Es la forma más común de ictiosis en poblaciones norte europeas, con una prevalencia de uno en 80 en cohortes de pacientes ingleses10. La ictiosis vulgar (IV) se caracteriza, en la mayoría de los casos, por una presentación relativamente tardía, unos meses después del nacimiento. Los pacientes presentan una descamación fina y blanquecina, y aunque es más prominente en la superficie de extensión de las extremidades no es raro que afecte a toda la superficie corporal. En ocasiones, los pacientes presentan escamas de mayor tamaño y tono marrón claro en las zonas de extensión de las extremidades, sobre todo las inferiores. Otro dato característico de la IV es la hiperlinearidad palmar, hallazgo que se conoce como palma de filagrina11 (fig. 2). Con mucha menor frecuencia se observa queratodermia palmoplantar12. Además, muchos pacientes sufren picor, y el rascado determina unas lesiones lineales blanquecinas muy expresivas secundarias a un suave rascado. Aunque la IV se asocia con frecuencia a la dermatitis atópica, solo la mitad de los pacientes con esta enfermedad inflamatoria asocian variantes patogénicas en FLG13. La IV se debe a variantes patogénicas semidominantes en FLG14, gen que codifica la proteína filagrina, la proteína mayoritaria del interior de los corneocitos. Es interesante destacar que existen otras 2 formas de ictiosis mucho más raras que también afectan al metabolismo de la filagrina, originadas por variantes patogénicas recesivas en CASP1415 y dominantes en ASPRV116. Mientras que la primera presenta un fenotipo similar a la IV, la segunda, excepcional, presenta un fenotipo similar a la ictiosis laminar (ver más adelante), pero con hiperlinearidad palmar y sin membrana colodión en el nacimiento16.

Figura 2.

Ictiosis vulgar. Hiperlinearidad palmar (palmas de filagrina) en un paciente con variantes patogénicas en FLG.

(0.2MB).

La ictiosis recesiva ligada al cromosoma (IRLX) afecta solo a los varones (con una prevalencia uno de cada 5.000)17, ya que está causada por la deleción del gen de la sulfatasa esteroidea (STS), localizado en una región distal del brazo corto del cromosoma X que no sufre inactivación18. Aunque las mujeres son portadoras de la enfermedad y la transmiten, solo la manifiestan en los casos excepcionales en los que la deleción del gen se produce en ambos cromosomas19. La IRLX se caracteriza por la presencia de escamas poligonales de tono marrón oscuro en las superficies de extensión de las extremidades (fig. 3). El tamaño de las escamas es variable, pero tienden a ser más extensas en las superficies de extensión de las extremidades inferiores. La afectación de las flexuras es variable, y probablemente depende de la severidad de la descamación, estando presente en los sujetos con mayor expresividad clínica. La descamación afecta al cuero cabelludo, el cuello, y la región retroauricular, confiriendo un falso aspecto de higiene insuficiente a algunos de estos pacientes. Las palmas y las plantas suelen estar respetadas. Como en el caso de la IV, muchos de los pacientes con IRLX nacen con la piel normal y manifiestan la enfermedad después de los primeros meses de la vida, pero algunos presentan una afectación similar (pero mucho más leve) a la membrana colodión. El déficit de función de la STS impide la desulfatación del colesterol sulfato en la epidermis, impidiendo una adecuada descamación de la capa córnea. Además, impide la desulfatación de la dehidroepiandrosterona sulfato, dificultando la maduración del cuello del útero durante el parto, provocando expulsivos prolongados en las mujeres portadoras de la enfermedad, dato clínico que puede ayudar a confirmar la sospecha clinica20. Aunque la IRLX se considera una ictiosis no sindrómica, entre el 30 y el 40% de los pacientes presentan un trastorno de déficit de atención e hiperactividad, por lo que es muy probable que algún esteroide metabolizado por el enzima STS tenga un papel como neurotransmisor21.

Figura 3.

