El acné es una enfermedad inflamatoria crónica, clínicamente caracterizada por la aparición de lesiones no inflamatorias (comedones abiertos o cerrados) e inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos), y diversos grados de cicatrices1–3. Se trata de la patología dermatológica más común a nivel mundial, y afecta principalmente a más del 80% de los adolescentes1,4–8. Es una enfermedad multifactorial1 cuyos principales mecanismos patofisiológicos, asociados al desarrollo del acné, son: incremento en la producción de sebo por parte de las glándulas sebáceas, alteración del proceso de queratinización, colonización folicular por Cutibacterium acnes (C. acnes), y liberación de mediadores inflamatorios en la piel1,2,4.

El Cutibacterium acnes, previamente denominado Propionibacterium acnes, es un bacilo grampositivo anaeróbico estricto que forma parte de la flora comensal de la piel, predominantemente en las glándulas sebáceas, y representa entre el 20 y el 70% de la microflora9,10. La presencia de C. acnes está asociada con la inducción y ampliación de la respuesta inflamatoria de la unidad pilosebácea, y a la formación de biopelícula, lo cual origina hiperqueratinización folicular, lipogénesis y microcomedogénesis, lo cual genera, a su vez, un microentorno conductivo de crecimiento y expansión del microorganismo. La respuesta inflamatoria incontrolada conduce clínicamente a lesiones cutáneas de acné más graves9.

El tratamiento antibiótico está asociado con dos beneficios importantes para el tratamiento del acné: en primer lugar, al suprimir el crecimiento de C. acnes disminuye la producción de mediadores inflamatorios sintetizados y liberados por este microorganismo y, por otro lado, disminuye la respuesta inflamatoria causada por la presencia del microorganismo11. Entre los antibióticos orales indicados para el tratamiento del acné están las ciclinas, trimetoprima/sulfametoxazol3,4 y macrólidos1,3,4,11. En Colombia, el uso de antibióticos orales está indicado para el tratamiento del acné de moderado a grave, siendo las tetraciclinas la primera línea de tratamiento3,4.

El uso frecuente, pero principalmente el mal uso de los antibióticos en diferentes patologías infecciosas, ha conducido al desarrollo de resistencia bacteriana, que constituye un problema sanitario a nivel mundial. De hecho, con arreglo al último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen altas tasas de resistencia de los microorganismos que causan las infecciones más frecuentes12. Específicamente en el acné se ha reportado una resistencia creciente de C. acnes a los diferentes antibióticos orales en los últimos años10.

La primera cepa resistente de C. acnes fue descrita en 1979, y desde entonces diferentes publicaciones han reportado datos sobre resistencia, que se han incrementado desde el 34,5% en 1991 al 64% en 199713,14. Aunque se observó una reducción al 50,5% en 1999, en 2000 se reportó un incremento al 55%10, con variaciones entre países en cuanto a las tasas de resistencia reportadas5,15–19.

La resistencia de C. acnes está asociada principalmente con una peor tasa de respuesta al tratamiento, y a un mayor número de exacerbaciones en los pacientes con acné4. Sin embargo, los diferentes estudios han reflejado que además del fallo terapéutico, la resistencia al antibiótico puede verse acompañada por la transferencia genética de este mecanismo a otros patógenos cutáneos, tales como Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes, incrementando las tasas de resistencia al antibiótico de estos microorganismos20.

En Colombia se realizó un estudio previo entre 2005-2006 que implicó a dos centros dermatológicos. El objetivo del mismo fue determinar la susceptibilidad antimicrobiana de C. acnes a los antibióticos comúnmente utilizados para el acné (eritromicina, clindamicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina), encontrándose que el 40% de los aislados de C. acnes eran resistentes al menos a uno de los antibióticos probados, y que el 63% había recibido tratamiento antibiótico en los últimos seis meses. El factor de riesgo asociado con una mayor resistencia a los antibióticos fue el uso de los mismos, ya que se demostró un 46% de resistencia entre los pacientes que reportaron estos antecedentes, y sin embargo, se demostró resistencia incluso en pacientes sin historia de uso de antibióticos, reflejando una resistencia del 28%5.

Teniendo en cuenta que en el centro dermatológico del estudio el acné es el motivo principal de consulta, con cerca de nueve mil nuevos diagnósticos al año12, y que existen pocos estudios de vigilancia de la resistencia de C. acnes a las ciclinas en Colombia, se propone estimar la frecuencia de la resistencia a las ciclinas e identificar los factores asociados entre nuestros pacientes.

