La APs es una enfermedad musculoesquelética que ocurre en asociación con la psoriasis. Si bien existen algunos genes comunes de susceptibilidad en ambas entidades, también hay múltiples diferencias genéticas. El fenotipo psoriásico parece mediado por el alelo de susceptibilidad HLA-C*06, dando lugar a un patrón clínico en el que predomina la afectación cutánea, con escasa y a la vez tardía afectación articular, mientras que los alelos HLA-B, sobre todo el HLA-B27 y el HLA-B38 suelen relacionarse con un patrón clínico de afectación articular, con una presentación simultánea a la clínica cutánea1. Los distintos patrones epidemiológicos de presentación de la psoriasis y la APs sugieren la existencia de mecanismos comunes y propios formando un entramado complejo que implica a factores genéticos y adquiridos2. La mayoría de las vías inflamatorias se han descrito en la psoriasis y a partir de estas se han planteado modelos de inflamación en la articulación. De este modo, la presencia de factores externos sobre la epidermis daría lugar a la activación de células dendríticas que migrarían al ganglio linfático regional y actuarían presentando antígenos a linfocitos T naive que serían activados a Th1 y Th17 a través de la producción local de IL12/IL233. La expresión de moléculas CCR4, CCR6 y CXCR3 en la superficie de estos linfocitos permitiría su salida del endotelio vascular de nuevo hacia la epidermis, donde desempeñarían su función efectora produciendo más interleucinas inflamatorias y quimiocinas con capacidad reclutadora de otras células inflamatorias. Recientemente se han descrito mutaciones en el gen CARD14 que dan lugar a proteínas presentes en las capas más externas de la epidermis, con capacidad de activar de forma constitutiva al factor nuclear kappa-B (NF-κB), induciendo la producción de quimiocinas como la IL84. En la articulación se produce también un aumento del número de linfocitos, que desencadenan la respuesta inflamatoria local e inducen fenómenos de osteoclastogénesis. Esto se produce a través del ligando del receptor activator de NF-κB (RANKL), citocina activadora de RANK, presente en el osteoclasto (OC)5.

En cuanto a los procesos de angiogénesis, son importantes en la patogenia tanto de la artritis como de la psoriasis. Así, TNFalfa, IL8, IL18 e IL17 inducen la producción de VEGF, Ang1 y Ang2 con capacidad para inducir la formación de neovasos en la piel o en la sinovial. En este sentido, las terapias anti-TNF han demostrado ser eficaces como inhibidoras de este proceso en ambos dominios6,7.

Las IL12, IL23 e IL17 han demostrado su papel en la patogenia de la artritis y la psoriasis, tal como demuestran los ensayos clínicos realizados con sus correspondientes fármacos inhibidores: ustekinumab, ixekizumab y brodalumab3,8,9.

En los últimos años el avance en el conocimiento de los genes implicados en la patogenia de la psoriasis y la APs ha sido posible a través de estudios Genome Wide Association Scan (GWAS), identificando mutaciones en genes implicados en la barrera epidérmica (LCE3, GJB2, DEFB4), genes de la respuesta inmune innata (TNFAIP3, TNIP1, NFKBIA, TYK2, FXBXL19) y adquirida (TRAF3IP2, IL23A, IL23R, IL4, IL13)10. Recientemente se han descrito 15 nuevos genes de susceptibilidad utilizando 10.588 casos de pacientes con psoriasis y 22.806 controles. Algunos de los nuevos genes identificados son comunes a otras enfermedades autoinmunes e incluyen genes implicados en la regulación de la función de la célula T (como RUNX3, TAGAP y STAT3). Otros genes participan en la inmunidad innata, incluyendo genes de respuesta antiviral mediadas por interferón (DDX58), activación de macrófagos (ZC3H12C) y activación del NF-κB (CARD14 y CARM1)11. También se ha propuesto un modelo predictivo del riesgo de presentar psoriasis utilizando 10 loci de susceptibilidad, que determinan el 11,6% de la variabilidad genética12.

En el caso de la psoriasis pustulosa, la mutación homocigota en IL36RN, que codifica el antagonista del receptor de la IL36, da lugar a un antagonista inactivo que no puede unirse de forma eficaz a su receptor, induciendo un aumento en la secreción de citocinas proinflamatorias13.