Ictiosis recesiva ligada al cromosoma X. Descamación poligonal de tonalidad oscura típica en la extremidad inferior.

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La IV y la IRLX pueden tener un aspecto similar en los casos de IV más sintomáticos. El despistaje de antecedentes familiares (afectación de abuelo materno o hermanos de la madre), el aspecto normal de palmas y plantas y el respeto de las flexuras en la mayoría de los pacientes con IRLX pueden ayudar a diferenciar ambas entidades. La confluencia de variantes patogénicas en FLG y STS en algunos pacientes puede aumentar de manera significativa la expresividad de la descamación en los pacientes con IRLX y facilitar que asocien hiperlinearidad palmoplantar22.

Las Ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR), conocidas así por su patrón hereditario, tienen una prevalencia muy baja, estimándose entre 7,2 y 16,2 afectados por 106 habitantes tanto en España23 como en otros países del mundo24,25. A diferencia de lo que ocurre en las ictiosis del grupo anterior, las ICAR debutan en el momento del nacimiento. La forma de presentación más típica se denomina bebé colodión, que se caracteriza por una membrana brillante y tersa parecida al pegamento transparente que recubre todo el cuerpo y que, en los casos más severos, ocasiona ectropión (eversión de los párpados) y eclabión (eversión de los labios). La membrana colodión se desprende en las primeras semanas de vida, evolucionando a una presentación fenotípica de gravedad variable, con distintos grados de eritema y diferente morfología de la descamación. En función de ello, se distinguen 5 formas clínicas distintas que se detallan más abajo. En los casos en los que no se aprecia membrana colodión, los neonatos presentan eritrodermia y distintos grados de hiperqueratosis y descamación. En la mayoría de los casos, los genes afectados están involucrados en el metabolismo de ceramidas8, un componente lipídico de la matriz intercelular que evita la evaporación transepidérmica de agua (fig. 4). (tabla 3). Aunque no existe una correlación genofenotípica exacta, los pacientes con variantes patogénicas en TGM1 asocian alopecia, ectropión y presentación neonatal como bebé colodión con una frecuencia significativamente mayor que el resto de los genes8.

Figura 4.

Ruta de síntesis de ceramidas en la epidermis. Estas reacciones constan de la unión de una base esfingoide (azul) y ácido graso (verde) para formar acil-ceramida que puede liberarse como lípido libre (amarillo) o unido a proteínas (naranja). Mutaciones en los genes representados causan ictiosis no sindrómicas (negro) o sindrómicas (rojo). Fuente: modificado de «Ichthyosis», C. Gutiérrez-Cerrajero et al.9.

(0.35MB).

Según la clasificación vigente de las ictiosis8, existen 5 formas clínicas de ICAR, que incluyen:

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  Ictiosis laminar o lamelar: se caracteriza por un grado moderado a intenso de eritema y descamación en grandes láminas de tono algo más oscuro que el de la piel del paciente, es decir, marrón claro en fototipos claros y marrón más oscuro es fototipos más oscuros. Esta descamación grande a modo de láminas afecta a todo el cuerpo, pero es más evidente en las extremidades inferiores y la región frontal de la cara, siendo notablemente más oscura en los fototipos altos (fig. 5). Muchos pacientes presentan, además, ectropión y una descamación gruesa adherida en el cuero cabelludo que puede anteceder a una alopecia cicatricial prácticamente total26. La afectación palmoplantar también presenta un aspecto laminar, con áreas de engrosamiento difuso de superficie lisa (fig. 6). No es infrecuente la existencia de alteraciones de la morfología ungueal, como la incurvación de la lámina ungueal, áreas lineales de leuconiquia y aumento de la extensión de la lúnula.

  
  

  Figura 5.

  Ictiosis congénita autosómica recesiva. Descamación laminar en un paciente con variante en TGM1 de fototipo oscuro.

  (0.23MB).
  
  

  Figura 6.

  Ictiosis congénita autosómica recesiva. Afectación plantar en un paciente con variante en TGM1. La superficie plantar es lisa y brillante, y ocasionalmente se fisura.

