Actas Dermosifiliogr., 1998;89:547-552

CASOS CLÍNICOS

Argiria generalizada secundaria a la administración tópica de nitrato de plata

M. C. FARIÑA

P. ESCALONILLA

R. GRIILLI

M. L. SORIANO

L. MARTIN

L. REQUENA

J. L. SARASA*

A. DE CASTRO

Servicios de Dermatología y Anatomía Patológica*. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid.

Correspondencia:

M.ª CARMEN FARIÑA SABARÍS. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Avda. Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid.

Aceptado el 13 de mayo de 1998.

Resumen.--La hiperpigmentación de la piel y mucosas puede deberse a múltiples causas, entre ellas los fármacos y los cosméticos son las más frecuentes. Hoy en día la hiperpigmentación cutánea por compuestos de plata es muy rara, ya que estos compuestos apenas se utilizan en la actualidad.

Presentamos un caso de argiria generalizada en una paciente de 72 años que , desde hacía aproximadamente 12 años, se aplicaba de forma intermitente un compuesto de nitrato de plata para el tratamiento de las aftas orales. La paciente presentaba hiperpigmentación de coloración gris-azulada de la piel, más intensa en áreas fotoexpuestas, mucosa oral, conjuntiva y lúnulas ungueales.

Palabras clave: Hiperpigmentación cutáneo-mucosa. Argiria. Plata.

INTRODUCCIÓN

Aunque la utilización de compuestos de plata en medicina ha estado muy extendida para el tratamiento de enfermedades tan variadas como sífilis, transtornos neurológicos, diarreas y dispepsias y como antiséptico, etc., estos compuestos apenas se utilizan en la actualidad, quedando su uso prácticamente restringido a la sulfadiacina argéntica, que se emplea en el tratamiento tópico de las quemaduras.

La argiria es, por lo tanto, una enfermedad muy rara en la actualidad, pero que no debe olvidarse, ya que la hiperpigmentación cutánea una vez que aparece es permanente, y puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con cuadros como cianosis, metahemoglobinemia, melanoma metastásico, o hemocromatosis, así como con la hiperpigmentación cutánea secundaria a otros productos administrados tanto por vía tópica como por vía sistémica.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Paciente de 72 años de edad con antecedentes de hipertension arterial, artrosis y colecistectomizada hacía 18 años. Estaba en tratamiento con Seloken® (metoprolol) desde hacía 8 años, Boldosal Ibse® (boldina, inosina, bicarbonato sódico, fosfato disódico, sulfato magnésico , sacarina) desde hacía 4 años. Además tomaba ocasionalmente Gelocatil® (paracetamol), Orfidal® (lorazepam), Fidium® (betahistina), Feldene® (piroxicam), Lexatin® (bromazepan), Nolotil® (metimazol), Aneurol® (diazepam, piridoxina), Alapryl® (halazepam), Zyloric® (allopurinol), Dormidina® (doxilamina). La paciente tenía además una larga historia de aftas orales recurrentes para lo cual utilizaba como tratamiento, desde hacía unos 12 años, Argentofenol® (fenol, nitrato de plata, azul de metileno).

La paciente consultó porque, desde hacía aproximadamente 4 años, notaba una hiperpigmentación de la piel de coloración gris azulada, más intensa en áreas fotoexpuestas y que empeoraba durante el verano. Refería que en varias ocasiones su médico de cabecera la había enviado a urgencias ante la sospecha de una cardiopatía.

En la exploracion cutánea se observaba que la piel tenía una coloración gris azulada, más intensa en áreas fotoexpuestas. Estaban afectas la piel, uñas, sobre todo a nivel de la lúnula, y mucosas oral y conjuntival. El pelo también mostraba un tono gris plateado (Figs. 1-4). La pigmentación no respetaba los pliegues. La paciente no presentaba ningun tipo de manifestación general asociada. El estudio oftalmológico con lámpara de hendidura no demostró depósito de gránulos de plata a nivel de la membrana de Descemet, pero sí confirmó la hiperpigmentación de la conjuntiva bulbar y palpebral.