Se llevó a cabo un estudio analítico transversal. Dos dermatólogos experimentados de la clínica institucional para el acné seleccionaron a los pacientes mayores de 18 años de edad con acné de moderado a grave de febrero de 2017 a mayo de 2018. Se excluyó a los pacientes con uno de los criterios siguientes: acné grave que requería tratamiento oral con isotretinoína, tratamiento antimicrobiano tópico u oral en los últimos tres meses y embarazo.

Se obtuvieron muestras de las lesiones inflamatorias (pápulas o pústulas) presentes en la cara o tronco con un extractor de comedones. El contenido de dichas muestras se situó en un tubo con una disolución de tioglicolato enriquecida con hemina y menadiona, sembrándose a continuación en dos cajas con agar de Schaedler, e incubándose en un ambiente anaeróbico a 37°C de cuatro a seis días. Se identificó C. acnes por las características de sus colonias, tinción de Gram y la ayuda de un estereomicroscopio, obteniéndose las colonias para subcultivo a fin de obtener un crecimiento bacteriano puro. La identificación bacteriana fue realizada con el kit para anaerobios Thermo Scientific™ RapID™ ANA II System, (país de manufactura: EE. UU). Se utilizó la cepa ATCC 11827 como control para las pruebas. Para determinar la susceptibilidad de C. acnes a tetraciclina, minociclina y doxiciclina, se utilizó el rango comprendido entre 0,016 y 256 μg/mL del epsilómetro E test® BioMérieux, país de manufactura: EE. UU. El protocolo para los aislados y subcultivos subsiguientes se realizó con arreglo a las técnicas recomendadas en las directrices M100 y CLSI M11-A8 del The Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI). Las pruebas E fueron realizadas en agar de Wilkins-Chalgren. Los aislados fueron considerados resistentes a todos los antibióticos con concentraciones mínimas inhibitorias(MIC) > o = 16 μg/mL21,22.

Los pacientes fueron seleccionados por conveniencia si cumplían los criterios de elegibilidad, calculándose un tamaño de muestra utilizando el software Epi Info™ 7 Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos, teniendo en cuenta una frecuencia de resistencia esperada del 9%, un intervalo de confianza (IC) del 95%, un error del 5%, un poder estadístico del 80% y unas pérdidas del 10%. En el análisis estadístico, las variables categóricas se expresaron como frecuencias, realizándose medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas. Se realizó un análisis bivariante para encontrar la asociación entre la resistencia de C. acnes a las tetraciclinas (variable dependiente) y los factores sociodemográficos y clínicos de interés (variables independientes). Se estableció la hipótesis nula de que no existían diferencias entre la proporción de resistencia global entre los grupos con los factores analizados. Como criterio de rechazo de la hipótesis nula se definió un nivel de significación estadística inferior a 0,05. Las estadísticas utilizadas para las diferencias de las proporciones fueron la prueba Z y la prueba de χ2. Para las resistencias se estimaron intervalos al 95% de confiabilidad mediante el método binomial exacto. Se realizó un análisis estratificado de Mantel-Haenszel para evaluar los factores de confusión, y se realizó un análisis multivariante utilizando el modelo logístico, cuya variable dependiente fue la resistencia global a las ciclinas. Como esta variable tenía tres categorías (sensible, intermedia y resistente) y se recategorizó en dos: presencia o ausencia de resistencia a las ciclinas. Los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico Stata 13 (StataCorp 2013, Texas, EE. UU.).

El estudio fue concebido de acuerdo con las consideraciones establecidas en la Declaración de Helsinki, y cumple las directrices de la normativa colombiana establecida en la Resolución 008430 de 1993 del Ministerio de Sanidad. Fue clasificado como una investigación con riesgo mínimo, según la definición del artículo 11 de la resolución anteriormente citada23. Todos los pacientes accedieron a participar en el estudio voluntariamente, se les explicaron los riesgos de la toma de muestras, y firmaron a continuación el consentimiento informado. No se produjeron episodios adversos como resultado del muestreo o atención. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta y la Universidad Nacional de Colombia.

Se recogieron 147 muestras de lesiones cutáneas de los pacientes con acné vulgar, en 14 de las cuales no se aisló C. acnes, y encontrándose Propionibacterium spp. en tres de ellas. Finalmente se incluyó para análisis a 129 pacientes debido al crecimiento de C. acnes.

En las características demográficas de los pacientes, se encontró que el sexo femenino era del 66,7%, la edad media de la muestra fue de 23,8 años, con un rango de 18 a 49 años, y la edad media de inicio de la enfermedad fue de 17,1 años. Bogotá fue el municipio en el que se reclutaron más pacientes (86,8%), seguido de los departamentos de Cundinamarca y Meta. La mayoría de los pacientes había completado la educación superior (64%), tenían rentas bajas (83%), y el 69% de los pacientes eran nuevos para la institución. La estructura de la población de la muestra coincide con el perfil de pacientes tratados en la institución12 (tabla 1).