  (0.12MB).
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  Eritrodermia ictiosiforme congénita: es, junto con la ictiosis laminar, un fenotipo clásico de las ICAR. Los pacientes presentan una eritrodermia de variable intensidad y descamación generalizada con escamas más pequeñas que las de las formas laminares (fig. 7). El cuero cabelludo presenta una descamación habitualmente menos gruesa y adherida que en las formas laminares. Es característico que los pacientes presenten engrosamiento cutáneo del dorso de las manos y los pies y una relativa pérdida de elasticidad de la piel de los dedos que determina una cierta retracción de los mismos y un fenómeno de seudoleuconiquia al estirarlos, ya que el lecho cutáneo queda exangüe (fig. 8). Además, muchos pacientes presentan también una leuconiquia verdadera de probable origen postinflamatorio. La afectación palmoplantar determina un engrosamiento de las palmas y las plantas sin verdadera hiperqueratosis de aspecto similar al cuero (fig. 9). Muchos pacientes presentan, además, un llamativo enrojecimiento facial en las mejillas independiente de la gravedad de afectación del resto de la superficie corporal.

  
  

  Figura 7.

  Ictiosis congénita autosómica recesiva. Se aprecia una descamación fina y moderada eritrodermia en un paciente con variante en ABCA12, demostrando la variabilidad fenotípica de esta variante genética.

  (0.16MB).
  
  

  Figura 8.

  Ictiosis congénita autosómica recesiva. Paciente con variante patogénica en TGM1. Seudoleuconiquia. Obsérvese cómo la pérdida de elasticidad de la piel de las manos provoca el vaciamiento de la vascularización del lecho ungueal cuando el paciente intenta estirar los dedos.

  (0.2MB).
  
  

  Figura 9.

  ARCI. Afectación palmar en un paciente con variante en el gen ALOX12B. Obsérvese el aspecto engrosado, brillante y descamativo de la palma sin verdadero grosor.

  (0.23MB).
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  Ictiosis arlequín: es la forma grave de las ICAR. Recibe es nombre porque los bebés nacen con una piel rígida y engrosada con fisuras lineales extensas y profundas que recuerdan al traje de los arlequines. La rigidez del tegumento cutáneo es tal que restringe los movimientos respiratorios y la capacidad de succión, poniendo en peligro la vida del niño. Así mismo, los pacientes presentan ectropión severo, eclabium, y una limitación grave de la movilidad de los dedos de las manos, que quedan englobados por la coraza córnea. Este fenotipo evoluciona semanas más tarde a una forma grave de eritrodermia ictiosiforme congénita en la que se asocian, entre otros síntomas, alopecia de cuero cabelludo, cejas y pestañas, ectropión, anomalías de los pabellones auriculares, deformidades articulares, y limitaciones permanentes de movilidad27 (fig. 10). Está causada por variantes patogénicas recesivas que causan pérdida de función completa de ABCA1227, con fenotipos ligeramente menos graves en pacientes con 2 variantes patogénicas heterocigotas diferentes28.

  
  

  Figura 10.

  ARCI. Paciente con ictiosis arlequín debido a una variante patogénica en el gen ABCA12 que presenta deformidad grave de pabellón auricular y alopecia cicatricial en cuero cabelludo.

  (0.14MB).
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  Bebé colodión automejorativo: es una variante clínica en la que la membrana colodión evoluciona, independientemente de su gravedad, a un fenotipo leve de ICAR. Aunque la expresividad de la ictiosis es muy tenue en algunas zonas como el tronco y la parte proximal de las extremidades, los pacientes suelen presentar eritema facial, el engrosamiento cutáneo en codos, rodillas, y dorso de manos y pies (fig. 11), así como engrosamiento palmoplantar de aspecto similar al descrito en la eritrodermia ictiosiforme congénita. La evolución fenotípica hacia las formas automejorativas no es predecible, lo cual dificulta la información pronóstica de los bebés colodión en los primeros días de la vida. De hecho, está causado por variantes patogénicas recesivas en ALOX12B29, ALOXE330, CYP4F2231 o TGM132, genes que también pueden determinar una afectación clínica mucho más importante y, por tanto, ni siquiera un diagnóstico molecular inmediato puede predecir la evolución.