Los estudios de correlación de genotipo-fenotipo han permitido identificar la asociación entre mutaciones en LCE3D y fenotipos más graves de psoriasis, la correlación entre la afectación ungueal e IL1RN y la presencia de APs con mutaciones en el locus IFIH114.

La búsqueda de genes de susceptibilidad específicos de la APs ha confirmado la asociación de HLA-C, IL22B, IL23R y TRAG3IP2 con APs; la de los genes IL28RA, TNIP1, IL23A y RNF114 asociados a la psoriasis; y los nuevos loci que se asocian tanto a la psoriasis como a la APs (1p22, 5p13, 8q22, 14q12)15. Utilizando estudios GWAS se ha podido determinar una señal específica para APs en la región HLA-B/MICA (Elder et al. resultados no publicados). Se han propuesto como genes predisponentes para desencadenar APs en individuos con psoriasis HLA-B27, HLA-B38/39, TRAF3IP2, IL13 y algunos alelos de MICA, entre otros13.

Por lo que se refiere a la interacción de factores ambientales, se ha hallado una relación negativa entre el hábito tabáquico y el desarrollo de psoriasis o APs16.

Los estudios de farmacogenética son importantes para determinar la capacidad de respuesta a un fármaco de un individuo con un genotipo determinado. En este sentido, se han detectado polimorfismos asociados a la respuesta a metotrexato (MTX), FAME y diversos biológicos, lo que puede permitir optimizar su terapéutica.

Un biomarcador es una característica que puede ser medida objetivamente y evaluada como indicador de un proceso biológico normal, un proceso patológico o la respuesta biológica a un tratamiento. En el caso de la psoriasis existe un interés creciente en determinar biomarcadores pronósticos (gravedad, grado de desarrollo de APs, grado de afectación articular en la APs y desarrollo de enfermedad cardiovascular), biomarcadores predictivos (respuesta a tratamiento) y farmacodinámicos17. La identificación de biomarcadores para la APs es importante para poder detectar de forma temprana a los pacientes con afectación articular y evitar su progresión. La proteína C reactiva (PCR) es un biomarcador soluble de inflamación y de riesgo cardiovascular, que se encuentra elevada en pacientes con psoriasis, APs y obesos. El uso de etanercept disminuye la PCR de forma significativa en pacientes con psoriasis con peso normal sin APs asociada18. Otros marcadores solubles de APs son la IL6, que se ha encontrado elevada en pacientes con APs independientemente de los niveles de la PCR o de la velocidad de sedimentación globular19, y la cartilage oligomeric matrix protein (COMP) como marcador de destrucción del cartílago articular20. Entre los marcadores de erosión ósea, se ha demostrado la implicación de RANKL y M-CSF en la APs21. La expresión de DC-STAMP en precursores de OC predice la evolución hacia APs en pacientes con psoriasis22. Además, la combinación de los factores solubles hsPCR, osteoprotegerina (OPG), MMP-3 y el ratio CPII/C2C es útil para predecir qué pacientes tienen más riesgo de desarrollar APs23. En cuanto al síndrome metabólico, se ha encontrado asociado con más frecuencia en pacientes con APs, siendo la adiponectina el marcador con mayor relevancia16.

La artritis reumatoide (AR) representa el modelo de los efectos locales y sistémicos de la inflamación articular en el tejido esquelético. Las 3 formas descritas son: pérdida ósea afectando al hueso subcondral y hueso de los márgenes articulares, osteopenia periarticular adyacente a las articulaciones inflamadas y osteoporosis generalizada implicando al esqueleto axial. Aunque todas ellas tienen varios factores en común, existen diferentes mecanismos implicados en su patogénesis, con lo cual, las estrategias para prevenir dichas pérdidas también serán diferentes24.

La OPG es una citocina fundamental en la diferenciación del OC, el cual es clave en la erosión de la AR. Los diferentes estudios realizados para valorar la implicación de la OPG en la erosión en la AR mostraron células precursoras de OC en áreas óseas invadidas por pannus. Además la OPG se encontró también en los fibroblastos de la sinovia y en las células T activadas derivadas del tejido sinovial. Dichas células sinoviales pueden contribuir directamente a la expansión de los precursores de OC y a la formación y activación del OC en los lugares de erosión ósea en la AR25.

