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Es por esto que el objetivo primario del estudio fue realizar un an&#225;lisis descriptivo de los datos demogr&#225;ficos&#44; cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos&#44; describiendo la tasa de incidencia de CCM de nuestra serie&#46; Como objetivo secundario nos planteamos describir la mediana de tiempo de supervivencia de nuestros pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Material y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos un estudio descriptivo retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados de CMM en el Hospital Universitario Fundaci&#243;n Alcorc&#243;n &#40;HUFA&#41; entre enero&#47;1998 y diciembre&#47;2018&#46; Hasta 2011 la poblaci&#243;n de referencia de nuestro hospital era de 273&#46;703 habitantes&#44; cifra reducida a 103&#46;000 habitantes desde 2012&#46; A trav&#233;s de la historia cl&#237;nica electr&#243;nica y de la base de datos del servicio de anatom&#237;a patol&#243;gica&#44; recogimos todas las variables demogr&#225;ficas &#40;sexo&#44; edad al diagn&#243;stico&#41;&#44; cl&#237;nicas &#40;tipo de lesi&#243;n&#44; tama&#241;o tumoral m&#225;ximo&#44; presencia de ulceraci&#243;n&#41;&#44; histopatol&#243;gicas &#40;celularidad tumoral&#44; t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica&#44; &#237;ndice de proliferaci&#243;n celular&#41;&#44; tratamiento &#40;tipo de cirug&#237;a&#44; radioterapia&#44; quimioterapia&#41;&#44; evoluci&#243;n y tiempo de supervivencia&#46; Los datos obtenidos fueron introducidos en una base de datos anonimizada y analizados con el paquete estad&#237;stico SPSS&#174; &#40;version 20&#46;0&#59; SPSS Inc&#44; Chicago IL&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Las variables cualitativas fueron expresadas en porcentaje mientras que las cuantitativas se expresaron con mediana y rango&#46; El estudio cuenta con la aprobaci&#243;n del Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n con medicamentos del HUFA&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resultados</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 21 a&#241;os &#40;1998-2018&#41; hemos diagnosticado 11 pacientes con CCM &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Se trataba de 7 varones &#40;63&#37;&#41; y 4 mujeres &#40;36&#37;&#41;&#44; con una edad media al diagn&#243;stico de 77&#44;6 a&#241;os y una mediana de 81 a&#241;os &#40;rango&#58; 60-92&#41;&#46; El 45&#37; de los tumores se localizaron en cabeza y cuello &#40;5&#47;11&#41;&#44; otro 45&#37; en las extremidades &#40;5&#47;11&#41; y solo un caso en el tronco&#46; Todos los pacientes presentaban fototipo II-III de Fitzpatrick y ninguno inmunosupresi&#243;n&#46; Cl&#237;nicamente las lesiones demostraron un gran polimorfismo&#46; Preferentemente se presentaron como n&#243;dulos subcut&#225;neos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1A</a>&#41; o tumores exof&#237;ticos eritematosos de superficie lisa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#44; asintom&#225;ticos y de r&#225;pido crecimiento&#46; Tres casos se presentaron como tumores exof&#237;ticos de superficie erosionada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1</a>C y D&#41;&#44; y en un caso como placa eritematosa descamativa de bordes mal delimitados&#46; En 7&#47;11 pacientes &#40;63&#37;&#41; el di&#225;metro mayor del tumor primario al diagn&#243;stico fue &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;cT2&#41;&#46; Cuatro pacientes presentaron afectaci&#243;n linf&#225;tica regional en la exploraci&#243;n f&#237;sica en el momento del diagn&#243;stico que fue confirmada histol&#243;gicamente tras punci&#243;n-aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;PAAF&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; otro paciente present&#243; satelitosis en el postoperatorio inmediato tras la cirug&#237;a del tumor primario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2A</a>&#41;&#59; por lo que el 45&#37; &#40;5&#47;11&#41; presentaban un estadio IIIB &#40;pTNM&#41; al diagn&#243;stico&#46; Solo un paciente comenz&#243; con met&#225;stasis hep&#225;ticas&#44; pulmonares y &#243;seas&#44; confirmadas histol&#243;gicamente mediante autopsia tras el fallecimiento &#40;estadio IV&#41;&#46; En 2 pacientes realizamos biopsia selectiva de ganglio centinela &#40;BSGC&#41; resultando negativa en un caso y positiva en el otro&#46; Un tercer paciente fue programado para realizar BSGC&#44; pero su realizaci&#243;n se desestim&#243; por migraci&#243;n del radiotrazador a 4 territorios ganglionares en la linfoescintigraf&#237;a