La IL-31 fue descrita por primera vez por Dillon et al. en 2004. Se observó que los ratones que sobreexpresaban IL-31 desarrollaban prurito grave, alopecia y lesiones cutáneas. La IL-31 es una tetra-helicoidal de cadena corta perteneciente a la familia de citoquinas IL-6. A esta familia pertenecen entre otras el factor inhibidor de la leucemia, oncostatina M (OSM), cardiotropina-1, IL-6 y IL-11. Estas citoquinas participan en el crecimiento neuronal, en el metabolismo óseo, en el desarrollo cardíaco y en la regulación inmunitaria, así como en la diferenciación de células T.

La IL-31 es secretada mayoritariamente por linfocitos células T de memoria CD4+CLA+de tipo Th26,14,15 y también por otros tipos celulares como macrófagos, mastocitos, monocitos, células dendríticas, eosinófilos y basófilos6.

El receptor IL-31R es un complejo heterodimérico formado por el receptor α IL-31R y por el receptor β de la oncostatina M (OSMR), mientras que el resto de miembros de la familia de citoquinas IL-6 tienen en común la cadena de glucoproteína 130 (gp130). La IL-31 se une a la subunidad α del IL-31R, pero no a la subunidad OSMR en el complejo IL-31R. Sin embargo, tras acoplarse, OSMR convierte a IL-31R en un receptor de alta afinidad y aumenta la unión de IL-317,11,16. La unión de la IL-31 a este receptor da como resultado la fosforilación y la activación de una triple cascada intracelular: a) las Janus Kinasa 1 y 2 (JAK1/JAK2) junto a sus transductores de señal y activadores de la transcripción 1, 3 y 5 (STAT1, STAT3 y STAT5) (en mayor medida 3 que 1 y 5), b) la vía de la proteinquinasa B (PI3K/AKT) y c) la vía de proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK)7,9,13,16(fig. 1). Una amplia variedad de células epiteliales, neuronales e inmunes como son queratinocitos, fibroblastos, células dendríticas, mastocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos y neuronas periféricas y de los ganglios de la raíz dorsal (GRD), expresan este receptor IL-31R por lo que su activación producirá efectos directos e indirectos sobre el picor, la inflamación y la alteración de la barrera cutánea entre otros16–20.

Figura 1.

Transducción de la señal del IL-31 a través de su receptor IL-31R. IL-31 se une a la subunidad IL-31RA del receptor y activa la cascada intracelular.

(0.34MB).

La sensación de prurito en la piel viene mediada por fibras nerviosas de pequeño tamaño, como las fibras-C, originadas en las neuronas de los GRD y, que se transmiten a la médula espinal, al hipotálamo y finalmente al cerebro (los nervios periféricos no expresan receptor IL-31R). Existen múltiples agentes pruritógenos aparte de la IL-31, como la IL-13, la IL-4, la histamina, la catepsina S y la cloroquina entre otros11,21,22. Las neuronas GRD expresan el receptor IL-4Rα para la IL-4 e IL-13 que son también citoquinas pruriginosas y que incrementan el potencial de acción evocado de la histamina y de la IL-31 participando en la formación del picor23.

El picor inducido por la vía de la histamina (histamina/HIR) o de la cloroquina (cloroquina/MrgprA3) por ejemplo, requieren del polipéptido natriurético b (PPNB), del péptido liberador de la gastrina (PLG) y sus receptores para transmitir la señal de prurito por la médula espinal. Por el contrario, el picor inducido por IL-31 precisa de la neuroquinina B (NQB) en lugar del PPNB para liberar PLG. Tal vez por ello, el picor inducido con IL-31 no se atenúa significativamente con antihistamínicos, dexametasona o tacrolimus11,24,25.

