INTRODUCCION
La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel cuya incidencia ha aumentado en las ultimas décadas1,2. En la mayoría de los casos, la dermatitis atópica se inicia en edad pediátrica y aunque mejora con la edad, se observa hasta un 70 % de persistencia en la edad adulta1,3,4. La dermatitis atópica tiene un impacto considerable en la calidad de vida de los pacientes y de sus familias5-10, superior al de la psoriasis y similar al de la diabetes mellitus10. Por otro lado, el coste económico no es nada despreciable si se tiene en cuenta el gasto derivado de la compra de medicación, emolientes y días de trabajo perdidos10-12.
Uno de los principales problemas que nos encontramos en el manejo de la dermatitis atópica en la infancia es el mal cumplimiento con el tratamiento. Los padres se dan cuenta pronto de que, aunque se dispone de tratamientos eficaces para el control de los brotes, ningún tratamiento evita completamente la aparición de nuevos brotes. Ello determina que se vuelvan escépticos, abandonen el tratamiento médico, busquen tratamientos en medicina alternativa, o se lancen a la búsqueda de una causa alergénica de la atopia y después de un camino largo y costoso, al menos económicamente, queden de nuevo frustrados al comprobar que las medidas más estrictas para evitar el alergeno no aportan beneficio considerable para el paciente.
De todo lo dicho hasta ahora se desprende que en el tratamiento de la atopia es indispensable establecer una buena relación médico-paciente y una labor de educación a los padres para que comprendan la naturaleza de la enfermedad, las diferentes formas de tratamiento y sus objetivos. En un estudio reciente en el que se investigaban los factores que determinan un buen cumplimiento del tratamiento, se observó que el factor más importante, más incluso que la gravedad del eccema, es la buena relación médico-madre13. En otro estudio controlado se apreció que, si los padres de niños atópicos recibían un curso de formación sobre la atopia, se conseguían cambios sustanciales respecto al tratamiento del eccema como una mayor adherencia al tratamiento de mantenimiento entre brotes, una mayor satisfacción con el tratamiento médico convencional y una reducción del coste del tratamiento14. En un estudio similar en el que el programa educacional iba dirigido a los propios niños, el 97 % de los que recibían educación sobre dermatitis atópica obtenían una disminución significativa del SCORAD a los 6 meses15. Los pacientes con dermatitis atópica o sus tutores deben entender que su piel necesita una hidratación y cuidados generales especiales que no pueden descuidar en los momentos de calma, que en momentos de brote pueden aplicarse tratamientos con corticoides tópicos e inmunomoduladores tópicos muy eficaces y que, aunque no está disponible ningún tratamiento curativo que evite completamente los brotes, los inmunomoduladores tópicos se utilizan como tratamiento de mantenimiento, reduciendo al mínimo el uso de corticoides. Por otro lado, además de los tratamientos tópicos, también resultan eficaces los tratamientos sistémicos, no exentos de toxicidad, pero que en situación aguda permiten que el paciente supere el brote de atopia, para poder ser incluido posteriormente en un programa de mantenimiento con tratamientos más seguros.
Se han publicado excelentes revisiones sobre el manejo de la dermatitis atópica16-20. En esta revisión se abordan seis aspectos del tratamiento de la dermatitis atópica: cuidados generales de la piel atópica y evitación de desencadenantes; tratamiento de la inflamación con corticoides y nuevos fármacos inmunomoduladores tópicos; tratamiento de la sobreinfección; control del prurito; tratamiento sistémico con inmunomoduladores, y fototerapia.
