Actas Dermosifiliogr., 1998;89:40-43

CASOS CLÍNICOS

Aislamiento de Mucor spp. en paciente con leucemia aguda: un posible caso de mucormicosis

MARIANO ARA

CARIDAD MAILLO

GONZALO PEÓN

RICARDO GAUCHÍA

MARGARITA NAVARRO

FRANCISCO JOSÉ CARAPETO

Departamento de Dermatología. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Correspondencia:

FRANCISCO JOSÉ CARAPETO. Departamento de Dermatología. Hospital Clínico Universitario. Avda. S. Juan Bosco, 15, 50009 Zaragoza

Aceptado el 30 de septiembre de 1997.

Resumen.­El término mucormicosis comprende infecciones micóticas producidas por mucorales. Los mucorales son hongos que se comportan como patógenos en algunas condiciones, principalmente diabetes mellitus, inmunosupresión, traumatismos o quemaduras.

Describimos el caso de una paciente leucémica que desarrolló una posible mucormicosis en su forma de inicio rinocerebral mientras se hallaba en situación de agranulocitosis. El diagnóstico se realizó por cultivo de exudado nasal. El organismo aislado en medios de cultivo fue un hongo del género Mucor. La rápida instauración de tratamiento con anfotericina B complejo lipídico a altas dosis (275 mg/día) condujo a la rápida resolución de la infección haciendo innecesario el desbridamiento quirúrgico.

El mal pronóstico de esta infección, en pacientes de riesgo, parece mejorar con el diagnóstico y tratamiento precoz. Se revisan también las características clínicas y diagnósticas de la mucormicosis.

Palabras clave Mucormicosis. Zigomicosis. Anfotericina B. Leucemia.

INTRODUCCIÓN

La mucormicosis es la micosis profunda producida por hongos filamentosos pertenecientes a la familia Mucoraceae, orden Mucorales, clase Zygomicetes. Los géneros más frecuentemente implicados son Rhizopus, Absidia, Mucor y Rhizomucor.

Los Mucorales son hongos que viven en el suelo, en el agua y sobre la materia orgánica en descomposición. Sus esporas están ampliamente extendidas en el medio ambiente, adquiriendo el hombre la infección por inhalación, inoculación o ingestión de estas esporas (1).

Son incapaces de infectar al huésped normal, salvo que se introduzcan en zonas que hayan sido objeto de una agresión con interrupción de la barrera cutánea. Cuando afectan a individuos con mecanismos de defensa alterados producen graves infecciones (2). Las causas favorecedoras más frecuentes son la situación de cetoacidosis en la diabetes mellitus y los estados de inmunodepresión, sobre todo la leucemia en períodos neutropénicos. Otras causas predisponentes son intervenciones quirúrgicas, tratamientos con corticoides, citostáticos o inmunosupresores, traumatismos, quemaduras, inmunodeficiencias primarias, malnutrición (kwashiorkor), sobrecarga de hierro o aluminio en pacientes hemodializados (sobre todo aquellos que utilizan desferrioxamina) y procesos linfoproliferativos malignos.

En la forma rinocerebral la germinación de las esporas se produce en el tabique nasal pudiendo diseminarse la infección hacia los senos paranasales y a través de la lámina cribosa llegar a meninges y cerebro o invadir la región retroorbitaria a través de los senos etmoidales. Se produce una gran destrucción de los tejidos por la trombosis de los vasos causada por la invasión de las hifas. Es un proceso de evolución muy rápida y con una mortalidad cercana al 100% si no se instaura tratamiento muy precoz (3-6). Presentamos el caso de una paciente con leucemia aguda y mucormicosis en su forma de inicio rinocerebral.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 36 años de edad diagnosticada de una leucemia aguda no linfoblástica M1. Tras conseguir una primera remisión completa de la enfermedad se produjo una recidiva por lo que la paciente fue sometida a un nuevo tratamiento quimioterápico para conseguir una nueva remisión. Durante su estancia en nuestro hospital se consultó a nuestro Departamento por la aparición de una lesión inflamatoria pápulo-eritematosa en orificio nasal, dolorosa a la palpación, acompañada de una lesión necrótica con costra hemorrágica a nivel de tabique nasal. La paciente presentaba fiebre de 38° C y se hallaba en una situación de intensa granulopenia (0,4 x 109 /L) (Fig. 1).

FIG. 1.Lesión inflamatoria pápulo-eritematosa en orificio nasal junto con lesión necrótica con costra hemorrágica a nivel de tabique nasal.

Ante la sospecha de un proceso inflamatorio de causa infecciosa se solicitó estudio microbiológico de la lesión. A las 24 horas de realizar la toma microbiológica se aisló en cultivo puro un hongo filamentoso del orden de los mucorales, que se identificó como perteneciente al género Mucor (Fig. 2). La cepa no se conservó y no se pudo llegar posteriormente al diagnóstico de especie.