Además de mediar en la sensación de prurito, la IL-31 también estimula la elongación y la ramificación de las pequeñas neuronas GRD. Esta elongación es dependiente de la activación de STAT3 e independiente del receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1)11,26. Ello sugiere que la IL-31 puede promover sensibilidad a estímulos mínimos como el picor mantenido y contribuir a la hipersensibilidad característica de la DA11,26 (fig. 2).

Figura 2.

Ilustración esquemática del papel de la IL-31 en la piel. IL-31 es producida principalmente por las células Th2. Su receptor es un heterodímero de la IL-31RA y OSMRB expresado en múltiples células, incluyendo células inmunológicas, queratinocitos y neuronas periféricas. El ciclo del rascado-picor-inflamación-alteración epitelial (RPIA) ocurre durante la inflamación de la piel atópica.

(0.47MB).

Los queratinocitos de la piel expresan en abundancia los receptores de la IL-31RA y OSMR16. En ellos la IL-31 reduce el ciclo y la diferenciación celular junto a la expresión de proteínas barrera como la filagrina, involucrina y citoqueratina 10, lo que altera la función barrera cutánea y, a su vez, incrementa la expresión de IL-1α, IL-20 y IL-24 que contribuye también a la alteración de la formación de la barrera cutánea y permite la penetración de alérgenos e irritantes.

Por otro lado, la IL-31 potencia la inflamación induciendo la expresión de varias quimioquinas en queratinocitos que son atrayentes de linfocitos de memoria Th2 como CCL17/TARC y CCL22/MDC, además de CCL19/MIP-3β, CCL23/MIP-3, CCL4/MIP-1β (fig. 2).

El receptor IL-31R está expresado en monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos y basófilos y su activación provoca diferentes efectos. En los basófilos la estimulación por IL-31 provoca que se secreten grandes cantidades de IL-4 e IL-13 en lugar de histamina. Esto es relevante ya que la IL-4 provoca la diferenciación de células T en Th2 (potentes secretoras de IL-31) y podría actuar como señal activadora en las inflamaciones cutáneas tipo 2. En eosinófilos y células dendríticas induce la secreción de un set de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas (TNF-α, IL1β, IL-6, CXCL1, CXCL8, CCL2, CCL5 y CCL22) incrementada en presencia de queratinocitos pero no fibroblastos6,10,27. A través de estas moléculas, la IL-31 puede atraer a la zona inflamada a neutrófilos (CXCL1, CXCL8), células dendríticas (CCL2), Th1 (CCL5) y Th2 (CCL2) o promover angiogénesis, inflamación (CXCL1, CXCL8) y/o modelación del tejido (CCL2, IL-6). Otras citoquinas (TNF-α, IL1β, IL-6) pueden afectar a las funciones de las células T, células B y células dendríticas, así como activar otras células epiteliales a su alrededor. Varias células inmunes a su vez producen IL-31: Los eosinófilos pueden liberar también IL-13, e incrementar dicha liberación en presencia de citoquinas Th2, así como los mastocitos, basófilos, macrófagos, monocitos y células dendríticas6,28,29. De esta forma la inflamación por IL-31 puede amplificarse por varios de estos bucles en células del sistema inmune6. El remodelado tisular se produce como consecuencia de episodios de inflamación crónica asociados a respuesta Th2. En la dermatitis atópica las lesiones liquenificadas han estado sometidas a remodelado tisular. La expresión de IL-31RA se encuentra aumentada en fibroblastos de tejido fibrótico así como los niveles de IL-31 en plasma de pacientes con fibrosis30. La IL-31 afecta la expresión génica de mecanismos de proliferación e inducción de colágeno de tipo y fibroblastos cutáneos. Por esta razón el bloqueo de Il-31 puede ser beneficiosa en estas situaciones.

Visto en conjunto, la IL-31 se muestra como un regulador clave entre sistema inmunitario, el sistema nervioso y la piel (fig. 2).