previa a la cirug&#237;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes menos uno &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>D&#41;&#44; fueron subsidiarios de cirug&#237;a radical local&#44; con m&#225;rgenes cl&#237;nicos de entre 1 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm seg&#250;n la localizaci&#243;n anat&#243;mica&#46; El estudio histopatol&#243;gico mostr&#243; en todos los casos tumoraciones de c&#233;lulas redondas&#44; discohesivas&#44; de escaso citoplasma bas&#243;filo y n&#250;cleos con cromatina granular&#44; con varios nucl&#233;olos y abundantes mitosis y apoptosis&#44; que se dispon&#237;an preferentemente en nidos s&#243;lidos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La inmunohistoqu&#237;mica mostr&#243; positividad para CK20 en gota paranuclear y cromogranina en todos los casos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>F&#41;&#46; CK7 y TTF1 fueron negativos&#46; El &#237;ndice de proliferaci&#243;n &#40;Ki-67&#41; result&#243; elevado en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Siete de los 9 pacientes operados &#40;uno inoperable&#44; una p&#233;rdida de seguimiento tras biopsia confirmatoria&#41;&#44; presentaron invasi&#243;n linfovascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>E&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;nico paciente no candidato a cirug&#237;a recibi&#243; radioterapia &#40;RT&#41; local y regional neoadyuvante&#46; Tras la cirug&#237;a&#44; otros 5 pacientes recibieron RT adyuvante &#40;2 RT local y 3 RT local y ganglionar&#41; y 3 pacientes recibieron quimioterapia &#40;QT&#41; adyuvante&#59; platinos y etop&#243;sido como primera l&#237;nea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2B</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; 6&#47;11 pacientes &#40;54&#37;&#41; fallecieron a causa del tumor con un tiempo medio de supervivencia de 14&#44;5 meses y una mediana de tiempo de supervivencia de 9 meses &#40;rango&#58; 3-45 meses&#41;&#46; Otros 2 pacientes fallecieron por otras causas &#40;infecci&#243;n respiratoria e insuficiencia hep&#225;tica&#41; tras m&#225;s de 6 a&#241;os de seguimiento&#44; mientras que 2 pacientes presentaron p&#233;rdida de seguimiento&#46; Hasta el momento solo un paciente permanece vivo y libre de enfermedad tras 23 meses de seguimiento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Discusi&#243;n y conclusiones</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM es una neoplasia maligna infrecuente de curso evolutivo muy agresivo descrita por Toker en 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Su incidencia est&#225; aumentando&#44; siendo Australia el pa&#237;s con mayor tasa con 1&#44;6 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En EE&#46; UU&#46; y Europa la incidencia se sit&#250;a en 0&#44;18-0&#44;41 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o y se esperan 2&#46;500 nuevos casos al a&#241;o en la Uni&#243;n Europea&#44; de los cuales se estima que 1&#46;000 de esos pacientes mueran por el tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; La incidencia calculada en nuestra serie es de 0&#44;29-0&#44;32 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o&#44; dato que coincide con la literatura europea&#46; Solo hemos encontrado un estudio espa&#241;ol que recoge la tasa de incidencia de CCM en Espa&#241;a en una serie de 19 casos en Gerona entre 1995-2005 &#40;1&#44;3 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El hecho de que la incidencia de nuestra serie sea menor a la descrita en la serie de Gerona puede ser debido a que nuestro estudio incluye &#250;nicamente los casos de un solo centro hospitalario mientras que la serie catalana recoge todos los casos de la poblaci&#243;n de la provincia&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM es un tumor con una alta agresividad&#44; y con frecuencia el diagn&#243;stico se realiza en estadios avanzados&#46; Hasta un 27-32&#37; de los pacientes seg&#250;n las distintas series publicadas en la literatura presenta diseminaci&#243;n linf&#225;tica al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; De hecho&#44; el conocimiento del estado ganglionar es el factor pron&#243;stico m&#225;s importante&#44; con tasas de supervivencia a los 5 a&#241;os del diagn&#243;stico de un 51&#37; en tumores localizados y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#37; en caso de enfermedad a distancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; el 36&#44;3&#37; de los pacientes &#40;4&#47;11&#41; presentaron ganglios patol&#243;gicos en la exploraci&#243;n f&#237;sica