CUIDADOS GENERALES DE LA PIEL ATOPICA
Es bien conocido que la piel atópica tiene un estrato córneo alterado con el consiguiente deterioro de su función de barrera, lo que permite que los agentes irritantes sean más activos. Además, habría una disminución de las defensas locales (defensinas) con un crecimiento excesivo de Staphylococcus aureus21-24. Por ello, las medidas de baño e hidratación de la piel, encaminadas a restablecer en la medida de lo posible la barrera epidérmica, son extremadamente importantes25. Explicar bien a los pacientes estas medidas requiere mucho tiempo, pero es fundamental. El principal problema al que se enfrentan los dermatólogos, para resultar "creíbles", es que no hay acuerdo sobre si es recomendable el lavado diario o, por el contrario, restringir al máximo el contacto con el agua. Esta aparente paradoja tiene su explicación. Si se utiliza jabón, esponja, agua muy caliente y no se aplica inmediatamente un emoliente, el baño puede deshidratar la piel. Sin embargo, algunos estudios demuestran que inmediatamente después del baño es cuando el estrato córneo está mejor hidratado y presenta una permeabilidad mayor a los corticoides tópicos26. Se trata, pues, de evitar que el agua se evapore aplicando una capa de emoliente cuando la piel aún está húmeda. Por su impermeabilidad al agua los emolientes ideales son los ungüentos, pero existe una escasa aceptación por los pacientes, sobre todo por parte de los adultos. Esto, junto con el mejor conocimiento de la alteración del manto lipídico en la piel atópica27,28 ha llevado al desarrollo de emolientes o cremas que imitan fisiológicamente los lípidos del estrato córneo, es decir, que contienen los tres componentes básicos, ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres en las proporciones adecuadas29-31. Estos emolientes actuarían no sólo por oclusión, sino que también "repararían" el estrato córneo. Aunque el mecanismo de acción de estos productos es diferente, los resultados finales pueden ser similares32. En mi experiencia, con niños, sigo prefiriendo los ungüentos.
Los brotes de dermatitis atópica pueden estar desencadenados por varios factores como irritantes, infecciones, factores psicológicos, climáticos y alergenos. Por este motivo, es útil dar instrucciones a los pacientes sobre cómo tienen que evitar los irritantes como ropa de lana o de tacto áspero, la necesidad de aclarar bien la ropa, evitar la sudación excesiva, etc. En cuanto al papel de los alergenos es indiscutible que los pacientes con dermatitis atópica tienen a menudo niveles de IgE elevados frente a alergenos ambientales y alimentarios, así como pruebas de prick positivas frente a alergenos comunes. Hay quien propone, al igual que se hace con el asma, separar una atopia "intrínseca" (dermatitis atópica) de una atopia "extrínseca" (dermatitis atopiforme)33. En estas últimas formas es donde podrían ser más útiles las medidas de evitación de alergenos. Tan et al34 en un estudio aleatorizado controlado demostraron que las medidas de evitación de ácaros como el uso de cubrecolchones de Gore-Tex, aplicación de un aerosol acaricida y el aspirado de la habitación con una aspiradora de alta filtración reducían de forma significativa, sobre todo en niños, la puntuación de severidad SCORAD a los 6 meses. Ricci et al35 confirmaron estos efectos beneficiosos en niños. Sin embargo, Gutgesell et al36 no han podido corroborar estos resultados en un estudio controlado aleatorizado en adultos atópicos. Hay datos que apuntan que las medidas de evitación de ácaros pueden prevenir el desarrollo de asma y sólo por ello, aunque no contribuyan al manejo de la dermatitis atópica, son recomendables37.
El papel de la dieta en la dermatitis atópica, especialmente en los lactantes, también es un tema de controversia38. Es indiscutible que en un subgrupo de lactantes, la alergia a alimentos puede ser un factor patogénico importante. Identificar a este subgrupo de pacientes puede ser, sin embargo, muy difícil, puesto que únicamente son fiables las pruebas de provocación a doble ciego y controladas con placebo. Las pruebas de alergia, RAST y prick son positivas en más del 40 % de los pacientes, sin que ello tenga relevancia clínica39-41. Recientemente se han introducido como método diagnóstico las pruebas epicutáneas a alimentos, útiles sobre todo en pacientes con sospecha de alergia alimentaria pero con RAST y prick test negativos42,43. En pacientes con alergia demostrada a alimentos, con pruebas de provocación positiva, las dietas de exclusión han demostrado cierta utilidad aunque no consiguen controlar al completo los brotes de dermatitis atópica39,44.