Existen varias moléculas en diversas fases de investigación que tienen como diana la IL-31. Paradójicamente en veterinaria ya se dispone en la práctica clínica de Lokivetmab, anticuerpo monoclonal caninizado dirigido a bloquear la IL-31 y aprobado para el tratamiento del prurito asociado a la dermatitis alérgica y al tratamiento de las manifestaciones clínicas de la dermatitis atópica en perros31.

Por lo que respecta a investigación en humanos se dispone de información de tres moléculas BMS-981164, vixarelimab y el objeto de la presente revisión nemolizumab. BMS-981164 es un anticuerpo discontinuado cuyo ensayo clínico en Fase I (NCT01614756) finalizó en una etapa temprana y no se han publicado los resultados. Vixarelimab (KPL-716) es un anticuerpo anti-OSMR actualmente en investigación y que ha demostrado en un ensayo clínico fase IA/ IB una mejoría del EASI y en las escalas de prurito comparado con placebo32.

El picor es el síntoma más perjudicial en la DA y el PN, causa que los pacientes se rasquen persistentemente y entren en el ciclo de RPIA. Esto tiene como consecuencia directa alteraciones del sueño, de la calidad de vida (CDV) así como de su desempeño diario2–5. De esta forma, en los pacientes con PN y DA moderada o grave el objetivo terapéutico primario debe ser el bienestar a través del control del prurito, la mejora de la dermatitis (reduciendo la inflamación y restaurando la función barrera cutánea) así como la mejora objetiva del sueño y de la CDV como resultado final.

Nemolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que al administrarse por vía subcutánea se une a la subunidad α del receptor de la IL-31 y bloquea la activación del receptor celular. En la actualidad ya se dispone de varias evidencias clínicas publicadas33–39 con resultados relevantes (tabla 1).

En el primer estudio en humanos con dosis única en fase 1/1b, nemolizumab mostró una buena tolerabilidad y una reducción significativa del prurito de alrededor del 50% en la semana 433. En este estudio, que constó de tres fases, se estudiaron dosis de 0,003mg a 3mg por kg, en pacientes adultos sanos, para: a) realizar el escalado de dosis y valorar la seguridad y tolerabilidad (primera fase), de 0,3mg, 1mg y 3mg por kg de peso en paciente sano vs. placebo, b) para valorar seguridad y tolerabilidad de las dosis escogidas (segunda fase) y c) una tercera fase a la que se sumaba el análisis de eficacia de esas mismas dosis en pacientes adultos con DA frente a placebo. En esta fase, a la reducción del prurito se sumó una mejora significativa en la calidad del sueño (alrededor del 80%) y una reducción significativa en el uso de hidrocortisona tópica frente a placebo33.

Un estudio fase 2 valoró la eficacia y seguridad de nemolizumab, a dosis de 0,1, 0,5 y 2mg por kg cada 4 semanas (c4s) así como una dosis exploratoria de 2mg kg cada 8 semanas (c8s), tanto a corto plazo (12 semanas)34 vs. placebo como a largo plazo (extensión de 52 semanas y 64 semanas en total)35. A las 12 semanas se observó una reducción significativa del prurito de aproximadamente un 60% (-43,7% con 0,1mg/kg, -59,8% con 0,5mg/kg y -63,1% con 2mg/kg c4s, y del -20,9% con placebo; p<0,05) que se incrementó hasta aproximadamente un 80% a las 64 semanas (-73% con 0,1mg/kg, -89,6% con 0,5mg/kg y -74,7% con 2mg/kg c4s y del -79% con 2mg/kg c8s). Un rápido descenso en la escala visual analógica (EVA) del picor se observó ya desde la primera semana de administración (desde el tercer día las gráficas se separan claramente con un descenso promedio de las 3 dosis de un 20% vs. 5% con placebo). El porcentaje de cambio medio desde el inicio en EASI, SCORAD, BSA afectada, alteraciones del sueño e IGA mantuvo en incremento los valores registrados desde las 12 hasta las 64 semanas. Alcanzaron una EASI75 a las 64 semanas aproximadamente el 70% de los pacientes con nemolizumab (68%, 68%, 66% con 0,1, 0,5, 2mg/kg c4s respectivamente y un 74% con 2mg/kg c8s). Esta mejora se correspondió con una reducción en el uso de corticoides tópicos (CT) proporcional a la dosis administrada35.