FIG. 1.--Pigmentación grisácea en la cara y cuello, más intensa a nivel de la frente.

FIG. 2.--Pigmentación de la lengua y mucosa oral.

FIG. 3.--Pigmentación gris-azulada de la conjuntiva.

FIG. 4.--Pigmentación ungueal, fundamentalmente a nivel de las lúnulas

Se realizó una biopsia cutánea, que a pequeño aumento mostraba una piel aparentemente normal. A mayor aumento se observaban depósitos de unos pequeños gránulos oscuros alrededor de los tubos secretores de los ovillos sudoríparos (Fig. 5A). Estos gránulos también se depositaban en las fibras elásticas, membrana basal de los folículos pilosos, fibras del músculo erector del pelo y paredes vasculares. Estos gránulos se hacían más evidentes al observar la preparación con microscopio de campo oscuro, donde aparecían con un intenso brillo refractil (Fig. 5B).

A

FIG. 5.--A. Depósito de pequeños gránulos de coloración negruzca que se disponen fundamentalmente alrededor de los tubos secretores de los ovillos sudoríparos. B. Con microscopio de campo oscuro se hacen más evidentes estos depósitos.

DISCUSIÓN

La argiria generalizada se produce como consecuencia de la utilización, bien tópica o por vía sistémica, de compuestos de plata (1-21). Además puede ocurrir como enfermedad profesional en plateros, orfebres, fotógrafos y otros manipuladores de este metal (22-25). Se han utilizado compuestos de plata para indicaciones tan variadas como irrigaciones vesicales, uretritis, gotas nasales, ulceraciones mucosas, cervicovaginitis y conjuntivitis. A principios del siglo XX también se usaba ampliamente la plata y sus compuestos en el tratamiento de la sífilis (1).

La argiria generalizada se debe al depósito de partículas que contienen plata practicamente a todos los niveles del organismo. Generalmente la plata penetra en el organismo por absorción en el tracto gastrointestinal o por administración parenteral, aunque la absorción de cantidades suficientes a través de la piel dañada o el tracto respiratorio también se han sugerido como mecanismos de producción (6). Nuestra paciente desarrolló argiria generalizada debido a la administración tópica de un compuesto de nitrato de plata en la mucosa oral erosionada, para el tratamiento de las aftas orales. Marshall y Schneider publicaron un caso similar en una paciente que utilizaba un compuesto de nitrato de plata para el tratamiento de una gingivitis (2). Lee y Lee también publicaron un caso similar en una mujer que había utilizado durante largo tiempo nitrato de plata para el tratamiento de unas úlceras en la lengua (26). En la literatura española, Castells Rodells y cols. describieron un caso de argiria generalizada tras la utilización de una barra de nitrato de plata para la cauterización de una lesión en el labio (27).

La cantidad mínima de plata necesaria para producir un cambio detectable de coloración en la piel no se conoce con certeza. Se ha estimado que la argiria generalizada se produce con dosis orales de 6 g de nitrato de plata y 6,3 g de arsphenamina de plata intravenosa, que corresponden respectivamente a 3,8 y 0,9 g de plata elemental, aunque parece existir una gran variabilidad individual (18,21). Además debemos tener en cuenta que en personas normales la cantidad de nitrato de plata en el organismo aumenta con la edad, lo que se interpreta como exposiciones a este elemento que han pasado desapercibidas a lo largo de la vida (7). Nosotros no pudimos determinar con exactitud la cantidad de nitrato de plata que se había aplicado nuestra paciente, ya que desde hacía 12 años utilizaba las aplicaciones tópicas de Argentofenol®, de forma intermitente. El compuesto que se aplicaba contenía 20 g de nitrato de plata en cada envase y la paciente reconocía haber utilizado varios envases.

El pigmento que se deposita a nivel cutáneo puede ser sulfuro de plata, cloruro de plata o plata metálica, que resulta de la reducción de la plata en los tejidos. Esta reducción es fotoactivada, ya que la piel puede comportarse como una película fotográfica impresionada por la luz solar. La plata también tiene un efecto estimulante en la melanogénesis, causando un aumento de la pigmentación en áreas fotoexpuestas (4).