Con respecto a las características clínicas, y de acuerdo con la clasificación del Grupo Latinoamericano de Estudio del Acné (GLEA), se encontró que el acné pápulo-pustuloso era el más frecuente con un 93% de incidencia, y en términos de grado de gravedad, el moderado era el más frecuente con un 86%. La localización más común del acné fue la cara y el tronco en el 60% de los casos, seguidos del compromiso de la cara en el 36%. El antibiótico oral más frecuentemente utilizado antes del inicio del estudio fue doxiciclina en el 15,5% de los casos, en cuanto a fármacos tópicos, y peróxido de benzoilo y clindamicina fueron previamente utilizados en el 14,7 y 4% de los casos, respectivamente (tabla 1). La menor resistencia encontrada fue a minociclina con un 0,78%, seguida de doxiciclina y tetraciclina con un 5,43% cada una; la tabla 2 muestra las resistencias.

Entre los factores de riesgo evaluados para resistencia, el historial de uso de antibióticos tópicos fue del 15,5%, el historial de mal uso de antibióticos tópicos (< 8 semanas o > 12 semanas) fue del 13,1%, el historial de uso de antibióticos orales fue del 13,1%, el historial de mal uso de antibióticos orales (< 8 semanas o > 12 semanas) fue del 13,1%, la automedicación de antibióticos fue del 3,1%, y el uso de antibióticos para otras infecciones fue del 9,3% (tabla 3). Se reagruparon los factores evaluados para establecer asociaciones con el resultado de resistencia, que se relacionó con la edad, estrato socioeconómico, duración de la enfermedad, edad de inicio de la enfermedad, historia de uso de antibióticos e historial de mal uso de antibióticos orales y tópicos (tabla 4).

En el análisis bivariante, se encontró que los pacientes mayores de 25 años se asociaban con la resistencia a las ciclinas (tabla 4). No se encontraron asociaciones significativas con el resto de factores evaluados. Para definir los posibles factores de confusión que afectaban a la asociación entre la variable de edad y la resistencia a las ciclinas, se realizó un análisis estratificado de Mantel-Haenszel, obteniendo generalmente unos intervalos de confianza muy amplios para el odds ratio (OR) estratificado. En este análisis, las variables de edad al inicio de la enfermedad y duración de la enfermedad modificaron significativamente el OR bruto de la relación estudiada, por lo que se excluyeron del modelo multivariante. Con estos resultados, se realizó un modelo logístico seleccionando aquellos factores que no modificaron significativamente el OR bruto del efecto de la edad en la resistencia al estratificar el resto de cofactores. Sin embargo, el modelo logístico que reflejó el mejor desempeño al estimar el efecto de la edad en la resistencia incrementó significativamente el valor de la significación estadística. De igual modo, las evaluaciones postestimación del modelo seleccionado reflejaron que no era un modelo significativo. Se presentan los resultados del OR ajustado a los intervalos de confianza y la significación estadística obtenida con el modelo en la última columna de la tabla 4.

En dermatología, los antibióticos son de los principales fármacos utilizados en una amplia variedad de patologías, aunque se utilizan principalmente para acné y rosácea, de los cuales dos tercios de las formulaciones antibióticas orales corresponden al acné24,25.

La resistencia de C. acnes a uno o más antibióticos es un problema documentado en diversos estudios a nivel mundial. Las tasas han fluctuado a lo largo de los años del 34,5% en 1991 al 64% en 1997, del 50,5% en 1999 al 55,5% en 2000, siendo la resistencia a eritromicina la más frecuente, vinculándose la última de ellas a la generación de la resistencia a clindamicina10.

A nivel mundial, es bien sabido que India y Reino Unido tienen altas tasas de resistencia a tetraciclina19,26,27, con tasas altamente variables de resistencia a doxiciclina y tasas bajas a minociclina, excepto en Singapur y Hong Kong6,17. Nuestros resultados muestran consistencia con los hallazgos de seis años atrás en el país5, en los que la resistencia a las ciclinas fue baja, especialmente en lo relativo a minociclina, como en el resto de Latinoamérica, exceptuando Costa Rica y México, que cuentan con la tasa más elevada de la zona28,29. Una vez aclarado lo anterior, al no evaluar la resistencia a eritromicina y clindamicina, no podremos evaluar todas las cepas de C. acnes resistentes a otros grupos antibióticos (tabla 5).