Para facilitar la práctica clínica se estudió una única dosis base independiente del peso. Un modelo de simulación sobre el análisis farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD), respaldaba el uso de una dosis única mensual de entre 25 y 50mg c4s para pacientes por debajo de 110 y 135kg. La escala analógica visual de prurito simulado apoyó utilizar esta optimización de dosis durante las siguientes fases del programa de desarrollo clínico de nemolizumab40.

Un ensayo clínico fase 2b analizó la efectividad y seguridad de 10, 30 y 90mg de nemolizumab administrados c4s vs. placebo ambos añadidos a CT durante 24 semanas de seguimiento36. Se observó una mejora significativa del EASI en todas las dosis, siendo la de 30mg la más efectiva. Nemolizumab 30mg c4s redujo el EASI a las 16 semanas en -66,8% vs. 43,1% y a las 24 semanas en -68,8% vs. 52% (p=0,016 y p<0,01 para nemolizumab y placebo respectivamente). Se registraron reducciones significativas en el EASI desde la semana 8 (p≤0,01). A las 16 semanas se consiguió el objetivo del EASI50 en el 59,6% vs. 36,8% de los pacientes (nemolizumab vs. placebo; p=0,016) y del EASI75 en el 45,6% vs. 26,3% de los pacientes (nemolizumab vs. placebo; p=0,014). A las 24 semanas alcanzaron un EASI50 el 66,7% vs. 43,9% (vs. placebo; p=0,014) y un EASI75 el 45,6% vs. 26,3% (vs. placebo; p=0,014) de los pacientes. Respecto al picor, nemolizumab presentó una reducción del prurito del -67,3% vs. -35,8% con placebo en la semana 24 evidenciando diferencias significativas vs. placebo ya desde la semana 1 de administración (p<0,01). El IGA, PPNRSR, Sleep Disturbance NRS, DLQI, EQ5D y HADS mejoraron y se redujo el uso de CT en un 30-40% vs. placebo36. La dosis de 30mg está actualmente bajo evaluación en varios ensayos pivotales de fase 3. Los resultados de estos estudios aportarán información sustancial sobre la dosificación clínica de nemolizumab.

Se ha publicado un ensayo fase 3 realizado con la dosis de 60mg c4s vs. placebo, ambos con CT (lo más parecida a la práctica clínica real) y un seguimiento de 16 semanas. La reducción del prurito mediante EVA fue el objetivo principal. A las 16 semanas se redujo significativamente el prurito del -42,8% vs. -21,42% (nemolizumab vs. placebo; p<0,001) y también el EASI (-49% vs. -33,2%), DLQI (40% vs. 21%) e ISI (55% vs. 21%). Se registró diariamente el prurito durante la semana 1 lo que permitió detectar diferencias significativas en la EVA media desde el día 2 tras la inyección de nemolizumab.

Se ha publicado un metaanálisis de la eficacia y seguridad de nemolizumab en DA41. Nemolizumab produjo mejoras significativas en la eficacia y seguridad en varios índices clínicos de la DA y una disminución significativa del EASI en comparación con placebo y una reducción significativa de la puntuación SCORAD en el grupo de nemolizumab vs. placebo. En el grupo de nemolizumab, la EVA para prurito fue de -3,95 (IC del 95%: -5,56 a -2,37; p <0,001). Se mostró una disminución significativa en la puntuación media de la BSA en nemolizumab en comparación con el control (DE=-0,19; IC del 95%=-0,35 a -0,03; p=0,019), en EASI (DME=-0,31; IC del 95%=-0,45 a -0,17; p=<0,001) y en la IGA (RR, 0,81; IC del 95%=-0,65 a -1,01; p=0,064)41.

