más barato evaluar la equivalencia clínica de un biosimilar para la psoriasis si se emplea el parámetro de respuesta PASI50 que si se emplea el PASI75). Hay que tener en cuenta que el principal determinante del coste de desarrollo de un fármaco son los ensayos clínicos, pudiendo considerarse los costes de producción marginales incluso en el caso de los biológicos, por lo que solo si se simplifica el proceso de evaluación clínica se puede conseguir abaratar el coste final del biosimilar.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extrapolación de la eficacia del producto biosimilar a otras indicaciones del original con semejante mecanismo patogénico es posible sin necesidad de hacer ensayos clínicos independientes, pero la decisión final la efectúa la autoridad reguladora caso por caso. Todos los ensayos requieren una evaluación de la inmunogenicidad y la seguridad del producto, y se requiere el desarrollo de un programa de farmacovigilancia tras la aprobación del mismo.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según la regulación de la EMA, cuya última revisión entrará en vigor el 1 de diciembre de 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, los productos biosimilares no son intercambiables por el original (en realidad, es una decisión que depende de las autoridades sanitarias de cada miembro de la UE), a diferencia de lo que ocurre en el caso de los genéricos, en los que el farmacéutico puede hacer libremente el cambio. Por el contrario, la legislación en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (US Biologics Price Competition and Innovation Act) permite a la FDA designar a un biosimilar como intercambiable a criterio del farmacéutico, sin que pueda intervenir el prescriptor. Aunque se ha criticado la intercambiabilidad de los biológicos por las razones anteriormente mencionadas, en realidad los productos originales también cambian<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> con el tiempo, en especial cuando se introducen cambios en el proceso de fabricación, por lo que se recomienda que se establezcan límites de tolerancia para aceptar la similitud de los biosimilares con respecto al original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>; en realidad y en sentido estricto los fabricantes del producto original acaban produciendo biosimilares del mismo con cada nuevo lote y cambio de especificaciones de fabricación. Por tanto, más que tener que demostrar la máxima similitud con el producto original, los fabricantes de biosimilares deberían demostrar ser tan similares al producto original como este lo es a lo largo de su vida comercial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incidentalmente, los cambios en la formulación pueden determinar efectos indeseables: cuando se sustituyó (a instancias de la entidad reguladora) la albúmina humana por polisorbato 80 y glicina como estabilizantes en la epoetina alfa a finales de los años 1990 se produjo una epidemia de aplasia pura de células rojas debida a la formación de anticuerpos contra el biológico que presentaban una reacción cruzada con toda la eritropoyetina circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Aunque este tipo de accidente es muy improbable cuando se emplean anticuerpos dirigidos contra dianas patogénicas en lugar de sustitutos de moléculas con función fisiológica, tanto los fabricantes como los reguladores y los prescriptores especializados tienen muy presente este ejemplo.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual, la EMA ha establecido unas directrices claras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y un procedimiento abreviado para los biosimilares, y las agencias reguladoras de Canadá, Japón y Australia, por ejemplo, siguen criterios semejantes. En Estados Unidos existe un importante debate y aunque se ha establecido un procedimiento abreviado de aprobación de biosimilares, denominado 351(k), no se han establecido las directrices definitivas; los eventuales promotores de biosimilares además se enfrentan a feroces batallas legales en el ámbito de las patentes, de tal forma que para evitar la publicación de especificaciones industriales y minimizar el riesgo de procesos judiciales es probable que incluso los fabricantes de biosimilares empleen la vía de aprobación tradicional para biológicos en Estados Unidos, Biologic License Application, o 351(a), en lugar de la forma abreviada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En la India, China y algunos países de Centro y Sudamérica la regulación es poco estricta y no comparable con las anteriores, por lo que se han aprobado «biológicos alternativos» con importantes diferencias analíticas, farmacocinéticas, farmacodinámicas o clínicas con el original; mientras los <span class="elsevierStyleItalic">dossiers</span> con especificaciones de calidad, pureza, bioequivalencia, inmunogenicidad y seguridad no alcancen los estándares regulatorios de EMA, FDA o similares, estos productos solo se distribuirán en mercados no regulados o semirregulados.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los biológicos indicados para el tratamiento de la psoriasis, existen motivos justificados para esperar muchas novedades con la futura irrupción de biosimilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, por lo menos fuera del mercado de Estados Unidos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), donde la legislación vigente confiere un período de 12 años de exclusividad a los biológicos originales después de su aprobación por la FDA, con independencia de la fecha de patente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rituximab es el monoclonal más maduro, y varias compañías tienen biosimilares de esta molécula comercializados o en fases avanzadas de desarrollo clínico.