La toxicidad sistémica de la plata es muy escasa, y sus efectos se limitan a la hiperpigmentación cutáneo-mucosa, excepto en casos de envenenamiento agudo, en los que pueden ocurrir lesiones intestinales erosivas y hemorrágicas. La toxicidad sistémica de la plata es limitada debido a su rápida unión a varios grupos activos de las proteinas y la precipitación de cloruro de plata (2). Aunque aparentemente sin significación patológica, los depósitos de plata se pueden detectar en órganos internos y en la sangre (2, 28, 29). En la piel, las partículas de plata se depositan en la membrana basal que rodea la porción secretora de las glándulas sudoríparas, así como en las fibras elásticas de la dermis, fibras del músculo erector del pelo,tejido conectivo alrededor de las glándulas sebáceas y fibras de colágena de la dermis (5,8).

Desde el punto de vista clínico, la argiria generalizada se caracteriza por una hiperpigmentación gris-azulada de la piel, más intensa en áreas fotoexpuestas y que se intensifica trás la exposición solar. En la mucosa bucal se observa un ribete negruzco en las encias (ribete de Douget) y una pigmentación irregular de la mucosa del paladar (30). También se ha descrito de forma característica una pigmentación azulada de las uñas, fundamentalmente a nivel de las lúnulas. Cambios similares en las lúnulas se han descrito en pacientes tratados con quinacrina, fenoftaleina y tras la aplicación local de mercurio (4). El pelo muestra un tono gris plateado. Se ha descrito afectación ocular, incluyendo pigmentación de la conjuntiva, córnea y coroides (31). Los depósitos del metal en la membrana de Descemet pueden dar lugar a un anillo similar al observado en la enfermedad de Wilson o anillo de Kayser-Fleischer (4) que con la lámpara de hendidura se observa como un depósito de gránulos marrón oscuro en la cara posterior de la membrana de Descemet (1).

Desde el punto de vista histopatológico los gránulos de plata, de 30 a 100 nm, se localizan extracelularmente, mostrando predilección por depositarse en la membrana basal que rodea la porción secretora de las glándulas sudoríparas, así como alrededor de los folículos pilosos, glándulas sebáceas, músculo erector del pelo, paredes de los vasos y nervios. No se observan depósitos de estos gránulos en el conducto excretor de las glándulas sudoríparas ni en la epidermis. Los gránulos de plata también muestran afinidad por las fibras elásticas de la dermis, depositándose a lo largo de estas fibras en una disposición que se ha comparado con «cadenas de estreptococos». Aunque la hiperpigmentación ocurre fundamentalmente en áreas fotoexpuestas, los gránulos de plata se encuentran depositados en igual cantidad en todas las áreas de la superficie corporal. En la epidermis únicamente se observa una hiperpigmentación de la capa basal (32). Los gránulos se hacen más evidentes al observar la preparación con el microscopio de campo oscuro apareciendo entonces como partículas brillantes, refráctiles, sobre un fondo negro, dando una imágen que se ha denominado «en cielo estrellado» (32).

Con microscopio electrónico la plata aparece en forma de gránulos electrodensos, de morfología y tamaño variable, localizados en el interior de los lisosomas de los macrófagos en lesiones recientes y en localización extracelular en lesiones antiguas (32, 33).

La identificación de la composición química de los gránulos puede hacerse por métodos histoquímicos, basandose en el empleo de soluciones similares a las utilizadas en el revelado fotográfico para el arrastre de la plata. El método de Buckley consiste en someter a la preparación sucesivamente y por este orden a tres soluciones distintas: a) ferrocianuro potásico al 2% + bromuro potásico al 1%, b) ferrocianuro potásico al 1% + tiosulfato sódico al 20% y c) cianuro sódico al 5%. La primera solución moviliza la plata metálica, la segunda todas las sales de plata excepto los sulfuros y la tercera el sulfuro de plata. Con este método podemos identificar la composición química de los depósitos de plata (34). Otros métodos más sofisticados consisten en el análisis de activación de neutrones (7), la espectofotometría (4) y la fluorescencia de rayos X dispersora de energía (23).