realizada en el momento del diagn&#243;stico&#44; confirm&#225;ndose en todos los casos la afectaci&#243;n ganglionar mediante PAAF&#46; Aproximadamente un tercio de los pacientes con ganglios cl&#237;nicamente negativos tienen enfermedad ganglionar microsc&#243;pica&#44; por esto&#44; la BSGC constituye una herramienta de estadificaci&#243;n m&#237;nimamente invasiva&#46; En nuestra serie solo pudimos plantear la realizaci&#243;n de la BSGC a 3 pacientes debido al estadio cl&#237;nico avanzado de la mayor&#237;a de los pacientes&#46; La alta tasa de mortalidad descrita en nuestra serie creemos que est&#225; en relaci&#243;n con la edad avanzada &#40;edad media&#58; 77&#44;6 a&#241;os&#41; y con el estadio avanzado de la enfermedad &#40;63&#44;6&#37; con un estadio pIIIA o superior al diagn&#243;stico&#41; y&#44; por tanto&#44; con el alto n&#250;mero de pacientes con afectaci&#243;n ganglionar al diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2009 la American Joint Committee on Cancer &#40;AJCC&#41; desarroll&#243; el primer consenso de estadificaci&#243;n tras analizar 5&#46;823 casos del National Cancer Database &#40;NCDB&#41; que ha sido recientemente actualizado en 2017<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46; Actualmente&#44; la octava edici&#243;n de estadificaci&#243;n propuesta por la AJCC establece una diferencia entre estadio cl&#237;nico y patol&#243;gico en funci&#243;n de la confirmaci&#243;n histol&#243;gica de las met&#225;stasis ganglionares y&#47;o a distancia&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>&#41;&#46; En nuestra serie llama la atenci&#243;n el avanzado estadio cl&#237;nico y&#47;o patol&#243;gico que presentaron los pacientes&#58; 7 pacientes presentaron un estadio pIIIA o superior al diagn&#243;stico &#40;un paciente estadio pIIIA&#44; 5 pacientes estadio pIIIB y un paciente estadio pIV&#41;&#46; Esto probablemente se deba al tama&#241;o de tumor primario &#40;5 pacientes con tumores &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; y al elevado &#237;ndice de proliferaci&#243;n celular &#40;Ki-67&#41; evidenciado en el estudio histopatol&#243;gico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe consenso sobre las t&#233;cnicas de imagen m&#225;s adecuadas a realizar como estudio de extensi&#243;n en pacientes con CCM&#46; Tanto las &#250;ltimas gu&#237;as americanas como las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la Academia Espa&#241;ola de Dermatolog&#237;a y Venereolog&#237;a &#40;AEDV&#41; hablan de la PET&#47;TC de cuerpo completo como la prueba de imagen a elegir para valorar la extensi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En nuestro caso el estudio de extensi&#243;n de todos los pacientes lo llevamos a cabo con TC debido a la falta de disponibilidad de PET&#47;TC en nuestro centro&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si es posible&#44; el tratamiento del CCM debe incluir una extirpaci&#243;n quir&#250;rgica con m&#225;rgenes de 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; A pesar de la ausencia de estudios prospectivos&#44; la CMM no ha demostrado diferencias significativas ni en la presencia de tumor residual o en los m&#225;rgenes quir&#250;rgicos afectos ni en la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Si la exploraci&#243;n f&#237;sica no evidencia afectaci&#243;n ganglionar&#44; la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica debe acompa&#241;arse de una BSGC&#46; Adem&#225;s&#44; si existen factores de alto riesgo &#40;tumor &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; m&#225;rgenes quir&#250;rgicos afectos o insuficientes&#44; afectaci&#243;n linfovascular o localizaci&#243;n en cabeza y cuello&#41;&#44; las gu&#237;as actuales recomiendan aplicar RT 50-66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy sobre el lecho tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En estadios avanzados y en funci&#243;n de la presencia de diseminaci&#243;n linf&#225;tica y&#47;o met&#225;stasis a distancia&#44; la RT del territorio ganglionar y la quimioterapia pueden ser necesarias&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avelumab es un anticuerpo monoclonal contra el PD-L1 aprobado en marzo de 2017 por la Food and Drug Administration &#40;FDA&#41; y en septiembre de 2017 por la European Medicines Agency &#40;EMA&#41; para el CCM metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Nosotros no hemos podido probar este f&#225;rmaco&#44; ya que nuestro &#250;ltimo paciente fue diagnosticado en febrero 2017&#44; cuando este f&#225;rmaco no ten&#237;a aprobaci&#243;n&#46; Pembrolizumab y nivolumab est&#225;n actualmente siendo evaluados en ensayos cl&#237;nicos con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el CCM es una neoplasia maligna muy agresiva&#46; Con frecuencia el diagn&#243;stico es tard&#237;o&#46; Actualmente la aprobaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos de inmunoterapia ha supuesto una esperanza para pacientes con CCM metast&#225;sico&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Al diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PPCC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PAAF &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Concha auricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenopat&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAAF &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rodilla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenopat&#237;as&#44; met&#225;stasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAAF &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Satelitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT&#47;QT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muslo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BSGC &#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenopat&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAAF &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenopat&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAAF &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pierna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BSGC &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">pIIIA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flanco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Escintig</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadios cl&#237;nicos &#40;cTNM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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          "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AJCC&#58; American Joint Committe on Cancer&#59; M0&#58; sin met&#225;stasis a distancia&#59; M1a&#58; met&#225;stasis a distancia cut&#225;neas&#44; subcut&#225;neas o met&#225;stasis ganglionares distantes&#59; M1b&#58; met&#225;stasis pulmonares&#59; M1c&#58; otras met&#225;stasis a distancia&#59; pN0&#58; sin afectaci&#243;n ganglionar en el estudio histol&#243;gico&#59; pN1a&#58; met&#225;stasis ganglionares ocultas identificadas en la resecci&#243;n linf&#225;tica&#59; pN1a &#40;sn&#41;&#58; met&#225;stasis ganglionares ocultas identificadas en el estudio de la BSGC&#59; pN1b&#58; met&#225;stasis ganglionares cl&#237;nicas o identificadas en pruebas de imagen y confirmadas histol&#243;gicamente&#59; pN2&#58; met&#225;stasis en tr&#225;nsito confirmadas histol&#243;gicamente sin afectaci&#243;n ganglionar&#59; pN3&#58; met&#225;stasis en tr&#225;nsito y ganglionares confirmadas histol&#243;gicamente&#59; Tis&#58; tumor primario <span class="elsevierStyleItalic">in situ&#59;</span> T0&#58; sin tumor primario&#59; T1&#58; tumor primario &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; T2&#58; tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; T3&#58; tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; T4&#58; tumor primario que invade fascia&#44; m&#250;sculo&#44; cart&#237;lago o hueso&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadios patol&#243;gicos &#40;pTNM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">T1-4T0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N1a &#40;sn&#41; o N1aN1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">T0-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Journal Information
Vol. 112. Issue 1.
Pages 63-68 (January 2021)
Visits
9131
Vol. 112. Issue 1.
Pages 63-68 (January 2021)
Comunicación Breve
Open Access
Carcinoma de células de Merkel: estudio descriptivo de 11 casos
Merkel Cell Carcinoma: A Description of 11 Cases
Visits
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E. García-Zamoraa,
Corresponding author
garciazamoraelena@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Vela Ganuzaa, J. Martín-Alcaldea, R. Miñano Medranoa, F. Pinedo Moraledab, J.L. López-Estebaranza
a Dermatología, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Alcorcón, Madrid, España
b Anatomía Patológica, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Alcorcón, Madrid, España
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Tabla 1. Datos de los pacientes
Tabla 2. Clasificación clínica de la AJCC (8.ª edición)
Tabla 3. Clasificación patológica de la AJCC (8.ª edición)
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Resumen

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es una neoplasia neuroendocrina maligna. Con frecuencia existe diseminación ganglionar o metástasis al diagnóstico. Realizamos un estudio descriptivo retrospectivo de los pacientes con CMM del Hospital Universitario Fundación Alcorcón entre enero/1998 y diciembre/2018. En 21 años diagnosticamos 11 pacientes con CCM: 7 varones (63%) y 4 mujeres (36%), con una edad media de 77,6 años. El 45% de los pacientes presentaron un estadio IIIB (pTNM) al diagnóstico. Todos los pacientes menos uno, fueron subsidiarios de cirugía local, identificándose en 7 casos invasión linfovascular. Tras la cirugía, 5 pacientes recibieron radioterapia adyuvante y 3 quimioterapia adyuvante. El 54% fallecieron por el tumor (tiempo medio supervivencia: 14,5 meses). El CCM es una neoplasia maligna infrecuente cuya incidencia se sitúa en 0,18-0,41 casos/100.000 habitantes/año, similar a los 0,29-0,32 casos/100.000 habitantes/año registrados en nuestra serie. Recientemente ha sido aprobado avelumab para casos metastásicos con esperanzas prometedoras.

Palabras clave:
Carcinoma de células de Merkel
Avelumab
Cáncer
Abstract

Merkel cell carcinoma (MCC) is a malignant neuroendocrine tumor. Metastasis or lymph node spread is often detected at diagnosis. We performed a descriptive, retrospective study of patients diagnosed with MMC at Hospital Universitario Fundación Alcorcón in the Community of Madrid, Spain between January 1998 and December 2018. Eleven patients (7 men [63%] and 4 women [36%]; mean age, 77.6 years) were diagnosed with MCC during this 21-year period; 45% of patients had stage IIIB disease (pTNM) at diagnosis. All patients but one underwent local surgery, and lymphovascular invasion was detected in 7 cases. Eight patients received adjuvant therapy after surgery (radiation therapy in 5 cases and chemotherapy in 3). Six patients (54%) died of MCC (mean survival, 14.5 months). MCC is an uncommon malignant tumor with an annual incidence of around 0.18 to 0.41 cases per 100 000 inhabitants; this is similar to the rate of 0.29 to 0.32 cases per 100 000 inhabitants a year detected in our series. Results with avelumab, a drug recently approved for the treatment of metastatic MCC; have been promising.

Keywords:
Merkel cell carcinoma
Avelumab
Cancer
Full Text
Introducción y objetivos

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es una neoplasia neuroendocrina maligna infrecuente, que a menudo se presenta en estadios avanzados. Se localiza en zonas fotoexpuestas de pacientes de edad avanzada, y con frecuencia existe diseminación ganglionar o metástasis al diagnóstico. En las últimas décadas su incidencia está incrementándose debido al envejecimiento de la población, al aumento de la esperanza de vida y a una mejora en las técnicas diagnósticas (técnicas inmunohistoquímicas)1.

Existe poca información acerca de la incidencia del carcinoma de Merkel en España. Es por esto que el objetivo primario del estudio fue realizar un análisis descriptivo de los datos demográficos, clínicos e histopatológicos, describiendo la tasa de incidencia de CCM de nuestra serie. Como objetivo secundario nos planteamos describir la mediana de tiempo de supervivencia de nuestros pacientes.

Material y métodos

Realizamos un estudio descriptivo retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados de CMM en el Hospital Universitario Fundación Alcorcón (HUFA) entre enero/1998 y diciembre/2018. Hasta 2011 la población de referencia de nuestro hospital era de 273.703 habitantes, cifra reducida a 103.000 habitantes desde 2012. A través de la historia clínica electrónica y de la base de datos del servicio de anatomía patológica, recogimos todas las variables demográficas (sexo, edad al diagnóstico), clínicas (tipo de lesión, tamaño tumoral máximo, presencia de ulceración), histopatológicas (celularidad tumoral, técnicas de inmunohistoquímica, índice de proliferación celular), tratamiento (tipo de cirugía, radioterapia, quimioterapia), evolución y tiempo de supervivencia. Los datos obtenidos fueron introducidos en una base de datos anonimizada y analizados con el paquete estadístico SPSS® (version 20.0; SPSS Inc, Chicago IL, EE. UU.). Las variables cualitativas fueron expresadas en porcentaje mientras que las cuantitativas se expresaron con mediana y rango. El estudio cuenta con la aprobación del Comité Ético de Investigación con medicamentos del HUFA.

Resultados

En 21 años (1998-2018) hemos diagnosticado 11 pacientes con CCM (tabla 1). Se trataba de 7 varones (63%) y 4 mujeres (36%), con una edad media al diagnóstico de 77,6 años y una mediana de 81 años (rango: 60-92). El 45% de los tumores se localizaron en cabeza y cuello (5/11), otro 45% en las extremidades (5/11) y solo un caso en el tronco. Todos los pacientes presentaban fototipo II-III de Fitzpatrick y ninguno inmunosupresión. Clínicamente las lesiones demostraron un gran polimorfismo. Preferentemente se presentaron como nódulos subcutáneos (fig. 1A) o tumores exofíticos eritematosos de superficie lisa (fig. 1B), asintomáticos y de rápido crecimiento. Tres casos se presentaron como tumores exofíticos de superficie erosionada (figs. 1C y D), y en un caso como placa eritematosa descamativa de bordes mal delimitados. En 7/11 pacientes (63%) el diámetro mayor del tumor primario al diagnóstico fue >2cm (cT2). Cuatro pacientes presentaron afectación linfática regional en la exploración física en el momento del diagnóstico que fue confirmada histológicamente tras punción-aspiración con aguja fina (PAAF). Además, otro paciente presentó satelitosis en el postoperatorio inmediato tras la cirugía del tumor primario (fig. 2A); por lo que el 45% (5/11) presentaban un estadio IIIB (pTNM) al diagnóstico. Solo un paciente comenzó con metástasis hepáticas, pulmonares y óseas, confirmadas histológicamente mediante autopsia tras el fallecimiento (estadio IV). En 2 pacientes realizamos biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) resultando negativa en un caso y positiva en el otro. Un tercer paciente fue programado para realizar BSGC, pero su realización se desestimó por migración del radiotrazador a 4 territorios ganglionares en la linfoescintigrafía previa a la cirugía.

Tabla 1.

Datos de los pacientes

  Sexo  Edad  Localización  Al diagnóstico  PPCC  Estadio  Tratamiento   
84  Brazo  2,3cm  Adenopatías  PAAF +  pIIIB  Cx+RT 
81  Concha auricular  2,5cm  Adenopatías  PAAF +  pIIIB  RT 
82  Rodilla  2cm  Adenopatías, metástasis  PAAF +  pIV  Cx+QT 
60  Frente  1cm  Satelitosis    pIIIB  Cx+RT/QT 
78  Muslo  0,7cm    BSGC −  pI  Cx 
92  Frente  5 cm  Adenopatías  PAAF +  pIIIB  Cx+RT 
75  Cuero cabelludo  5cm    Pérdida de seguimiento     
79  Mano  1,5cm  Adenopatías  PAAF +  pIIIB  Cx 
81  Cuero cabelludo  5cm    Pérdida seguimiento  Cx   
10  81  Pierna  1,1cm    BSGC +  pIIIA  Cx+RT 
11  61  Flanco  7cm    Escintig  cIIA  Cx+RT/QT 

La edad se expresa en años.

BSGC: biopsia selectiva del ganglio centinela; Cx: cirugía radical; M: mujer; PAAF: punción aspiración con aguja fina; PPCC: pruebas complementarias; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; V: varón.

Figura 1.

A) Ejemplo de presentación clínica de 4 pacientes con carcinoma de células de Merkel en forma de lesiones nodulares subcutáneas; B) tumoración eritematosa aislada; C y D) dos lesiones ulceradas o de superficie friable.

(0.25MB).
Figura 2.

A) Satelitosis en un paciente con CCM en el postoperatorio inmediato tras la cirugía del tumor primario. B) Paciente con CCM avanzado localmente. C-F) Estudio histopatológico de un CCM; CK20 con marcaje en gota paranuclear.

(0.55MB).

Todos los pacientes menos uno (fig. 1D), fueron subsidiarios de cirugía radical local, con márgenes clínicos de entre 1 y 3cm según la localización anatómica. El estudio histopatológico mostró en todos los casos tumoraciones de células redondas, discohesivas, de escaso citoplasma basófilo y núcleos con cromatina granular, con varios nucléolos y abundantes mitosis y apoptosis, que se disponían preferentemente en nidos sólidos (fig. 2). La inmunohistoquímica mostró positividad para CK20 en gota paranuclear y cromogranina en todos los casos (fig. 2F). CK7 y TTF1 fueron negativos. El índice de proliferación (Ki-67) resultó elevado en la mayoría de los pacientes. Siete de los 9 pacientes operados (uno inoperable, una pérdida de seguimiento tras biopsia confirmatoria), presentaron invasión linfovascular (fig. 2E).

El único paciente no candidato a cirugía recibió radioterapia (RT) local y regional neoadyuvante. Tras la cirugía, otros 5 pacientes recibieron RT adyuvante (2 RT local y 3 RT local y ganglionar) y 3 pacientes recibieron quimioterapia (QT) adyuvante; platinos y etopósido como primera línea (fig. 2B). Sin embargo, 6/11 pacientes (54%) fallecieron a causa del tumor con un tiempo medio de supervivencia de 14,5 meses y una mediana de tiempo de supervivencia de 9 meses (rango: 3-45 meses). Otros 2 pacientes fallecieron por otras causas (infección respiratoria e insuficiencia hepática) tras más de 6 años de seguimiento, mientras que 2 pacientes presentaron pérdida de seguimiento. Hasta el momento solo un paciente permanece vivo y libre de enfermedad tras 23 meses de seguimiento.

Discusión y conclusiones

El CCM es una neoplasia maligna infrecuente de curso evolutivo muy agresivo descrita por Toker en 19721. Su incidencia está aumentando, siendo Australia el país con mayor tasa con 1,6 casos/100.000 habitantes/año2,3. En EE. UU. y Europa la incidencia se sitúa en 0,18-0,41 casos/100.000 habitantes/año y se esperan 2.500 nuevos casos al año en la Unión Europea, de los cuales se estima que 1.000 de esos pacientes mueran por el tumor4–6. La incidencia calculada en nuestra serie es de 0,29-0,32 casos/100.000 habitantes/año, dato que coincide con la literatura europea. Solo hemos encontrado un estudio español que recoge la tasa de incidencia de CCM en España en una serie de 19 casos en Gerona entre 1995-2005 (1,3 casos/100.000 habitantes/año)7. El hecho de que la incidencia de nuestra serie sea menor a la descrita en la serie de Gerona puede ser debido a que nuestro estudio incluye únicamente los casos de un solo centro hospitalario mientras que la serie catalana recoge todos los casos de la población de la provincia.

El CCM es un tumor con una alta agresividad, y con frecuencia el diagnóstico se realiza en estadios avanzados. Hasta un 27-32% de los pacientes según las distintas series publicadas en la literatura presenta diseminación linfática al diagnóstico8,9. De hecho, el conocimiento del estado ganglionar es el factor pronóstico más importante, con tasas de supervivencia a los 5 años del diagnóstico de un 51% en tumores localizados y <14% en caso de enfermedad a distancia10,11. En nuestra serie, el 36,3% de los pacientes (4/11) presentaron ganglios patológicos en la exploración física realizada en el momento del diagnóstico, confirmándose en todos los casos la afectación ganglionar mediante PAAF. Aproximadamente un tercio de los pacientes con ganglios clínicamente negativos tienen enfermedad ganglionar microscópica, por esto, la BSGC constituye una herramienta de estadificación mínimamente invasiva. En nuestra serie solo pudimos plantear la realización de la BSGC a 3 pacientes debido al estadio clínico avanzado de la mayoría de los pacientes. La alta tasa de mortalidad descrita en nuestra serie creemos que está en relación con la edad avanzada (edad media: 77,6 años) y con el estadio avanzado de la enfermedad (63,6% con un estadio pIIIA o superior al diagnóstico) y, por tanto, con el alto número de pacientes con afectación ganglionar al diagnóstico.

En 2009 la American Joint Committee on Cancer (AJCC) desarrolló el primer consenso de estadificación tras analizar 5.823 casos del National Cancer Database (NCDB) que ha sido recientemente actualizado en 20178,12. Actualmente, la octava edición de estadificación propuesta por la AJCC establece una diferencia entre estadio clínico y patológico en función de la confirmación histológica de las metástasis ganglionares y/o a distancia, respectivamente (tablas 2 y 3). En nuestra serie llama la atención el avanzado estadio clínico y/o patológico que presentaron los pacientes: 7 pacientes presentaron un estadio pIIIA o superior al diagnóstico (un paciente estadio pIIIA, 5 pacientes estadio pIIIB y un paciente estadio pIV). Esto probablemente se deba al tamaño de tumor primario (5 pacientes con tumores ≤5cm) y al elevado índice de proliferación celular (Ki-67) evidenciado en el estudio histopatológico.

Tabla 2.

Clasificación clínica de la AJCC (8.ª edición)

Estadios clínicos (cTNM) 
Tis  N0  M0 
T1  N0  M0 
IIA  T2-3  N0  M0 
IIB  T4  N0  M0 
III  T0-4  N1-3  M0 
IV  T0-4  Cualquier N  M1 

AJCC: American Joint Committe on Cancer; cN0: sin afectación ganglionar en la exploración física o mediante pruebas de imagen; cN1: afectación ganglionar clínica; cN2: metástasis en tránsito sin afectación ganglionar; cN3: metástasis en tránsito y afectación ganglionar clínica; M0: sin metástasis a distancia; M1a: metástasis a distancia cutáneas, subcutáneas o metástasis ganglionares distantes; M1b: metástasis pulmonares; M1c: otras metástasis a distancia; Tis: tumor primario in situ; T0: sin tumor primario; T1: tumor primario ≤2cm; T2: tumor primario >2 y ≤5cm; T3: tumor primario >5cm; T4: tumor primario que invade fascia, músculo, cartílago o hueso.

Tabla 3.

Clasificación patológica de la AJCC (8.ª edición)

Estadios patológicos (pTNM) 
Tis  N0  M0 
T1  N0  M0 
IIA  T2-3  N0  M0 
IIB  T4  N0  M0 
IIIA  T1-4T0  N1a (sn) o N1aN1b  M0 
IIIB  T1-4  N1b-3  M0 
IV  T0-4  Cualquier N  M1 

AJCC: American Joint Committe on Cancer; M0: sin metástasis a distancia; M1a: metástasis a distancia cutáneas, subcutáneas o metástasis ganglionares distantes; M1b: metástasis pulmonares; M1c: otras metástasis a distancia; pN0: sin afectación ganglionar en el estudio histológico; pN1a: metástasis ganglionares ocultas identificadas en la resección linfática; pN1a (sn): metástasis ganglionares ocultas identificadas en el estudio de la BSGC; pN1b: metástasis ganglionares clínicas o identificadas en pruebas de imagen y confirmadas histológicamente; pN2: metástasis en tránsito confirmadas histológicamente sin afectación ganglionar; pN3: metástasis en tránsito y ganglionares confirmadas histológicamente; Tis: tumor primario in situ; T0: sin tumor primario; T1: tumor primario ≤2cm; T2: tumor primario >2 y ≤5cm; T3: tumor primario >5cm; T4: tumor primario que invade fascia, músculo, cartílago o hueso.

No existe consenso sobre las técnicas de imagen más adecuadas a realizar como estudio de extensión en pacientes con CCM. Tanto las últimas guías americanas como las guías de práctica clínica de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) hablan de la PET/TC de cuerpo completo como la prueba de imagen a elegir para valorar la extensión tumoral13. En nuestro caso el estudio de extensión de todos los pacientes lo llevamos a cabo con TC debido a la falta de disponibilidad de PET/TC en nuestro centro.

Si es posible, el tratamiento del CCM debe incluir una extirpación quirúrgica con márgenes de 1-2cm. A pesar de la ausencia de estudios prospectivos, la CMM no ha demostrado diferencias significativas ni en la presencia de tumor residual o en los márgenes quirúrgicos afectos ni en la supervivencia global14. Si la exploración física no evidencia afectación ganglionar, la extirpación quirúrgica debe acompañarse de una BSGC. Además, si existen factores de alto riesgo (tumor >1cm, márgenes quirúrgicos afectos o insuficientes, afectación linfovascular o localización en cabeza y cuello), las guías actuales recomiendan aplicar RT 50-66Gy sobre el lecho tumoral15. En estadios avanzados y en función de la presencia de diseminación linfática y/o metástasis a distancia, la RT del territorio ganglionar y la quimioterapia pueden ser necesarias.

Avelumab es un anticuerpo monoclonal contra el PD-L1 aprobado en marzo de 2017 por la Food and Drug Administration (FDA) y en septiembre de 2017 por la European Medicines Agency (EMA) para el CCM metastásico16. Nosotros no hemos podido probar este fármaco, ya que nuestro último paciente fue diagnosticado en febrero 2017, cuando este fármaco no tenía aprobación. Pembrolizumab y nivolumab están actualmente siendo evaluados en ensayos clínicos con resultados prometedores17,18.

En conclusión, el CCM es una neoplasia maligna muy agresiva. Con frecuencia el diagnóstico es tardío. Actualmente la aprobación de nuevos fármacos de inmunoterapia ha supuesto una esperanza para pacientes con CCM metastásico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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