En la APs, el seguimiento radiológico mostró que el control aparente de la inflamación articular con fármacos como la sulfasalazina o el MTX no previene la destrucción ósea, siendo esta, por tanto, la secuela de una inflamación no controlada26. Por el contrario, estudios con fármacos anti-TNF, como el IMPACT con infliximab o el realizado por Mease et al. con etanercept, han demostrado un beneficio sostenido en el control de la enfermedad, incluida la progresión radiológica27,28.Todo ello unido al estudio de predictores de pérdida ósea, como la afectación axial29 o una inflamación importante en el momento del diagnóstico, evidenciaría el beneficio de un abordaje terapéutico más agresivo desde el inicio30,31. El reciente trabajo de Finzel et al. tiene el objetivo de conocer el comportamiento de las erosiones y los osteofitos, en 41 pacientes con APs tratados con MTX versus anti-TNF utilizando valoraciones con microtomografía computarizada al inicio y al año. Los resultados mostraron que los osteofitos progresaron en ambos grupos, pese a que la actividad de la enfermedad y las erosiones se controlaron. Esta es la primera evidencia de que la formación patológica de hueso no se afecta con los tratamientos antirreumáticos32.

A través de estudios de cohortes se ha podido determinar que el fenotipo psoriásico está determinado por el gen de susceptibilidad clásico HLA-C*06, que confiere una forma de enfermedad cutánea más penetrante con menor afectación articular, mientras el haplotipo HLA-B*27 induce una afectación articular simultánea a la cutánea, con una penetrancia equivalente entre la forma cutánea y la articular33. La implicación clínica de estos datos resulta en la presencia de 2 poblaciones de pacientes con artritis; por un lado, una población con afectación articular precoz, que generalmente es controlada por el reumatólogo, y, por otro, una población de pacientes con predominio de afectación cutánea con afectación articular tardía, y que suelen ser controlados inicialmente por el dermatólogo. Por este motivo, es importante que el dermatólogo sea capaz de realizar un diagnóstico precoz de la afectación articular en pacientes con clínica cutánea con el fin de reducir la morbilidad a largo plazo de estos pacientes. Según Haroon et al.34 hasta un 29% de los pacientes visitados por dermatólogos presentan APs no diagnosticada. Además, esto se ve empeorado por la escasa sensibilidad de los métodos de cribado existentes en la actualidad (PEST, PASE y ToPAS), especialmente para la detección de formas oligoarticulares. En este sentido, el desarrollo de la encuesta EARP puede ser de utilidad en las consultas dermatológicas dado que solo cuenta con 10 preguntas y ha mostrado mayor sensibilidad que las anteriores35.

Dado que en un 84% de los pacientes con APs la psoriasis aparece antes que la clínica articular, con una media de 12 años de antelación, es importante que el dermatólogo pueda aplicar métodos de cribado a los pacientes con psoriasis con el fin de detectar precozmente a los pacientes que inicien afectación articular. Las encuestas de cribado ofrecen una elevada especificad pero una baja sensibilidad y son poco útiles más allá de las formas poliarticulares. En cambio, son de utilidad en pacientes con psoriasis grave y mayor riesgo de artritis. En el estudio CONTEST se ha realizado una comparación de los test PEST/ToPAS/PASE con los criterios CASPAR con el fin de evaluar su capacidad de detección de la patología articular psoriásica. Según este estudio, los métodos PEST y ToPAS parecen ser ligeramente superiores al PASE, pero las diferencias halladas no son estadísticamente significativas36.

Otro marcador que ha sido considerado como método de detección de la APs es el grado de severidad de la psoriasis, ya que los individuos con mayor afectación cutánea son los que presentan posteriormente afectación articular, si bien hay que tener en cuenta que el grado de afectación cutánea no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad articular37. Otras consideraciones fenotípicas a tener en cuenta son la presencia de distrofia ungueal, lesiones en el cuero cabelludo o psoriasis invertida38.

En cualquier caso, la sospecha de APs debe implicar la derivación al reumatólogo para la confirmación del diagnóstico.

La progresión de la enfermedad es más marcada en pacientes con enfermedad de más de 2 años desde la fecha del diagnóstico39. Por lo tanto, el diagnóstico de la APs temprana es fundamental. Diferentes estudios demuestran que los criterios clasificatorios CASPAR son más sensibles y específicos que los de Moll y Wright para el diagnóstico de la APs. Estos criterios permiten la clasificación de la enfermedad pese a la presencia de FR y ausencia de psoriasis, si los hallazgos típicos están presentes. Aunque su sensibilidad es menor que para la APs establecida, los criterios CASPAR son válidos como criterios de inclusión en estudios de APs temprana40–43. Pese a todo, algunos pacientes, con entesitis periférica como única manifestación clínica pueden representar un grupo de APs no definido en ninguno de los criterios de clasificación de las espondiloartropatías y pobremente reconocido en los estudios de APs44.