La edad media de nuestra población fue de 24 años, que es más alta que la normalmente reportada entre los 15 y los 20 años30–34. Esto se debe al hecho de que el grupo de estudio no incluye a niños. La predominancia femenina del estudio ha estado también reflejada en otras cohortes, como la de Kilkenny et al.33 y las incluidas en la revisión de Tan et al.30

La población de estudio no cuenta con pacientes con enfermedad leve, predominando aquella con enfermedad moderada, al contrario de lo reportado en la literatura mundial en la que aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen enfermedad leve30,31,33, esto es debido probablemente al hecho de que los pacientes seleccionados deben tener pápulas, pústulas o nódulos para el muestreo, a fin de obtener más material de cultivo, aunque esto puede introducir un sesgo de selección. Un hallazgo importante fue encontrar un 100% de resistencia cruzada entre doxiciclina y tetraciclina, al igual que los hallazgos del estudio realizado en Francia18 y en otros estudios en menor medida17.

El factor de riesgo asociado con mayor frecuencia con la resistencia a los antibióticos es el uso de antibióticos tópicos, que estuvo asociado con la resistencia de C. acnes en Australia (mayor tasa de resistencia con el uso de antibióticos tópicos [50%], en comparación con los pacientes sin historia de uso de antibióticos [3,6%] y uso de antibióticos orales [17,5%])15. El uso de antibióticos orales estuvo asociado con una mayor resistencia en México (los pacientes con historia de tratamiento antibiótico presentaron mayor resistencia: azitromicina [92,5%], trimetoprima/sulfametoxazol [77,7%], eritromicina [59,2%], doxiciclina [33%], en comparación con los pacientes sin historia con respecto a azitromicina [72,7%], trimetoprima/sulfametoxazol [59%] y eritromicina [31,8%])29. Sin embargo, un estudio realizado en Irán no detectó diferencias significativas en cuanto a resistencia a los antibióticos en los pacientes con y sin historia de uso de antibióticos35. Estos resultados indican que los antibióticos utilizados para tratar el acné pueden contribuir a la formación de cepas resistentes de C. acnes.

En el análisis bivariante se encontró una asociación entre las variables de edad y resistencia, lo cual significa que cuanto mayor es la edad, mayor es la probabilidad de exposición a los antibióticos y, por tanto, mayor el riesgo de resistencia a los mismos, según los hallazgos de Luk et al., y Schafer et al.17,36

Sin embargo, no se encontró relación con la exposición previa a los antibióticos, al contrario de los hallazgos de muchas publicaciones relativas a la resistencia en el acné5,15,18,37.

Una de las mayores dificultades inherentes en los estudios retrospectivos depende de la información declarada por el paciente. Ello puede explicar los resultados paradójicos que encontramos con la variable antecedente de mal uso de los antibióticos tópicos u orales, en la que se obtuvo mayor resistencia en aquellos pacientes que no registraron este antecedente. Se observó que con las variables clasificación y gravedad, los grupos no estaban equilibrados. Es posible que, debido a la baja prevalencia de la resistencia en nuestra población, se requiera un mayor tamaño de muestra para captar las diferencias en los grupos.

C. acnes es una bacteria que juega un papel importante en la producción de acné, habiéndose utilizado los antibióticos para controlar la enfermedad debido a sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antimicrobianas. Sin embargo, su uso ha generado la aparición e incremento de resistencia tanto a C. acnes como a otros microorganismos, y no solo en los pacientes, sino incluso en sus contactos cercanos y dermatólogos38, esto nos invita a hacer un uso racional de los antibióticos cuando sea estrictamente necesario, y bajo la prescripción debida. La práctica actual de la dermatología tiende a buscar alternativas al uso y abuso de los antibióticos en el tratamiento del acné. Los tratamientos como isotretinoína, retinoides tópicos, y en el futuro los inhibidores de 5 alfa-reductasa, constituyen alternativas válidas para evitar el uso de los antibióticos, así como el tratamiento del acné femenino con anticonceptivos orales y espironolactona. Los resultados del estudio reflejan la alta sensibilidad al uso de las ciclinas, que puede estar relacionado con los filotipos de la población estudiada y al patrón del uso de antibióticos para el acné. No obstante esto último podría no corroborarse en nuestra institución, dado que a pesar de la adherencia a las directrices sobre el uso de antibióticos del 37,1%, se encontró una baja resistencia39. En un futuro cercano, la caracterización de los filotipos de C. acnes podría responder a estas cuestiones.

Entidades financiadoras: Hospital Universitario Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta y la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.