La evidencia recoge la elevada eficacia de nemolizumab en el alivio del prurito33–38,39, así como su rapidez de acción desde la primera inyección, llegando tener diferencias desde el segundo día tras la inyección38, lo que se traslada a una rápida mejora en el EASI (significativa desde la semana 836). Un reciente estudio cuantificó la velocidad a la que los fármacos sistémicos para la DA reducen el prurito42. Se calculó el valor TIMEACLIR-Itch para representar el tiempo hasta una reducción significativa del picor. Nemolizumab alcanzó el TIMEACLIR-Itch más rápidamente que los agentes biológicos dirigidos a IL-4 o a IL-4/13 y con una rapidez comparable a los inhibidores de moléculas pequeñas (JAK), demostrando el papel que tiene la IL-31 en la generación de prurito y el papel que desempeñan los inhibidores de JAK en la mejora del prurito42.

Estos datos parecen aclarar el papel clave de la IL-31 como causante de picor, inflamación y alteración de la barrera cutánea y remodelado de la piel. Nemolizumab rompe el ciclo de rascado-picor-inflamación-alteración cutánea (RPIA) y su rapidez de acción sobre el picor se traduce rápidamente en mejora de la calidad del sueño, mejora de la dermatitis (EASI y SCORAD) y mejora de la CDV (DLQI). Este rápido alivio del picor y de la calidad del sueño se correlacionó con una mejora en la productividad en el trabajo y reducción de las limitaciones en la actividad37. Los pacientes del estudio de fase 234,35 respondieron al cuestionario Work Productivity an Activity Impairment-Atopic Dermatitis (WPAI-AD). Nemolizumab mejoró la productividad y la actividad significativamente ya desde la semana 4 y se mantuvo hasta la 64. La mejora del WPA-ADI se correlacionó directamente con la magnitud de la reducción del prurito y mejora de la calidad del sueño37. La gravedad de la DA o los valores de CDV influyen en el WPAI-AD pero en menor medida, y recalcan que el control rápido del prurito y de la calidad del sueño deben ser el primer objetivo en el control de este tipo de pacientes.

Nemolizumab ha sido estudiado en PN moderado y grave en un estudio fase 2 de 12 semanas de duración a una dosis de 0,5mg/kg c4s vs. placebo39. La variable principal fue el cambio porcentual, desde el inicio, en la puntuación máxima promedio para el prurito en la escala de calificación numérica en la semana 4. Los resultados secundarios incluyeron medidas adicionales de picor y gravedad de la enfermedad hasta las 12 semanas. La puntuación inicial de prurito fue de 8,4 en cada grupo. En la semana 4, el prurito se redujo en -4,5 puntos (-53,0%) vs. -1,7 puntos (-20,2%) con nemolizumab vs. placebo; P <0,001 (el cambio en el prurito a favor de nemolizumab se manifestó ya desde el segundo día tras la inyección, -10,3% vs. -4,4%). Un 29% de los pacientes con nemolizumab declaró presentar picor nulo o casi nulo vs. ninguno de ellos en el grupo placebo. Respecto a las lesiones del PN, el 24% de los pacientes presentó un 75% de las lesiones curadas con nemolizumab vs. 11% de pacientes con placebo. La calidad del sueño valorado por el NRS Sleep Quality mejoró ya desde la primera semana (-23,4% vs. -5,1%) y se amplió a las 4 semanas (-56,4% vs. –26,6) con nemolizumab vs. placebo. A las 12 semanas no cambiaron los valores de prurito respecto a la semana 4, nemolizumab presentó una mayor reducción en el número medio de lesiones (-12,6 vs. -6,1) y se observó una mejora en la CDV medida por DLQI frente a placebo (59% vs. 31% de los pacientes presentaron un cambio clínico importante mínimo de 4 puntos).