También se ha estudiado el papel profiláctico de las dietas de exclusión de los alergenos más comunes (leche de vaca, huevo, frutos secos, soja, pescado) en niños de alto riesgo o en sus madres durante el embarazo y la lactancia45-48. El resultado de estos estudios demuestra que si bien se observa una disminución de la prevalencia de atopia durante los primeros 2 años de vida, estas diferencias no se mantienen a largo plazo. Estas dietas tan restrictivas son muy difíciles de mantener en niños e incluso pueden ser perjudiciales, ya que cuesta encontrar un sustituto de la leche de vaca con sabor agradable.
Personalmente sólo solicito pruebas de alergia en niños lactantes con dermatitis atópica muy extensa y de difícil control o en caso de que los padres tengan una sospecha clara de alergia alimentaria. Puesto que el valor predictivo negativo de las pruebas de laboratorio es muy alto, también son muy útiles para evitar que los padres hagan dietas de exclusión sin fundamento. En caso de que las pruebas de laboratorio sean positivas puede recomendarse dieta de exclusión. Si con ello el eccema mejora de manera significativa los alergólogos se encargarán de realizar pruebas de provocación oral.
TRATAMIENTOS TOPICOS
Corticoides tópicos
Los corticoides tópicos constituyen la primera línea de tratamiento de las dermatitis atópica. En el mercado se dispone de diversos preparados tópicos con diferentes potencias y vehículos49. Los corticoides son altamente eficaces para el control de los brotes, sobre todo si se utiliza una potencia adecuada. Sin embargo, como tratamiento de mantenimiento, preocupa su potencial atrofogénico de la piel y la posibilidad de supresión del eje hipofisosuprarrenal50-52. En caso de que los corticoides fallen, habrá que plantearse si se ha escogido un corticoide de potencia suficiente, si el vehículo escogido es el adecuado o si hay un problema de cumplimiento por parte del paciente. Los corticoides se aplican dos veces al día. Una de las aplicaciones es preferible que se realice después del baño que es cuando la piel está más permeable. En general, para el control de una exacerbación aguda, tendremos que utilizar un corticoide de mediana potencia. Rara vez los corticoides menos potentes como la hidrocortisona van a ser suficientes para controlar un brote. Es preferible un corticoide de mediana potencia durante pocos días que prolongar un tratamiento ineficaz con corticoides menos potentes. A medida que mejora el eccema y para disminuir la potencia del corticoide hasta la suspensión o la frecuencia de aplicación a una vez al día, dos veces por semana. Este tratamiento de mantenimiento con corticoides, de 2 días a la semana, fue propuesto por un grupo de investigadores holandeses53. En un estudio amplio multicéntrico, a doble ciego, estos autores detectaron un riesgo significativamente inferior de recidivas en el grupo sometido a tratamiento de mantenimiento con propionato de fluticasona durante 16 semanas, sin observar alteraciones en el cortisol basal o atrofia cutánea53. Otros autores han confirmado estos resultados con el mismo corticoide o con furoato de mometasona54,55.
La elección del vehículo adecuado también es importante. Para un mismo corticoide el ungüento siempre es más potente que la pomada y ésta que la crema. Además, se ha comprobado que los ungüentos se distribuyen de forma más uniforme que las cremas y son un excelente emoliente para la piel. Los ungüentos tienen, sin embargo, poca aceptación cosmética, sobre todo en adultos, por lo que suelen reservarse para la aplicación nocturna. En caso de eccema muy exudativo es preferible una crema.
En muchos casos de no respuesta a los corticoides lo primero que hay que plantearse es el cumplimiento con el tratamiento. Los pacientes o los padres desarrollan a menudo un verdadera corticofobia56. Frases como "sobre todo no lo use más de 7 días...", que con frecuencia emitimos los dermatólogos o se leen en los prospectos, han contribuido en gran parte a esta corticofobia. Personalmente no suelo indicar un límite de días de aplicación e insisto que se utilicen hasta que el brote esté controlado para poder entonces disminuir a una aplicación diaria o pasar a un corticoide de menor potencia. Es importante que los padres comprendan que hay corticoides de diferente potencia y que en zonas como la cara, cuello, axilas, ingles y zona del pañal nunca deben usarse corticoides potentes. En este sentido, resulta especialmente útil suministrar a los padres una lista de 3 o 4 corticoides de potencia creciente.