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que se refiere a la proteína de fusión etanercept, Yisaipu/Etanar, fabricados por Shanghai CP Goujian Pharmaceutical Co., son el mismo biosimilar, comercializado en China y Colombia, respectivamente, y el biosimilar Qiangke, de su competidora Shanghai Celgen, participada por Simcere Pharmaceuticals, ha sido recientemente aprobado en China<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. La coreana Hanwha ha presentado a registro en Corea su biosimilar HD203 y ha establecido planes de colaboración con Merck para su eventual comercialización fuera de Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. La japonesa Daiichi Sankyo y el especialista en biosimilares Coherus BioSciences, con sede en Estados Unidos, han establecido un acuerdo para desarrollar, fabricar y comercializar biosimilares de etanercept y rituximab desarrollados por Coherus BioSciences<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, y que tras su aprobación serán comercializados por Daiichi Sankyo en Japón, Corea del Sur y Taiwán.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aprobación de Remsima, el biosimilar de Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span>, ya ha sido comentada al inicio de este artículo, mientras que en el caso de adalimumab hay un biosimilar (BI695501) en fase de desarrollo clínico por Boehringer Ingelheim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>; PharmaPraxis planea desarrollar un biosimilar de Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span> en Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y Fujifilm Kyowa Kirin Biologics (una <span class="elsevierStyleItalic">joint venture</span> del gigante Fujifilm con una empresa biotecnológica japonesa) planea desarrollar un biosimilar de adalimumab, entre otros.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las patentes de Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Enbrel<span class="elsevierStyleSup">®</span> y Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span> está previsto que expiren en la mayoría de países de la UE el 13 de agosto de 2014, el 1 de febrero de 2015 y el 16 de abril de 2018, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. La situación en Estados Unidos es diferente: la patente de Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span> (cuyas cifras de ventas el año pasado fueron 7,9 mil millones de US$ en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>) expira el 31 de diciembre de 2016, pese a recientes extensiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, pero Abbot Laboratories ha dirigido una «petición popular» a la FDA para que no acepte a trámite ningún biosimilar de Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span> que se haya presentado antes de la entrada en vigor (23 de marzo de 2010) de la <span class="elsevierStyleItalic">Biologic Price Competition and Innovation Act</span> (que establece la posibilidad de evaluar biosimilares) ya que pondría en peligro secretos comerciales protegidos por la Quinta Enmienda de la Constitución de los Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>; la patente de Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span> está previsto que expire el 4 de septiembre de 2018 (20 años después de su entrada en vigor), y el caso de Enbrel<span class="elsevierStyleSup">®</span> es llamativo: la patente en Estados Unidos expiraba el 23 de octubre de 2012, pero a principios de este año se concedió la US Patent 8,063,182, propiedad de Roche pero licenciada de forma exclusiva a Amgen tras la adquisición de Immunex en 2002 y el pago de una cantidad en 2004. Esta patente se había presentado a registro en 1990 y ha seguido un curso tortuoso (¿o quizá torticero?), pero su aprobación concederá a Amgen 16 años adicionales de exclusividad para Enbrel<span class="elsevierStyleSup">®</span> en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraste con la estrategia litigiosa de la industria basada en Estados Unidos, en Corea estamos asistiendo a la creación de un <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> de empresas con tecnología punta y capacidad de innovación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, nacidas como <span class="elsevierStyleItalic">joint ventures</span> con el capital de conglomerados industriales potentes como Samsung Electronics<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, que están redefiniendo la importancia estratégica del sector farmacológico, como también ocurre en Japón. Por lo que se refiere a China, aunque hace unos pocos años su industria de biosimilares se basaba en rotadoras de frascos y biorreactores de 100 L, sus técnicas de fabricación se están poniendo al día, y la participación multitudinaria en congresos demuestra la vitalidad de este sector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Con independencia del resultado a corto plazo de este enfrentamiento, dentro de unos 10 años probablemente haya finalizado el boom de los biosimilares, en parte por saturación del mercado y en parte porque las patentes de los nuevos originales aún no estén a punto de expirar.