  
  

  Figura 11.

  ARCI. Engrosamiento de la piel del dorso de las manos en un paciente con ictiosis automejorativa por variante en TGM1. El tronco y el resto de las extremidades superiores tienen un aspecto prácticamente normal.

  (0.09MB).
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  Bebé colodión automejorativo acral es una forma clínica excepcional en la que la membrana colodión solo afecta a la parte distal de las extremidades. Está causado por variantes patogénicas recesivas en TGM133.

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  Ictiosis en traje de baño es la una variante de las ICAR en la que los pacientes nacen con membrana colodión y evolucionan a un fenotipo de ictiosis laminar de variable expresividad que solo afecta al tronco y el cuero cabelludo. Es una forma excepcional inicialmente descrita en población norteafricana34, y está causada por variantes patogénicas recesivas en TGM135 que generan una proteína termosensible que pierde actividad en las zonas más calientes del cuerpo.

Las ictiosis queratinopáticas son denominadas así porque están causadas por variantes patogénicas en genes que codifican queratinas. Tienen una prevalencia muy baja, estimada en 1,1 por millón24. En función del patrón hereditario y los rasgos fenotípicos se distinguen distintas formas clínicas:

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  Ictiosis queratinopática autosómica dominante: es la forma más común de las ictiosis queratinopáticas, y su característica fundamental es la separación intercelular, por lo que se las denomina también ictiosis epidermolítica. Los pacientes nacen con eritrodermia, ampollas y erosiones tan extensas que pueden dificultar el diagnóstico diferencial con las epidermólisis ampollosas. Con el paso de las semanas, los pacientes sufren menos erosiones y se desarrolla una hiperqueratosis difusa que se irá acentuando progresivamente en las superficies flexoras de los grandes pliegues y, posteriormente, en codos y rodillas. Los pacientes presentan a lo largo de la vida un grado variable de eritema y de fragilidad cutánea que les hace susceptibles a las erosiones ante mínimos traumatismos (fig. 12). Este grupo de ictiosis está causado por variantes dominantes en KRT136 o KRT1036. Las causadas por variantes en KRT1 suelen presentar queratodermia palmoplantar (fig. 13), habitualmente ausente en las asociadas a variantes patogénicas en KRT10, dado que en piel palmoplantar la KRT9 puede rescatar parcialmente el fenotipo de una pérdida de KRT1036.

  
  

  Figura 12.

  Ictiosis queratinopática epidermolítica por variante patogénica en gen KRT10. Se observa una afectación generalizada con áreas hiperqueratósicas en extremidades superiores e inferiores y áreas de fragilidad cutánea en región pretibial y lateral de los pies. La afectación se detiene en el borde palmoplantar y respeta palmas y plantas.

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  Figura 13.

  Ictiosis queratinopática epidermolítica por variante patogénica en gen KRT1. El paciente presenta hiperqueratosis palmar difusa y afectación cutánea limitada a la cara anterior de las muñecas.

  (0.14MB).
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  Ictiosis queratinopática autosómica recesiva: clínicamente muy similar a la anterior, está causada por variantes patogénicas recesivas en KRT1037. Su prevalencia es mucho más baja que la de las formas dominantes.

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  Ictiosis queratinopática anular: es un subtipo especial en la que los pacientes nacen con aspecto similar al de las otras ictiosis queratinopáticas, pero posteriormente evolucionan a una forma clínica menos grave en la que, además de una hiperqueratosis difusa a nivel de los grandes pliegues, se observan lesiones anulares transitorias con descamación superficial38 (fig. 14). Está causada por variantes patogénicas dominantes en KRT139 o KRT1040.