Si la elección del corticoide y el cumplimiento han sido correctos, pero la respuesta es insuficiente, antes de plantearnos tratamientos sistémicos, puede ser muy útil la aplicación de un corticoide bajo una compresa húmeda. La compresa húmeda hidrata la piel, permite una mayor penetración del corticoide y la sensación de frescor disminuye el prurito. Sorprendentemente, esta modalidad de tratamiento tan antigua y bien conocida por los dermatólogos ha sido redescubierta en los últimos años57-59. Wolferstorfer et al59 demuestran una drástica mejoría durante la primera semana de tratamiento con propionato de fluticasona al 0,05 % diluido al 5, 10, 25 y 50 %. La respuesta era similar con las diferentes diluciones, pero no así los efectos adversos. Tres de 23 niños tratados con la dilución al 50 % presentaron unos niveles bajos de cortisol sérico a las 9:00 h de la mañana a las 2 semanas de tratamiento y en 5 de 5 pacientes en los que se determinaron las cifras de cortisol a las 6:00 h de la mañana, medida más sensible de supresión del eje, aquéllas fueron también bajas. El cortisol basal mantenía correlación con la cantidad de corticoide aplicado y, por lo tanto, con la superficie afectada. Esta supresión temporal del eje puede minimizarse utilizando corticoides menos potentes, empleando la compresa húmeda sólo unos días. Muchas veces suele bastar con hidrocortisona al 1 %. En el medio hospitalario, este tratamiento se realiza con mallas o vendas de algodón, pero en casa es más práctico utilizar peleles, camisetas, pijamas o mallas de algodón humedecidas, poniendo encima una segunda prenda seca.
Inmunomoduladores tópicos
El tacrolimus y el pimecrolimus constituyen dos nuevos fármacos de aplicación tópica con acción inmunomoduladora. Los dos actúan por un mecanismo muy similar al de la ciclosporina. Ambos fármacos se unen a inmunofilinas citoplasmáticas formando un complejo que bloquea la calmodulina. Esto impide la activación de la calcineurina, enzima necesaria para la activación, mediante defosforilación, del factor nuclear de los linfocitos activados (NF-AF). Sin este factor no puede iniciarse la transcripción del gen de la interleucina-2 (IL-2), y se bloquea por tanto la activación y proliferación de las células T, así como la producción de citocinas60,61. Ambos fármacos tienen un peso molecular elevado y una gran lipofilicidad con lo cual la absorción sistémica, aun en la piel dañada, es prácticamente nula.
Tacrolimus
El tacrolimus o FK-506 (Protopic®) es el único inmunodulador comercializado en España en el momento de escribir este artículo. Está disponible en ungüento al 0,1 y al 0,03 %.
En 1997, Ruzicka et al62 publicaron el primer estudio sobre eficacia y seguridad del ungüento de tacrolimus al 0,03, 0,1 y al 0,3 % aplicado durante 3 semanas. A las 3 semanas de tratamiento la extensión del eccema había disminuido un 67, 84 y 75 %, respectivamente, frente al 22 % del grupo control. Las diferencias observadas con las distintas concentraciones no fueron significativas. Los estudios iniciales en edad pediátrica también demostraron la eficacia y seguridad de tacrolimus al 0,1 y 0,03 %, con resultados incluso superiores a la edad adulta. Tras 3 semanas de tratamiento, el 70 % de los niños obtenían una mejoría superior al 75 %63.