FIG. 2.Crecimiento en cultivo puro de colonias de un hongo filamentoso perteneciente al género Mucor en agar-sangre.

Con el diagnóstico de mucormicosis en su forma de inicio nasal se instauró tratamiento con anfotericina B complejo lipídico a dosis de 275 mg/día. Se desestimó realizar curetaje quirúrgico de la lesión ante la intensa trombopenia de la paciente (8 x 109 /L). El estudio realizado por el Servicio de Otorrinolaringología no detectó extensión más allá de tabique nasal.

La respuesta de la paciente al tratamiento fue muy satisfactoria, cediendo la fiebre en poco tiempo y resolviéndose la infección en su totalidad en pocos días. La zona necrosada de la mucosa nasal detuvo su progresión y se desprendió espontáneamente tras completar el tratamiento. La dosis total de anfotericina B complejo lipídico utilizada fue de 4.900 mg repartidos durante 21 días.

DISCUSIÓN

Se distinguen varias formas clínicas de mucormicosis dependientes de la forma de invasión por las esporas de estos hongos (7-9). Además, las distintas formas clínicas se asocian con más frecuencia a determinados factores predisponentes. La mucormicosis rinocerebral es la forma más frecuente. El factor de riesgo más importante es la diabetes mellitus, sobre todo en situación de cetoacidosis. Las esporas se inhalan y germinan en la mucosa nasofaríngea, invadiendo los vasos sanguíneos provocando trombosis y necrosis de los tejidos. La infección se disemina por paladar, senos paranasales, órbita, llegando incluso a cerebro. Los síntomas y signos iniciales suelen ser cefalea, fiebre, secreción nasal negruzca, dolor y congestión facial. Como signo característico, la mucosa nasal infartada aparece de color negro grisáceo recordando a un coágulo sanguíneo desecado. Si la infección progresa y afecta a cerebro y pares craneales se produce pérdida unilateral de la visión, ptosis, rigidez de nuca, hemiparesia, letargia que progresa a coma y muerte. La mucormicosis pulmonar se presenta fundamentalmente en pacientes con leucemias y linfomas en situación granulopénica. Las esporas se inhalan y germinan a nivel de los alveolos pulmonares. Se instaura un cuadro febril con tos, hemoptisis, dolor pleurítico e infiltrados pulmonares. Es frecuente que esta forma sea el origen de una diseminación posterior de la infección. La forma gastrointestinal es una forma rara de presentación descrita fundamentalmente en países en vías de desarrollo. Se debe a la ingestión de esporas asociada a malnutrición especialmente en niños y lactantes. Otros factores predisponentes son la fiebre tifoidea, uremia, colitis amebiana y pelagra. La necrosis del tracto gastrointestinal produce dolor abdominal, diarrea, hematemesis y heces sanguinolentas.

La mucormicosis cutánea se presenta en pacientes con alteración en la barrera cutánea (quemaduras, heridas o úlceras) que se contaminan con esporas de mucorales. Se han descrito casos tras vendaje de heridas con apósitos contaminados o tras inyecciones intramusculares con implantación de esporas. La mayoría de estas infecciones suelen producirse en individuos sanos por lo que la evolución es mucho más favorable al no existir déficits inmunológicos. En pacientes inmunodeprimidos el curso clínico es muchas veces fulminante y se suele producir una diseminación hematógena a distancia. La mucormicosis diseminada, aunque puede seguir a cualquiera de las 4 formas primarias, suele ser sin embargo, secundaria a una mucormicosis pulmonar en inmunodeprimidos. Las lesiones metastásicas producen en los órganos invasión vascular y necrosis tisular, existiendo predilección especial por el cerebro y corazón. El diagnóstico es muy difícil y la mortalidad muy alta (10).

El diagnóstico de la mucormicosis se basa en el cuadro clínico, el estudio microscópico directo, la histología y el cultivo (1, 7, 8). El estudio microscópico directo es el único método de diagnóstico rápido, pero en muestras no biópsicas el número de estructuras fúngicas es escaso. La muestra se debe tratar con KOH al 10-20% observándose la presencia de hifas anchas, no tabicadas con ramificaciones en ángulo recto. La histología es muchas veces la única forma de llegar al diagnóstico. Se observan áreas de vasculitis, trombosis e infarto con infiltración de polimorfonucleares. Es característico observar la hifas de los mucorales invadiendo las paredes arteriales y los trombos que se originan en su interior. Las hifas se tiñen bien con hematoxilina-eosina y con plata-metenamina.