  
  

  Figura 14.

  Ictiosis queratinopática epidermolítica anular por variante en gen KRT10.

  (0.22MB).
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  Ictiosis queratinopática superficial muestra un fenotipo más leve que las 2 anteriores y no presenta eritrodermia al nacer. Se caracteriza por una hiperqueratosis difusa leve o moderada que muestra predilección por las superficies articulares. Puede haber desprendimiento focal de la hiperqueratosis, fenómeno denominado «mauserung» o «molting» en la literatura internacional y que pudiera denominarse «desconchado» en castellano (fig. 15). Está causada por variantes patogénicas dominantes en KRT241. Esta queratina se expresa en capas superficiales del estrato córneo y probablemente por ello la manifestación clínica y los fenómenos de epidermólisis y desprendimiento focal de la hiperqueratosis son menos expresivos que en los cuadros relacionados con variantes patogénicas de KRT1 y KRT10.

  
  

  Figura 15.

  Ictiosis queratinopática epidermolítica superficial por variante en KRT2 donde se aprecia el desprendimiento parcheado superficial de la epidermis («desconchado»).

  (0.1MB).
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  Ictiosis queratinopáticas mosaicas se caracterizan por lesiones hiperqueratósicas de distribución Blaschkoide cuya extensión es variable, oscilando entre unos pocos centímetros (nevo epidermolítico) y la afectación hemicorporal, uni o bilateral. Están causada por variantes patogénicas poscigóticas en KRT142, KRT1043 o KRT244, en los cuales la mutación causante de la enfermedad afecta solo a algunos progenitores epidérmicos. El área de piel afectada varía en función del momento de la mutación, siendo más extensa cuanto más precoz. En los casos en los que el mosaico afecta a las gónadas, la enfermedad se puede transmitir a los hijos del paciente como ictiosis queratinopática generalizada.

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  Ictiosis queratinopática con parches de reversión (en confetti): es un tipo particular de ictiosis queratinopática no epidermolítica en la que no existe epidermólisis y, por tanto, no se observan los hallazgos histológicos típicos de separación intercelular. Clínicamente los pacientes presentan eritrodermia ictiosiforme severa y una afectación palmoplantar variable. En la edad escolar empiezan a observarse pequeñas zonas lenticulares de piel sana en el tronco, las cuales aumentan en número y tamaño con la edad (fig. 16). Los pacientes pueden, además, presentar ectropión, alopecia de cuero cabelludo, alteraciones ungueales, hipertricosis y marcha anormal, entre otros síntomas45. Está causada por variantes dominantes en KRT1046 o, con mucha menos frecuencia, en KRT1, cuya clínica de reversión aparece en la edad adulta47. Los parches de piel sana están causados por pérdida de heterocigosidad del alelo mutado debido a eventos de recombinación mitótica cuyo factor desencadenante es desconocido, pero se cree que pueden tener relación con la importación aberrante de las queratinas mutadas al núcleo45.

  
  

  Figura 16.

  Ictiosis queratinopática no epidermolítica con mosaicismo reverso por variante en KRT10. Obsérvense las lesiones lenticulares con aspecto de piel normal en la parte anterior del tronco.

  (0.18MB).
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  Otras ictiosis no sindrómicas se detallan en la tabla 3. Son muy poco frecuentes, pero algunas de ellas tienen datos clínicos prominentes que pueden facilitar el diagnóstico, como la descamación superficial y el eritema subyacente en los síndromes de exfoliación (fig. 17) o la queratodermia cribiforme producida por las variantes en loricrina (fig. 18).

  
  

  Figura 17.

  Síndrome de la exfoliación cutánea por variante patogénica en CDSN. El paciente presenta eritema difuso con áreas parcheadas de exfoliación superficial.

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  Figura 18.

  Queratodermia por loricrina. Afectación plantar difusa en un individuo afectado en la que se aprecian pequeñas depresiones de aspecto cribiforme.

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