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entonces, los agentes biológicos y biosimilares, con todas sus ventajas de eficacia y seguridad, serán mucho más asequibles para nuestros pacientes y sistemas sanitarios, y se habrá establecido una potente industria de nuevo cuño con la capacidad de investigación y desarrollo tecnológico necesarias para crear nuevos productos y métodos innovadores de producción.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no seamos grandes surfistas ni podamos pagarnos motos de agua, ojalá seamos en nuestro ámbito capaces de coger esta ola o al menos su resaca, para no quedar en la periferia de la periferia en el segundo cuarto de este siglo.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Lluis Puig ha recibido honorarios como consultor y/o conferenciante o ha participado en ensayos clínicos patrocinados por Abbott, Amgen, Celgene, Janssen, Merck Serono, MSD, Novartis y Pfizer. Toda la información que contiene el manuscrito proviene de fuentes libremente accesibles <span class="elsevierStyleItalic">online</span> o está publicada en revistas indexadas en PubMed.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: McCamish y Woollett<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del producto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sustancia activa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Área terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fecha de autorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fabricante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abseamed \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina alfa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia, cáncer, insuficiencia renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 Agosto 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Binocrit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina alfa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia, insuficiencia renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 Agosto 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sandoz GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biograstim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ilgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 Septiembre 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CT Arzneimittel GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina alfa Hexal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina alfa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia, cáncer, insuficiencia renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 Agosto 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hexal AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim Hexal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 Febrero 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hexal AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim ratiopharm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 Septiembre 2008, retirado el 20 abril 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratiopharm GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivestim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, Transplante de células madre hematopoyéticas, Neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 Junio 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospira UK Ltd. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Omnitrope \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Somatropina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enanismo hipofisario, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 Abril 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sandoz GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratiograstim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 Septiembre 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratiopharm GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retacrit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina zeta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia, transfusión autóloga, cáncer, insuficiencia renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 Diciembre 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospira UK Ltd. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Silapo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoetina zeta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia, transfusión autóloga, cáncer, insuficiencia renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 Diciembre 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Stada R & D AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tevagrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 Septiembre 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Teva Generics GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valtropin \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Somatropina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enanismo hipofisario, síndrome de Turner \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 Abril 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BioPartners GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zarzio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Filgrastim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 Febrero 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sandoz GmbH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182491.