El uso de técnicas diagnósticas como la gammagrafía puede mejorar el diagnóstico de pacientes con APs temprana y afectación subclínica entesoarticular45,46. La resonancia magnética es más sensible para tejidos blandos e inflamación ósea que la radiología convencional y puede ser relevante en el diagnóstico temprano de los cambios inflamatorios en el pie47,48. Por último, la ecografía es una técnica útil en el diagnóstico y seguimiento de la entesitis, infradiagnosticada en algunos pacientes49.

Para un adecuado tratamiento es necesario estadificar la enfermedad, establecer las manifestaciones principales y el grado de severidad50. Una vez hecho esto, existen guías de tratamiento basadas en una revisión sistemática de la literatura y el consenso entre diferentes expertos51. Desde el punto de vista económico, tanto los tratamientos para el dolor como los fármacos no biológicos reducen los gastos generados por la enfermedad en este grupo de pacientes52. De igual modo, el uso de los anti-TNF en APs con respuesta inadecuada al tratamiento convencional ha mostrado resultados coste-efectivos aceptables53, con una respuesta eficaz y sin efectos adversos significativos54.

Para cada una de las manifestaciones clínicas de la APs se han desarrollado diferentes instrumentos de medida.

Estudios recientes muestran que, con una duración de la enfermedad equivalente, el daño articular periférico es mayor en la AR que en la APs. Sin embargo, los test de calidad de vida y funcionalidad muestran resultados similares en ambas enfermedades, hecho que se atribuye a la afectación cutánea en los pacientes con APs. Por tanto, la evaluación de esta no solo es necesaria en la práctica habitual, sino también en los ensayos clínicos dirigidos a la APs55. Hay diferentes herramientas para medir la afectación cutánea de forma objetiva como el PASI o el SPI. El mNAPSI es una herramienta validada para la valoración de las uñas56.

La dactilitis se puede medir a través del recuento simple del número de dedos afectos utilizando grados en una escala de 0-3, en función de la gravedad, tal como se hizo en el estudio IMPACT57. Además de este, el LEEDS Dactilitis Index (LDI) es también un índice útil en ensayos clínicos58.

Para la entesitis clínica, además de los índices utilizados en espondilitis (Mander, MASES, Modified Gladman, MAJOR/BERLIN, SPARCC), el LEEDS Entesitis Index (LEI), que incluye 6 localizaciones (epicóndilo, cóndilo femoral e inserción de Aquiles, de ambas extremidades), ha sido desarrollado para APs59.

Para la valoración espinal se utilizan medidas validadas para la espondilitis anquilosante como el BASDAI, BASFI, BASRI, Smash. No obstante, se hallan en desarrollo nuevas medidas específicas, como el PASRI para radiología60.

En cuanto a las medidas compuestas, se recomiendan como índices de respuesta: el PsACR (mide dolor en 68 articulaciones e inflamación en 66, con al menos 3 de los siguientes: reactantes de fase aguda, valoración del paciente, escala de dolor, valoración física o escala funcional)61,62, el PsAJAI (utiliza las medidas anteriores, dándoles un peso diferente) y el MDA (mínima actividad de la enfermedad)63. Como índices de actividad destacan el DAS28 (desarrollado para AR, se utiliza en ensayos de psoriasis con afectación poliarticular)64,65 y el PASDAS.

El DAS se ha utilizado en los estudios de infliximab y etanercept65, aunque hay autores que no recomiendan su uso66.

Entre los nuevos índices compuestos derivados de la base de datos GRACE, destaca el PASDAS (índice de actividad en la APs, que atribuye un peso a las variables de medida habitual)67 y el AMDF (que incluye PASI, HAQ, PsAQol, además de las medidas habituales).

En práctica clínica se recomienda utilizar: número de articulaciones dolorosas e inflamadas 68/66, valoración de la piel, valoración de dactilitis y entesitis, valoración de la columna si procede y valoraciones del paciente sobre función y calidad de vida.