Hasta la actualidad se han publicado 2 estudios fase III de la eficacia de tacrolimus frente a vehículo, uno en adultos y otro en niños, dos estudios aleatorizados frente a corticoides y dos estudios a largo plazo64-67. Hanifin et al64 en un estudio multicéntrico fase III en población adulta con dermatitis atópica de grave a moderada, compararon tacrolimus al 0,1, 0,03 % y vehículo durante 12 semanas de tratamiento. Ambas concentraciones de tacrolimus fueron superiores al vehículo, y se obtuvo una respuesta excelente (curación o mejoría de más del 90 %) en un tercio de los pacientes frente al 7 % de los pacientes tratados con vehículo. En este estudio tacrolimus al 0,1 % fue significativamente superior a la concentración del 0,03 %. Paller et al65 publican el primer estudio multicéntrico fase III en niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada y grave. A las 12 semanas de tratamiento, observan una respuesta excelente (mejoría de más del 90 %) en el 40 y 36 % de los niños tratados con tacrolimus al 0,1 y 0,03 %, respectivamente, frente al 7 % de los tratados con vehículo. Dos tercios de los pacientes tratados con tacrolimus obtenían una mejoría superior al 50 %.
La eficacia comparativa del tacrolimus frente a los corticoides tópicos se ha investigado en 2 estudios controlados cortos, de tan sólo 3 semanas de duración, uno en adultos y otro en niños66,67. En el estudio en edad pediátrica se compara tacrolimus frente a hidrocortisona al 1 %, un corticoide de muy baja potencia, y se muestra superior tanto a la concentración del 0,1 % como del 0,03 %67. En la edad adulta tacrolimus, en sus dos concentraciones, se muestra superior a butirato de hidrocortisona, un corticoide de mediana potencia66.
También se ha evaluado de forma externa la eficacia y seguridad del tacrolimus a largo plazo. Se han publicado dos estudios, uno en adultos y otro en niños, de un año de duración68,69 y se dispone de información sobre el uso de tacrolimus en más de 7.000 pacientes durante 3 años de seguimiento70,71.
Kang et al68 en el estudio en edad pediátrica de un año de duración con 255 niños de 2-15 años de edad, aplicaban tacrolimus al 0,1 %, 2 veces al día, en cada brote de eccema hasta una semana después de obtener la curación del brote. En 61 niños (24 %) pudo interrumpirse el tratamiento con tacrolimus por curación completa del brote tras una media de 3 meses de aplicación. De éstos, 40 presentaron un nuevo brote de dermatitis atópica, siempre de gravedad inferior, que requirió la reintroducción del tratamiento. Los pacientes que no consiguieron parar la medicación, al año mantenían la mejoría obtenida a los 3 meses de tratamiento. Hay que señalar que el 3 % de los pacientes abandonaron el estudio por falta de eficacia. Durante el tiempo que duró el estudio no se observó una incidencia significativamente superior de infecciones cutáneas (víricas o bacterianas) o sistémicas frente a controles históricos.
En el estudio en edad adulta con la misma pauta de aplicación, los resultados fueron similares, tanto en resultados como en efectos adversos69,70,71. La eficacia y seguridad en niños de edad inferior a los 2 años no se ha estudiado. Sin embargo, la experiencia de dermatólogos de otros países, comunicada personalmente, sobre su uso fuera de indicación en lactantes sugiere que no existe una contraindicación específica.
El principal efecto colateral del tacrolimus tópico, recogido en los diferentes estudios, es que puede producir ardor y prurito durante los primeros días unos minutos después de la aplicación. Los niveles sanguíneos de tacrolimus tras la aplicación tópica son insignificantes62,63,69,72. El tacrolimus no tiene potencial atrofogénico y en ninguno de los estudios a largo plazo se ha observado atrofia cutánea69,73. Por ello su uso en áreas más delicadas como la cara es especialmente atrayente. Otro efecto adverso que causó cierta preocupación, recogido inicialmente en los estudios a corto plazo fue el aumento de incidencia de eccema herpético74. Paller et al65, en el estudio a corto plazo en niños, observaban que un tercio de los pacientes con infección herpética desarrollaban un eccema herpético. Esta incidencia tan elevada no se ha confirmado en los estudios a largo plazo68,69,71,75. El riesgo de otras infecciones cutáneas es similar o inferior al de los pacientes no tratados76. De hecho, se ha observado que el tacrolimus disminuye la colonización por S. aureus al reparar la barrera cutánea77.
Ascomicina
La ascomicina, pimecrolimus o SDZ ASM 981 (Elidel®, crema con pimecrolimus 1 %) no está comercializada en nuestro país en el momento de escribir este artículo. A diferencia de la ciclosporina y tacrolimus no tiene propiedades inmunosupresoras cuando se administra sistémicamente78,79. Al igual que ocurre con el tacrolimus tópico, la absorción sistémica de la ascomicina aplicada tópicamente es prácticamente nula80.
Tras los primeros estudios de eficacia y seguridad81, se han publicado 5 estudios controlados comparando pimecrolimus con vehículo en niños82-85 y uno en adultos86. Dos de estos estudios son a corto plazo82,83, y tres son a largo plazo, de entre 6 meses86 y un año de tratamiento84. Las principales diferencias con los estudios de tacrolimus es que se incluyen pacientes lactantes de más de 2 meses y que la mayoría de pacientes tienen dermatitis atópica leve a moderada. Únicamente se han incluido algunos pacientes con dermatitis atópica grave en los estudios a largo plazo. Eichenfield et al82 publican el resultado conjunto de dos estudios independientes con el mismo diseño sobre el uso de pimecrolimus al 0,1 % dos veces al día, durante 6 semanas, en niños de 1-17 años de edad con dermatitis atópica leve a moderada. A las 6 semanas de tratamiento, el 35 % de los pacientes en el grupo de tratamiento frente al 18 % de los pacientes en el grupo control estaban sin lesiones o prácticamente curados.
En lactantes de 2 a 23 meses de edad los resultados son similares83. A las 6 semanas de tratamiento el 54 % de los lactantes con dermatitis leve a moderada estaban curados o prácticamente curados frente al 24 % de los tratados con vehículo. Estos resultados se mantenían a las 20 semanas de tratamiento en una segunda parte abierta del estudio.
Se ha evaluado la eficacia y seguridad en tres estudios a largo plazo de diseño similar de 6 meses a un año de seguimiento en lactantes niños y adultos84-86. Los pacientes eran tratados con pimecrolimus al mínimo síntoma de dermatitis atópica. La variable de eficacia era el número de brotes de dermatitis atópica que requerían la administración de corticoides tópicos de potencia moderada. Aproximadamente, el 50 % de los pacientes tratados, en los 3 grupos de edad, estuvieron libres de brotes durante el año de tratamiento frente al 18-28 % del grupo control. Hay que tener en cuenta que entre el 10 y el 15 % de los pacientes tratados con pimecrolimus abandonaron el tratamiento por falta de eficacia. El control del prurito fue especialmente rápido, con tan sólo 2 días de tratamiento86. Como ya se ha comentado, la mayoría de los pacientes incluidos en estos estudios presentaban dermatitis atópica moderada; sin embargo, los pacientes con dermatitis atópica grave incluidos también se beneficiaban del tratamiento. La eficacia comparativa del pimecrolimus frente a corticoides tópicos no se ha estudiado en fase III. En el estudio fase II, para determinar la concentración más adecuada de pimecrolimus se comparaban diferentes concentraciones de pimecrolimus frente a valerato de betametasona, corticoide de potencia media alta. Este corticoide demostró ser superior al pimecrolimus al 1 %87. No existen estudios comparativos de la eficacia de pimecrolimus frente a tacrolimus. Los resultados de los estudios publicados con estos dos fármacos no son comparables por tener un diseño y criterios de inclusión diferentes. En los estudios con pimecrolimus, la mayoría de pacientes tenían una dermatitis atópica leve a moderada, mientras que en los estudios con tacrolimus eran pacientes con dermatitis atópica moderada a grave. Por otro lado, el tacrolimus se ha evaluado en forma de monoterapia, mientras que en los estudios a largo plazo con pimecrolimus se permitía el uso de corticoides durante los brotes.
La tolerancia local a la aplicación del pimecrolimus es buena. Únicamente en el estudio de Meurer et al86 en adultos, la incidencia de ardor local fue superior en el grupo de tratamiento. En niños no se detecta este aumento de incidencia84. El pimecrolimus no parece aumentar el riesgo de infección bacteriana84-86. En el estudio en niños la aplicación de pimecrolimus aumentaba de forma discretamente significativa el número global de infecciones víricas (verrugas, herpes, exantemas, moluscos, pitiriasis rosada), pero no si se analizaba cada infección individualmente. En adultos se observaba un aumento de incidencia de herpes labial. La ascomicina no tiene potencial atrofogénico88.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los leucocitos de los pacientes atópicos tienen una actividad aumentada de la fosfodiesterasa de la adenosinmonofosfato (AMP). Ello determina una disminución del AMP intracelular, produciendo niveles anormalmente elevados de mediadores de la inflamación. Los inhibidores de la fosfodiesterasa, al revertir en parte estas alteraciones, pueden ser útiles para el tratamiento de la dermatitis atópica. La administración sistémica de estos compuestos se ha visto limitada por la aparición de náuseas y vómitos. La aplicación tópica de dos de estos compuestos, la cipamfilina y el CP800633, ha demostrado cierta eficacia en estudios muy preliminares89,90.
CONTROL DE LA INFECCION
Es bien sabido que S. aureus tiene un papel importante en la exacerbación de la dermatitis atópica91. Se cree que uno de los principales mecanismos implicados es la secreción de superantígenos92. Los superantígenos agravan la dermatitis atópica, no sólo a través de la liberación masiva de citocinas, sino que probablemente también provocan una resistencia al tratamiento con corticoides tópicos induciendo el receptor beta de los glucocorticoides93. Por ello, siempre que haya exudación, costras o pústulas foliculares, es útil realizar tratamiento con antibióticos tópicos o mejor aún sistémicos. La mayoría de S. aureus en niños atópicos son resistentes a la penicilina y cada vez con mayor frecuencia, también a eritromicina, pero son sensibles a cefalosporinas y a amoxicilina más ácido clavulánico. Aunque lo ideal sería obtener siempre un cultivo y antibiograma en los casos de sobreinfección, la mayoría de las veces no es práctico o factible. Las cefalosporinas de primera generación como cefalexina o cefalotina tienen la ventaja de que pueden administrarse dos veces al día y son baratas. Suelen bastar cursos cortos de 7 días. Los antibióticos tópicos poco sensibilizantes como la mupirocina o el ácido fusídico, pueden ser muy útiles para alguna placa concreta de eccema sobreinfectado.
CONTROL DEL PRURITO/ANTIHISTAMINICOS
El control del prurito es uno de los aspectos más problemático en el manejo de la dermatitis atópica. Muchas veces nos encontramos con que se han controlado las lesiones eccematosas, pero el prurito persiste. En estos casos solemos prescribir antihistamínicos sin que haya datos fundados sobre su eficacia. Actualmente se piensa que el prurito de los atópicos no está mediado por histamina y, de hecho, para el control del prurito son más útiles los inhibidores de la secreción de IL-2 (ciclosporina, ascomicina y tacrolimus). En una revisión reciente de medicina basada en la evidencia, Klein y Clark94 revisan 16 estudios publicados sobre la utilidad de los antihistamínicos. Ninguno de los estudios incluía un numero suficiente de pacientes para alcanzar conclusiones definitivas. De los tres estudios rigurosos controlados con placebo, sólo uno encontraba que los antihistamínicos fueran útiles. El resto de los estudios o bien no estaban controlados con placebo o incluían a menos de 20 pacientes. En casos individuales, los antihistamínicos más sedantes pueden ser útiles para ayudar a conciliar el sueño o retomarlo cuando el niño se despierta a media noche a causa del picor.
TRATAMIENTOS SISTÉMICOS
Ciclosporina A
El primer macrólido inmunomodulador que se desarrolló fue la ciclosporina. Al igual que el tacrolimus y la ascomicina actúa inhibiendo la transcripción de citocinas a través de la inhibición de la calcineurina. La ciclosporina se utilizó por primera vez en dermatitis atópica en 198795. El primer estudio controlado a doble ciego se publicó en 199196. Posteriormente, otros estudios han demostrado su eficacia tanto en adultos97-99 como en niños de edad superior a los 2 años100,101. La ciclosporina actúa rápidamente y es muy eficaz para el control de los brotes de dermatitis atópica. Sin embargo, su toxicidad, especialmente renal, limita su uso a largo plazo, por lo que se reserva para brotes graves y resistentes a otros tratamientos102. Idealmente, una vez controlada la situación con ciclosporina debería pasarse a un tratamiento de estabilización más seguro.