Es difícil aislar el hongo en muchas ocasiones pero cuando crece en los medios de cultivo las colonias se desarrollan rápidamente (24-48 h) siempre que el medio no lleve incorporado actidiona. La diferenciación de especies es compleja y es suficiente con identificar el género atendiendo a las características morfológicas. Sin embargo, es más significativa a la hora de establecer el diagnóstico la visualización del hongo en el examen directo de la muestra o en el estudio histológico que el crecimiento en cultivo debido a que las esporas de los mucorales son muy abundantes en el ambiente y pueden contaminar los medios de cultivo.

El tratamiento de estas infecciones se basa en el control de los factores predisponentes (cetoacidosis, neutropenia, etc.), la extirpación del tejido infectado y necrosado y el tratamiento antimicótico. El fármaco de elección es la anfotericina B intravenosa y además es el único que se ha demostrado como efectivo. La duración y la dosis total acumulada de tratamiento se desconoce pero se debe tratar hasta detener la progresión del cuadro (11). El pronóstico de las infecciones por mucorales es variable y depende de la localización, extensión de la infección, enfermedad subyacente y diagnóstico y tratamiento precoz. En una revisión realizada por Adam et al la mortalidad global se situó en un 67%, pero con grandes diferencias según la forma clínica (100% en la diseminada y la gastrointestinal, 83% en la pulmonar, 67% en la rinocerebral y 16% en la cutánea) (2).

En el caso que presentamos, en un primer momento no se pensó en una micosis realizando directamente la siembra de la muestra en los medios de cultivo, sin realizar visión directa con KOH. Posteriormente, al aislarse el hongo, se inició tratamiento con anfotericina B y se realizó una visión directa del material obtenido mediante raspado de la lesión sin que se apreciaran estructuras fúngicas; si bien, la paciente se hallaba en tratamiento desde hacía tres días. La paciente no autorizó la realización de una biopsia para su estudio histopatológico. A pesar de no haber visualizado el hongo en la visión directa, el crecimiento en cultivo puro de la primera muestra de un hongo siguiendo las estrías de siembra y la ausencia de crecimiento de bacterias u otros hongos en los medios de cultivo avala desde el punto de vista microbiológico la etiología del proceso por parte del Mucor spp. Estos datos junto a una clínica compatible en una paciente inmunodeprimida y una rápida respuesta al tratamiento específico nos inclinan a dar valor a este aislamiento.

Es precisamente esta rápida respuesta al tratamiento lo más destacable en este caso, ya que llevó consigo el cese de la invasión y destrucción de tejidos evitando la diseminación más allá del tabique nasal y haciendo innecesaria la extirpación quirúrgica de los tejidos afectados. Esto se puede deber a la precocidad en el diagnóstico, así como a la efectividad de la formulación de la anfotericina B complejo lipídico. En los tratamientos con formulaciones tradicionales de anfotericina B era difícil sobrepasar dosis diarias de 1-1,5 mg/kg/día sin que aparecieran efectos adversos, fundamentalmente nefrotoxicidad, que obligaban a suspender muchas veces el tratamiento y que por otra parte, eran a menudo, dosis insuficientes para conseguir títulos fungicidas en los tejidos. Con las nuevas formulaciones lipídicas de la anfotericina B (liposomal, complejo lipídico, dispersión coloidal) es posible suministrar dosis mucho más altas del fármaco sin aumentar los efectos adversos y conseguir concentraciones mucho más altas en los tejidos (12, 13). En nuestro caso las dosis empleadas (5 mg/kg/día) superan ampliamente las dosis que se utilizaban con la forma tradicional de anfotericina B por lo que pensamos que podrían haber influido en la respuesta tan rápida al tratamiento, como se viene reflejando en trabajos recientes (12-14).

Abstract.--The term mucormycosis comprises mycotic infections produced by Mucorales. Mucorales are fungi that become pathogenic in some conditions, principally diabetes mellitus, immunosuppresion, traumas or burns.

We describe a case of a leukemic patient who developed a possible mucormycosis in an initial rhinocerebral form while she was in a neutropenic situation. The diagnosis was made by a nasal swab culture. The organism isolated by means of a culture was a genera Mucor fungus. The rapid therapy established with amphotericin B lipid complex at a high dose (275 mg/day) lead to a quick resolution of the infection and surgical debridement was unnecessary.

The poor prognosis of this infection, in high risk patients, can improve with early diagnosis and quick therapy. Clinical and diagnostic features of mucormycosis are reviewed.

Ara M, Maillo C, Peón G, Gauchía R, Navarro M, Carapeto FJ. Isolation of Mucor spp. from a patient with acute leukemia: a possible case of mucormycosis. Actas Dermosifiliogr 1998;89:40-43.

Key Words: Mucormycosis. Zygomycosis. Amphotericin B. Leukemia.

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