Los objetivos en el tratamiento de la APs deberían estar encaminados a prevenir el dolor y la incapacidad y preservar la calidad de vida, todo ello mediante el uso de fármacos seguros e idealmente efectivos en todos los aspectos de la enfermedad.

La prevención del dolor va ligada a eliminar la actividad de la enfermedad, es decir al cumplimiento del «treat to target». Para ello disponemos de diferentes herramientas de medida como: índices de actividad compuestos (CPDAI, PASDAS, AMDF), criterios de imagen para ecografía y resonancia magnética, índices de mínima actividad de la enfermedad (MDA)63 y de remisión.

Para prevenir la incapacidad hay que evitar la progresión de la enfermedad a nivel estructural, utilizando valoraciones radiológicas, y realizando un control estricto de los factores de riesgo a nivel cardiovascular (tabaco, dislipidemia…). Es básico en este aspecto el inicio de un tratamiento precoz de la enfermedad.

Para valorar el impacto sobre la calidad de vida, podemos utilizar cuestionarios como SF36, DLQI, EQ5D. También se puede medir el impacto laboral68, la fatiga o la participación en el entorno social.

Además de las terapias farmacológicas disponibles, la pérdida de peso y el abandono del hábito tabáquico son tratamientos muy eficaces que dependen del paciente. En cuanto a las nuevas terapias, una posibilidad sería dividirlas por su eficacia sobre la osteólisis (anti-TNF, anti-RANKL, MTX, ustekinumab, apremilast, anti-IL7, inhibidores de la Janus Kinasa [JAK]) o sobre la formación ósea (AINE, antagonistas de la vía Wnt, dado que la vía de señalización de Wnt está implicada en el proceso de formación ósea, antagonistas de BNP, anti-IL22).

Los tratamientos actualmente aceptados para la APs en sus diferentes presentaciones son: AINE, esteroides intraarticulares, FAME y anti-TNF para la artritis periférica; tratamientos tópicos, psoralenos, FAME, anti-TNF y anti-p40, para la afectación cutánea y ungueal; AINE, fisioterapia y anti-TNF para la afectación axial, y para la dactilitis y entesitis, los anti-TNF27.

En las recomendaciones EULAR para el manejo de la APs se indican los FAME en las fases i y ii de la enfermedad y los anti-TNF para las fases iii y iv69.

La terapia tradicional está basada en AINE, corticoides y FAME (sulfasalazina, MTX, leflunomida, ciclosporina y antimaláricos)62,70-72.

Las terapias biológicas que han mostrado resultados tanto en la ACR como en el PASI, han sido (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab)57,73,74.

Algunos de los fármacos que se han estudiado o que se están estudiando para la APs son: inhibidores de la IL1, como anakinra, que no ha demostrado ser efectivo; los inhibidores de la coestimulación entre linfocitos B y T, como alefacept o abatacept, que tienen baja actividad en piel y pobres resultados para pacientes con fallo a anti-TNF; las moléculas anti-células B, como rituximab, se reservan para situaciones especiales como los pacientes en los que coexiste un linfoma con la APs; los inhibidores de la fosfodiesterasa 4, como apremilast, con buenas respuestas en pacientes naive a MTX y que ha demostrado tener un alto perfil de seguridad; los inhibidores de la IL17, como brodalumab, secukinumab e ixekizumab han demostrado ser eficaces fundamentalmente en piel y en artritis y solo el 39% de los pacientes alcanzan un ACR 20; los inhibidores de la IL6, como el tozilizumab, no muestran buenos resultados en APs; los inhibidores de la IL12 e IL23, como el ustekinumab, obtienen buena respuesta en piel y un ACR 20 a las 12 semanas, en un 43% de los pacientes; y los inhibidores del JAK I y III, como el tofacitinib que está aprobado para el tratamiento de la AR y en estudio fase ii en APs, con buenos resultados.

Existen diferentes fármacos que han demostrado ser eficaces en distintos dominios de la APs como la entesitis y la dactilitis, pero no se conoce su capacidad de actuación sobre el fenómeno de proliferación ósea, que parece ser clave en la patogenia de la misma.

Recientemente se han escrito múltiples artículos en los que se muestran nuevas alternativas en el manejo de pacientes con psoriasis y/o APs, como algunos de los tratamientos combinados y los nuevos fármacos que se mencionan a continuación: