El melanoma cutáneo (MC) es un tumor maligno originado a partir de los melanocitos de la piel. Su incidencia y mortalidad ha aumentado de forma progresiva durante las últimas décadas1. El porcentaje de pacientes que desarrollarán metástasis depende en gran medida del espesor tumoral que, de forma más o menos variable, se encuentra en relación con la precocidad en el diagnóstico de la lesión2. La detección y el tratamiento precoz son fundamentales en el melanoma, puesto que si el tumor se detecta en fases iniciales pueden obtenerse tasas de curación superiores al 90%2,3.

En la población general es importante identificar aquellos subgrupos con un riesgo elevado de padecer un melanoma por la posibilidad de aplicar medidas preventivas encaminadas a la detección temprana de la enfermedad, y para conocer qué características o factores específicos los ponen en riesgo para tratar de modificarlos, siempre que esto sea factible.

La mayor parte de los esfuerzos por conocer qué factores de riesgo están implicados en el melanoma cutáneo se han realizado en poblaciones de origen anglosajón o en el norte de Europa1,4,5. Sin embargo, tienen una aplicabilidad limitada en nuestro medio debido a que están sometidos a factores ambientales distintos, tales como la intensidad de la radiación ultravioleta, y los rasgos pigmentarios también son diferentes. También se han realizado estudios en otros países europeos del área mediterránea con menor incidencia de melanoma6,7. Los estudios más importantes llevados a cabo hasta la fecha han sido reevaluados mediante varios metaanálisis, en los que se ha podido establecer una estimación del valor que tiene cada uno de los factores de riesgo8–10. En nuestro medio solo hay dos trabajos sobre factores de riesgo publicados, realizados en una población de 116 pacientes diagnosticados de melanoma en Granada11,12. En estos trabajos se observó la importancia del fenotipo cutáneo (color del pelo, número de nevos melanocíticos, fototipo) y del grado de exposición solar como factores de riesgo.

Con el objetivo de conocer los factores de riesgo de desarrollar un MC en nuestra población, su relación con las características fenotípicas individuales y la exposición solar, se efectuó un estudio de casos y controles en la población de nuestra área de salud de la Comunidad Valenciana.

Realizamos un estudio multiinstitucional observacional prospectivo de casos y controles. La población de nuestro estudio estuvo formada por los todos los casos de melanoma incidentes tratados en los Servicios de Dermatología de los siguientes hospitales de la Comunidad Valenciana: Instituto Valenciano de Oncología (IVO), Consorcio Hospital General Universitario de Valencia (CHGUV), Hospital de la Plana de Villarreal (HLPC), Hospital General Universitario de Alicante (HGUA) y Hospital Clínico San Juan de Alicante (HCSJA). Fueron incluidos los pacientes con melanoma con confirmación histológica y que recibieron el tratamiento definitivo en estos servicios entre enero de 2007 y junio de 2008. Solo se incluyeron los 3 tipos anatomoclínicos más frecuentes: melanoma de extensión superficial, melanoma sobre lentigo maligno y melanoma nodular. No se incluyeron los casos de melanoma lentiginoso acral por los diferentes factores de riesgo asociados. El estudio fue aprobado por el comité de investigación del IVO.

Los individuos del grupo control incluidos en el estudio fueron seleccionados entre los acompañantes de los pacientes vistos en los servicios de dermatología, excluyendo a los familiares de los pacientes con melanoma, en la misma área geográfica.

Se obtuvo el consentimiento por escrito para participar en el estudio de todos los pacientes. La información se recopiló directamente de los pacientes y los controles mediante un cuestionario estandarizado con entrevista personal. No se ocultó al investigador si las encuestas eran realizadas por casos o controles. El cuestionario fue elaborado mediante la adaptación de otro previamente validado en la literatura13.

Las variables que fueron recogidas en el estudio pueden clasificarse en:

• 1.

  Epidemiológicas: sexo, edad, localidad de nacimiento, nivel de estudios.

• 2.

  Fenotípicas: fototipo (i-ii/iii-iv), color de ojos (oscuros/claros) y del pelo (moreno/castaño, rubio o pelirrojo), número de nevos melanocíticos comunes (ausencia/pocos, bastantes/muchos), número de efélides en la cara (ninguna/pocas, bastantes/muchas), número de efélides en los brazos (ninguna/pocas, bastantes/muchas). Para la clasificación del número de nevos melanocíticos y del de efélides se utilizaron los esquemas gráficos cualitativos utilizados en el trabajo anteriormente mencionado13.

• 3.

  Factores ambientales: la información en relación con la exposición solar incluía preguntas relativas a la exposición solar durante toda la vida. Se adjuntó además en el cuestionario una tabla en la que se especificaba las horas de máxima exposición solar de forma separada por periodos de vida: en la infancia, la adolescencia y la edad adulta. Fueron recogidas la media de horas de exposición solar laboral (entre semana y fines de semana), el número de horas de exposición solar no laboral (entre semana, durante los fines de semana o en el periodo vacacional), los antecedentes de quemaduras solares severas (0-1, 2-4, ≥5), los antecedentes de exposición a cabinas de bronceado (0, 1-10, 11-20, 21-60, >60), la edad de la primera exposición a cabinas de rayos UVA (<20, 20-40, ≥41) y la utilización de fotoprotectores solares (sí/no).

• 4.

  Antecedentes personales de queratosis actínicas o de cáncer cutáneo no melanoma (sí/no) y antecedentes familiares de melanoma en primer grado o de otros cánceres (sí/no).

De los 415 participantes seleccionados para el estudio 189 eran hombres (45,5%) y 226 eran mujeres (54,5%), con una edad mediana 56 años (intervalo intercuartílico de 43 y 67 años). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de sexos entre los casos y controles (p=0,002). Fue constatado un predominio de mujeres en el grupo control (64,7%) y de varones en el grupo con melanoma (52,9%). Respecto a la edad no se encontraron diferencias significativas por grupos de edad clasificados en menores o iguales de 40 años y mayores 40 años. El 79,5% de los casos de melanoma y el 79,8% de los controles fueron de edad igual o superior a 41 años.

La tabla 1 describe la distribución de las variables recogidas en el estudio. Las variables fenotípicas que presentaron diferencias significativas fueron: el fototipo bajo (i-ii), el color de pelo rubio o pelirrojo, el color de ojos claro y la presencia de abundantes nevos melanocíticos. Mientras que un 50,4% de los pacientes con melanoma tenía un fototipo i-ii, solo un 29,4% de los controles tenía esta característica. Los pacientes con fototipo i-ii presentaron el doble de riesgo de desarrollar un melanoma que los pacientes con fototipos iii/iv (OR: 2,44; IC 95% OR: 1,60-3,70). Se encontró también que las personas de pelo rubio o pelirrojas tenían una una OR de 2,08 respecto a las de pelo castaño o negro (IC 95%: 1,40-3,10). El color de ojos claro presentó una OR de 1,51 respecto al oscuro (IC 95%: 1,01-2,27). Aquellos con abundantes nevos melanocíticos presentaron una OR de 3,01 respecto a los pacientes sin nevos (IC 95%: 1,80- 5,00). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos respecto a la presencia de abundantes efélides en la cara o en los brazos.

En relación con los antecedentes personales, las variables que presentaron diferencias significativas fueron: la historia de queratosis actínicas y la historia personal de cáncer cutáneo no melanoma. Un 16% de los pacientes con melanoma presentaron antecedentes personales de queratosis actínicas frente a un 5,4% de los pacientes que las no tuvieron (OR: 3,37, IC 95%: 1,58-7,18). La OR en los pacientes con antecedentes de cáncer cutáneo no melanoma fue de 12,10 respecto a los que no tenían este antecedente (IC 95%: 2,85-58,45).

Entre los factores ambientales analizados no se encontraron diferencias significativas en las variables estudiadas, que incluyeron: utilización de fotoprotectores, fotoexposición laboral frecuente, exposición solar no laboral entre semana, fines de semana o en periodo vacacional, antecedentes de exposición a cabinas de bronceado, edad de la primera exposición a cabinas de rayos UVA y la historia de quemaduras solares no presentaron diferencias entre ambos grupos.

Tampoco se encontraron diferencias significativas al analizar los antecedentes familiares de melanoma o de cualquier otro tipo de cáncer.

Por orden de importancia, de acuerdo con el valor de la Ji cuadrado (prueba de Wald), se observó que la presencia de abundantes nevos melanocíticos, el fototipo cutáneo i/ii, los antecedentes personales de cáncer cutáneo no melanoma, el color de pelo claro y los antecedentes de queratosis actínicas fueron las características que más se relacionaron con el desarrollo de melanoma.

Después de realizar el estudio multivariado ajustado por sexo, el color de pelo, el número de nevos melanocíticos, el fototipo cutáneo y los antecedentes personales de queratosis actínica o cáncer cutáneo no melanoma se mantuvieron en el modelo como las variables predictivas independientes relacionadas con el desarrollo de melanoma (tabla 2). Los pacientes con antecedentes personales de cáncer cutáneo no melanoma presentaron el mayor aumento de riesgo de MC (OR: 8,14; IC 95%: 1,77-37,33).

En la valoración de los resultados de este estudio hay que tener en cuenta una serie de limitaciones. Por un lado los posibles sesgos derivados de la selección del grupo control, que fue ligeramente inferior al grupo de casos. No se utilizaron medidas de emparejamiento para la selección de los controles, aunque en el estudio multivariante se ajustó para el sexo, que representaba la principal diferencia epidemiológica entre ambos grupos. También se intentaron recoger el mayor número de variables que pudieran actuar como factores de confusión para poder ser tratadas en la fase de análisis. El grupo mayoritario de controles (70%) se obtuvo entre esposos/esposas de pacientes con melanoma. Esto pudo haber tenido algún impacto en la obtención de diferencias significativas, sobre todo en la valoración de las medidas de exposición solar, por tener hábitos de exposición solar similares. Por otra parte, cabe señalar que todos los datos fueron recogidos utilizando un cuestionario estandarizado, aunque realizado por diferentes observadores, existiendo la posibilidad de un sesgo de clasificación en la exploración física. Se asume el sesgo de memoria que pueden tener los pacientes para recordar el número de quemaduras y de tiempo de fotoexposición. Por otra parte, la solidez de los resultados mostrados está avalada por la corrección del valor de la p para comparaciones múltiples mediante la prueba de Bonferroni, que minimiza la probabilidad de encontrar hallazgos significativos debidos al azar por evaluar muchas variables.

Estudios epidemiológicos previos en poblaciones del norte de Europa han establecido que los individuos de piel, pelo y ojos claros tienen mayor riesgo de MC que los sujetos con rasgos más oscuros14–16. Nuestros resultados en una población mediterránea muestran que solo la presencia de un fototipo i-ii y el color de pelo claro aparecen como factores de riesgo estadísticamente significativos. Estos datos apoyan la importancia de las características pigmentarias individuales como factores de riesgo del MC también en la población mediterránea, con rasgos más oscuros y con menor incidencia de melanoma que en las poblaciones nórdicas y anglosajonas.

Algunos autores han descrito que el pelo rubio o pelirrojo son factores de riesgo para el desarrollo de MC17,18, mientras que para otros no son factores de riesgo independientes al ajustar por los factores de confusión19–21.

Aunque el color de ojos fue un factor de riesgo en el estudio bivariante, no se mantuvo como una variable significativa después de ajustar las variables en el estudio multivariante. Tampoco encontramos diferencias significativas en el número de efélides. Sin embargo, se ha postulado que todos estos caracteres están relacionados entre sí, y son probablemente dependientes de la sensibilidad al sol que presentan los individuos con fototipos bajos (i-ii)11.

El número de nevos melanocíticos ha sido descrito como un factor de riesgo mayor para el desarrollo de MC en niños y adultos8. Coincidiendo con otros autores, nuestro estudio mostró un riesgo positivo asociado a MC en los pacientes con mayor número de nevos melanocíticos.

Existen datos controvertidos publicados en relación con el riesgo de MC y el tipo de exposición solar, según sea crónica o intermitente. Algunos estudios sugieren un mayor riesgo asociado a la exposición solar intermitente9,18,19,22. Los resultados de nuestro estudio sugirieron un aumento del riesgo de MC asociado con la exposición solar intensa en pacientes con historia previa de quemaduras solares, pero que no fue significativa. Similar a nuestros resultados, otros estudios del área mediterránea no han demostrado asociación entre las quemaduras y el riesgo de melanoma6,20,23. Esta variación en la asociación apoya que la influencia de las quemaduras sobre el riesgo de MC puede estar influenciada por la latitud, fototipos más resistentes a la exposición solar o incluso conductas diferentes, protegiéndose más de la exposición solar. Sin embargo, tampoco puede descartarse una infraestimación al valorar el número de quemaduras por los pacientes.

También encontramos un incremento del riesgo de MC en los pacientes sometidos a una exposición solar crónica laboral, que sin embargo no fue significativa. Esto podría ser debido, al menos en parte, a la evaluación conjunta de los diferentes tipos de MC, en particular el lentigo maligno respecto a las otras dos variantes, que tienen unas características epidemiológicas diferentes.

No encontramos diferencias significativas al analizar diferencias en la exposición solar diaria realizada entre semana, fines de semana o durante el periodo vacacional. Uno de los motivos puede ser el tamaño muestral insuficiente de nuestro estudio para evaluar posibles diferencias entre estos grupos. También creemos que la exposición solar puede ser una variable difícil de medir objetivamente, ya que nuestro medio está sometido a una intensa exposición solar de forma continua, por lo que puede ser difícil diferenciar la exposición solar crónica de la exposición solar recreativa intermitente.

La relación con la exposición solar crónica se hace evidente al evaluar el riesgo relacionado con la presencia de queratosis actínicas y de cáncer cutáneo no melanoma, respuestas biológicas relacionadas estrechamente con una importante exposición crónica acumulada al sol24. En nuestra serie encontramos un aumento del riesgo de MC en los pacientes con estos antecedentes. También se han confirmado en diversos estudios como importantes marcadores de riesgo, demostrando la importancia de la exposición solar acumulada en la etiopatogenia del MC25.

Tampoco conseguimos demostrar la importancia de la ausencia de fotoprotectores como factor de riesgo. En otras series hemos encontrado resultados similares. Holman et al.26 y Osterlind et al.27 no encontraron modificación del riesgo. Beitner et al.14 comunicaron un exceso paradójico del riesgo en sujetos que utilizaban fotoprotectores con frecuencia, sugiriendo que estos productos permitirían a los individuos una exposición más prolongada al sol, o que algún agente químico de estos compuestos podría incrementar el riesgo del MC. Sin embargo, muchos de estos estudios incluyeron a sujetos que no disponían de fotoprotectores eficaces durante su exposición solar en la juventud, y no fueron controlados como factor de confusión el tipo de exposición solar realizada ni el tipo de fotoprotector. En un metaanálisis realizado se encontró un incremento del riesgo de MC asociado a la utilización de fotoprotectores en los países con latitudes>40° sobre el ecuador28. Sin embargo, esta asociación no fue significativa en países con latitudes menores sobre el ecuador. Estas diferencias podrían deberse más al fototipo cutáneo que a diferencias en la radiación UV.

No encontramos asociación con la utilización de rayos UVA, aunque solo una pequeña proporción de nuestro estudio los había utilizado en alguna ocasión (13,7%). Los resultados iniciales en la literatura fueron controvertidos. Así, un estudio multicéntrico realizado en 5 países europeos no demostró una asociación significativa29. Sin embargo, otro metaanálisis reciente sí que demostró un riesgo de 1,15 de MC (IC 95%, 1,00-1,31)30. Este riesgo no se asoció con la dosis recibida, aunque sí se observó un riesgo significativo cuando la primera exposición era en menores de 35 años, motivo por el cual la OMS lo ha clasificado como carcinógeno. Parecen necesarios nuevos estudios en la población española que aclaren posibles diferencias relacionadas con la idiosincrasia de nuestro país.

En conclusión, este estudio de casos y controles sobre factores de riesgo de MC apoya la importancia de una serie de factores que indican predisposición genética (color de pelo y fototipo) y ambientales relacionados con la exposición solar. Los pacientes con múltiples nevos melanocíticos adquiridos, y también aquellos con marcadores de daño solar crónico (queratosis actínicas y cáncer cutáneo no melanoma), presentaron un significativo aumento del riesgo. El valor destacado del antecedente personal de cáncer cutáneo no melanoma como factor de riesgo subraya la importancia de la exploración física y la educación sanitaria de los pacientes que hayan padecido un cáncer de este tipo para ayudar a la detección precoz del melanoma cutáneo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Este estudio ha sido realizado gracias a una Ayuda para el Desarrollo de Proyectos de Investigación de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana; número de expediente: AP-098/07.