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Biosimilares aprobados por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> a 1 de julio de 2012</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: McCamish y Woollett<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fabricante (país) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Situación en abril de 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Adalimumab biosimilar</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BI695501 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals (Alemania) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en Nueva Zelanda) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Etanercept biosimilar</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Yisaipu \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Shanghai CP Goujian Pharmaceutical Co. (China) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializado en China \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Etanar<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Shanghai CP Goujian Pharmaceutical Co. (China) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializado en Colombia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HD203 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hanwha Chemical (Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TuNEX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mycenax Biotech (Taiwán) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en Japón y Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LBEC0101 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LG Life Sciences Ltd. (Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Avent<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avesthagen (India) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios preclínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRX-106 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Protalix Biotherapeutics (Israel) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios preclínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Infliximab biosimilar</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CT-P13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Celltrion (Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en Corea del Sur y Reino Unido) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab biosimilar</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reditux<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dr Reddy's Laboratories (India) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializado en Bolivia, Chile, India y Perú \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kikuzubam<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Probiomed (México) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializado en Bolivia, Chile, México y Perú \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GP2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sandoz Biopharmaceuticals (Suiza) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en Argentina, Austria, Brasil, Francia, Alemania, India, Italia, España y Turquía) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TL011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Teva Pharmaceutical Industries (Israel) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en República Checa, Hungría, Italia, España y Reino Unido) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CT-P10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Celltrion (Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en Corea del Sur) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PF-05280586 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfizer (Estados Unidos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ensayos clínicos (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en Estados Unidos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182490.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">BioXpress Therapeutics S. 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Merck - Celltrion filed first mAB Biosimilar in Europe: Remicade Challenged [consultado 8 Oct 2012]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.mpadvisor.com/abstractdetails.aspx%3Fid=2195">http://www.mpadvisor.com/abstractdetails.aspx?id=2195</a>" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency. Applications for new human medicines under evaluation by the Committee for Medicinal Products for Human Use [consultado 8 Oct 2012]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/08/WC500130621.pdf">http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/08/WC500130621.pdf</a>" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Anónimo. Dr Reddy's plans EU launch for biosimilar rituximab [consultado 8 Oct 2012]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.gabionline.net/Biosimilars/News/Dr-Reddy-s-plans-EU-launch-for-biosimilar-rituximab">http://www.gabionline.net/Biosimilars/News/Dr-Reddy-s-plans-EU-launch-for-biosimilar-rituximab</a>" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Biosimilar News. Dr. Reddy's and Merck Serono to develop and commercialise biosimilars [consultado 8 Oct 2012]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.biosimilarnews.com/dr-reddys-and-merck-serono-to-develop-and-commercialise-biosimilars">http://www.biosimilarnews.com/dr-reddys-and-merck-serono-to-develop-and-commercialise-biosimilars</a>" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "BCC Research. Biologic Therapeutic Drugs: Technologies and Global Markets [consultado 8 Oct 2012]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.bccresearch.com/report/biologic-therapeutic-drugs-bio079a.html">http://www.bccresearch.com/report/biologic-therapeutic-drugs-bio079a.html</a>" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Biosimilars of biological drug therapies: regulatory, clinical and commercial considerations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Dranitsaris" 1 => "E. Amir" 2 => "K. 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Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/default.htm">http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/default.htm</a>" ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Schiestl" 1 => "T. Stangler" 2 => "C. Torella" 3 => "T. Cepeljnik" 4 => "H. Toll" 5 => "R. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 11 | 9 | 20 |
| 2024 Octubre | 47 | 1052 | 1099 |
| 2024 Septiembre | 53 | 28 | 81 |
| 2024 Agosto | 76 | 44 | 120 |
| 2024 Julio | 60 | 30 | 90 |
| 2024 Junio | 75 | 38 | 113 |
| 2024 Mayo | 51 | 43 | 94 |
| 2024 Abril | 59 | 22 | 81 |
| 2024 Marzo | 56 | 27 | 83 |
| 2024 Febrero | 42 | 22 | 64 |
| 2024 Enero | 39 | 22 | 61 |
| 2023 Diciembre | 29 | 22 | 51 |
| 2023 Noviembre | 37 | 21 | 58 |
| 2023 Octubre | 28 | 15 | 43 |
| 2023 Septiembre | 30 | 22 | 52 |
| 2023 Agosto | 27 | 11 | 38 |
| 2023 Julio | 41 | 35 | 76 |
| 2023 Junio | 30 | 30 | 60 |
| 2023 Mayo | 26 | 11 | 37 |
| 2023 Abril | 44 | 21 | 65 |
| 2023 Marzo | 66 | 24 | 90 |
| 2023 Febrero | 57 | 26 | 83 |
| 2023 Enero | 38 | 27 | 65 |
| 2022 Diciembre | 68 | 42 | 110 |
| 2022 Noviembre | 100 | 36 | 136 |
| 2022 Octubre | 63 | 27 | 90 |
| 2022 Septiembre | 55 | 38 | 93 |
| 2022 Agosto | 65 | 51 | 116 |
| 2022 Julio | 60 | 40 | 100 |
| 2022 Junio | 58 | 31 | 89 |
| 2022 Mayo | 55 | 61 | 116 |
| 2022 Abril | 51 | 22 | 73 |
| 2022 Marzo | 47 | 39 | 86 |
| 2022 Febrero | 37 | 17 | 54 |
| 2022 Enero | 58 | 35 | 93 |
| 2021 Diciembre | 41 | 45 | 86 |
| 2021 Noviembre | 47 | 57 | 104 |
| 2021 Octubre | 46 | 61 | 107 |
| 2021 Septiembre | 31 | 40 | 71 |
| 2021 Agosto | 44 | 29 | 73 |
| 2021 Julio | 33 | 57 | 90 |
| 2021 Junio | 34 | 44 | 78 |
| 2021 Mayo | 36 | 35 | 71 |
| 2021 Abril | 65 | 58 | 123 |
| 2021 Marzo | 58 | 32 | 90 |
| 2021 Febrero | 38 | 25 | 63 |
| 2021 Enero | 34 | 21 | 55 |
| 2020 Diciembre | 20 | 25 | 45 |
| 2020 Noviembre | 30 | 24 | 54 |
| 2020 Octubre | 24 | 18 | 42 |
| 2020 Septiembre | 33 | 15 | 48 |
| 2020 Agosto | 24 | 18 | 42 |
| 2020 Julio | 42 | 27 | 69 |
| 2020 Junio | 26 | 30 | 56 |
| 2020 Mayo | 30 | 36 | 66 |
| 2020 Abril | 40 | 25 | 65 |
| 2020 Marzo | 37 | 21 | 58 |
| 2020 Febrero | 5 | 2 | 7 |
| 2020 Enero | 7 | 3 | 10 |
| 2019 Diciembre | 8 | 7 | 15 |
| 2019 Noviembre | 4 | 6 | 10 |
| 2019 Octubre | 0 | 3 | 3 |
| 2019 Septiembre | 4 | 7 | 11 |
| 2019 Agosto | 4 | 6 | 10 |
| 2019 Julio | 4 | 12 | 16 |
| 2019 Junio | 4 | 17 | 21 |
| 2019 Mayo | 10 | 53 | 63 |
| 2019 Abril | 2 | 37 | 39 |
| 2019 Marzo | 4 | 12 | 16 |
| 2019 Febrero | 3 | 4 | 7 |
| 2019 Enero | 2 | 4 | 6 |
| 2018 Diciembre | 2 | 3 | 5 |
| 2018 Noviembre | 0 | 7 | 7 |
| 2018 Octubre | 5 | 2 | 7 |
| 2018 Septiembre | 5 | 4 | 9 |
| 2018 Agosto | 0 | 19 | 19 |
| 2018 Julio | 0 | 6 | 6 |
| 2018 Junio | 0 | 5 | 5 |
| 2018 Mayo | 0 | 9 | 9 |
| 2018 Abril | 0 | 6 | 6 |
| 2018 Marzo | 1 | 12 | 13 |
| 2018 Febrero | 55 | 18 | 73 |
| 2018 Enero | 52 | 19 | 71 |
| 2017 Diciembre | 70 | 14 | 84 |
| 2017 Noviembre | 64 | 26 | 90 |
| 2017 Octubre | 79 | 29 | 108 |
| 2017 Septiembre | 61 | 13 | 74 |
| 2017 Agosto | 72 | 18 | 90 |
| 2017 Julio | 55 | 15 | 70 |
| 2017 Junio | 71 | 42 | 113 |
| 2017 Mayo | 64 | 25 | 89 |
| 2017 Abril | 70 | 13 | 83 |
| 2017 Marzo | 83 | 46 | 129 |
| 2017 Febrero | 193 | 38 | 231 |
| 2017 Enero | 90 | 15 | 105 |
| 2016 Diciembre | 93 | 2 | 95 |
| 2016 Noviembre | 125 | 15 | 140 |
| 2016 Octubre | 134 | 19 | 153 |
| 2016 Septiembre | 196 | 27 | 223 |
| 2016 Agosto | 136 | 32 | 168 |
| 2016 Julio | 89 | 15 | 104 |
| 2016 Junio | 7 | 11 | 18 |
| 2016 Mayo | 7 | 11 | 18 |
| 2016 Abril | 5 | 3 | 8 |
| 2016 Marzo | 5 | 2 | 7 |
| 2016 Febrero | 11 | 4 | 15 |
| 2016 Enero | 15 | 9 | 24 |
| 2015 Diciembre | 8 | 8 | 16 |
| 2015 Noviembre | 4 | 22 | 26 |
| 2015 Octubre | 9 | 23 | 32 |
| 2015 Septiembre | 5 | 14 | 19 |
| 2015 Agosto | 16 | 9 | 25 |
| 2015 Julio | 187 | 1 | 188 |
| 2015 Junio | 208 | 18 | 226 |
| 2015 Mayo | 229 | 38 | 267 |
| 2015 Abril | 213 | 16 | 229 |
| 2015 Marzo | 185 | 3 | 188 |
| 2015 Febrero | 168 | 9 | 177 |
| 2015 Enero | 150 | 6 | 156 |
| 2014 Diciembre | 134 | 5 | 139 |
| 2014 Noviembre | 148 | 5 | 153 |
| 2014 Octubre | 130 | 8 | 138 |
| 2014 Septiembre | 113 | 6 | 119 |
| 2014 Agosto | 105 | 6 | 111 |
| 2014 Julio | 89 | 10 | 99 |
| 2014 Junio | 128 | 6 | 134 |
| 2014 Mayo | 110 | 11 | 121 |
| 2014 Abril | 78 | 6 | 84 |
| 2014 Marzo | 99 | 20 | 119 |
| 2014 Febrero | 50 | 33 | 83 |
| 2014 Enero | 72 | 18 | 90 |
| 2013 Diciembre | 66 | 18 | 84 |
| 2013 Noviembre | 42 | 21 | 63 |
| 2013 Octubre | 44 | 15 | 59 |
| 2013 Septiembre | 20 | 10 | 30 |
| 2013 Agosto | 6 | 13 | 19 |
| 2013 Julio | 2 | 20 | 22 |
| 2013 Junio | 6 | 24 | 30 |
| 2013 Mayo | 11 | 4 | 15 |
| 2013 Abril | 23 | 25 | 48 |
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