La pigmentación en la argiria es permanente. Las inyecciones locales de una solución de tiosulfato sódico al 6% o ferrocianato potásico intradérmico pueden disminuir la concentración de plata en pequeñas áreas, pero no constituyen un tratamiento adecuado para la argiria generalizada. Debido a que el pigmento depositado es plata elemental, los agentes quelantes como EDTA y dimercaprol son ineficaces (1).

El diagnóstico diferencial, si no se sospecha argiria, puede plantearse con enfermedad cardíaca cianótica (2), policitemia vera (21), enfermedad de Addison, hemocromatosis o enfermedad de Wilson (6). Estos cuadros, además de presentar un cuadro histológico diferente, se pueden diferenciar fundamentalmente por las manifestaciones clínicas asociadas. Una coloración azulada de la piel también puede aparecer trás la administración de fármacos como antipalúdicos, clorpromacina o amiodarona, pero se diferencian fácilmente mediante estudio histológico. Puede resultar más difícil diferenciar la argiria de la hiperpigmentación debida a otros metales como oro, mercurio y sobre todo bismuto. Los gránulos de oro son más grandes y se encuentran predominantemente en localización intracelular, particularmente dentro de células endoteliales y macrófagos, aunque también se pueden observar extracelularmente (32). La aplicación tópica de cremas que contengan mercurio puede dar lugar a una coloración grisácea de la piel. Sin embargo, en caso de hiperpigmentación por mercurio las mucosas y las uñas no están afectas. Desde el punto de vista histológico se observan gránulos irregulares marrón-negruzcos en la dermis, entre las fibras colágenas, y también en los macrófagos. El bismuto, al igual que la argiria, produce hiperpigmentación en áreas fotoexpuestas, así como en la mucosa oral y conjuntiva. El estudio histológico demuestra gránulos similares a los de la argiria distribuidos difusamente en la dermis en disposición fundamentalmente extracelular. También se deposita en la membrana basal de los ovillos sudoríparos. El diagnóstico diferencial histopatológico puede establecerse mediante la tinción de Christeller-Kamaya, que demuestra positividad de los gránulos de bismuto (30).

Abstract.--Cutaneous and mucosal hyperpigmentation may be due to multiple etiologic agents. Drugs and cosmetics are the most frequent causes of hyperpigmentation. Cutaneous hyperpigmentation due to silver compounds is now very uncommon because they are rarely used today.

We report on a 72 year-old woman with generalized argyria. She applied intermitently a silver nitrate compound during the last 12 years on her oral aphtae. Our patient had a blue-gray hyperpigmentation of the skin, more evident in sunexposed skin, oral an conjunctival mucosae and ungual lunules.

Fariña MC, Escalonilla P, Grilli R, Soriano ML, Martín L, Requena L, Sarasa JL, De Castro A. Generalized argyria secondary to topical administration of silver nitrate. Actas Dermosifiliogr 1998;89:547-552.

Key words: Cutaneous and mucosal hyperpigmentation. Argyria. Silver.

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FE DE ERRORES
En el artículo titulado:
«Calidad Asistencial en Dermatología»
De los autores María Jones Caballero, Pablo F. Peñas, Pablo Lázaro Ochaíta y Susana Lorenzo, publicado en Actas Dermosifiliográficas 1998;89:271-8, aparecieron una serie de errores tipográficos que pasamos a enumerar:
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275	1	5	capaddad	capacidad
		14	clinica	clínica
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		24	clinico	clínico
		38	indice	índice
	2	45	condencia	conciencia
		46	, que	, de que
276	Cita 2		L eroux	Leroux
	Cita 3		L ondres	Londres
	Cita 20		Espafia	España
277	Cita 54		(SF-363	(SF-36)
También reproducimos a continuación la única figura del artículo desprovista de sus dos erratas tipográficas:
FIG. 1.--Rueda de Deming (78).