La dosis inicial, en brotes graves de dermatitis atópica, suele ser de 5 mg/kg/día repartidos en 2 tomas con reducción de la dosis (1 mg/kg/día cada 1-2 semanas), según respuesta clínica, tan pronto como sea posible hasta la supresión total. Existen dos pautas de tratamiento con ciclosporina: tratamientos discontinuos de entre 3 y 4 meses de duración y tratamientos continuados durante al menos un año a dosis muy bajas para evitar rebotes101. El tratamiento continuado consigue un mejor control de la dermatitis atópica, pero la dosis acumulada de ciclosporina suele ser mayor.
La ciclosporina puede producir numerosos efectos adversos como náuseas, dolor abdominal, parestesias, temblor, hiperplasia gingival, hipertricosis e inmunosupresión con aumento de la incidencia de neoplasias cutáneas y linfomas. Sin embargo, el principal problema de la ciclosporina es su toxicidad renal. La ciclosporina está contraindicada en niños que tengan algún tipo de inmunodeficiencia, sean epilépticos o presenten alteraciones renales. No existe una dosis "segura" o un tiempo de utilización "seguro", por lo que su uso debe limitarse al mínimo tiempo posible y a la menor dosis eficaz.
Antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina es muy necesario explicar a los padres que el objetivo es superar el brote, pero que no va a poderse mantener el tratamiento de forma continuada. Por otro lado, hay que obtener una medición basal de la creatinina, función hepática, electrolitos, magnesio y ácido úrico, así como una presión arterial basal. Durante los primeros 2 meses se solicitará una analítica cada 2 semanas y después mensualmente. Es aconsejable medir la presión arterial semanalmente. Si en alguno de los controles se detecta un aumento de la creatinina de más del 30 % del valor basal, un aumento de más de dos veces del valor de las transaminasas o un aumento en dos mediciones seguidas de presión arterial, se recomienda disminuir en el 25 % la dosis y repetir las determinaciones a las 2 semanas. Si la anomalía no se corrige se reduce otro 25 % la dosis y, si aún así persiste la alteración, se suspenderá definitivamente el tratamiento.
La ciclosporina se metaboliza por la vía del citocromo P-450 por lo que antes de iniciar el tratamiento hay que avisar y proporcionar una lista de medicamentos que interaccionan con la ciclosporina. Los más relevantes en dermatología son los macrólidos y el itraconazol. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) están contraindicados por ser también nefrotóxicos. Cuando se utiliza en niños es preferible retrasar las vacunaciones, ya que, al menos teóricamente, puede interferir con una correcta inmunización.
Azatioprina
La azatioprina es un análogo sintético de las purinas con acciones inmunosupresoras. En dermatología se ha utilizado sobre todo como agente ahorrador de corticoides en enfermedades ampollosas. En los últimos años se han publicado estudios sobre el tratamiento con azatioprina de la dermatitis atópica grave en adultos y niños, así como excelentes revisiones103-107. La azatioprina es un fármaco eficaz, barato y bastante seguro, aunque es lento de acción.
Los principales efectos adversos son la mielotoxicidad y que puede aumentar el riesgo de neoplasia (sobre todo linfomas). Hasta hace poco el riesgo de mielotoxicidad era imprevisible. El descubrimiento de que existe una gran variabilidad, genéticamente determinada, en la actividad de tiopurina metiltransferasa, una de las enzimas implicadas en la metabolización de la azatioprina, ha permitido identificar aquellos pacientes con actividad disminuida y, por tanto, con un mayor riesgo de mielotoxicidad. Por otro lado, hay un subgrupo muy pequeño de pacientes que pueden tener una actividad aumentada y requerirán una dosis superior de azatioprina para mostrar una respuesta terapéutica y que tienen un riesgo superior de hepatotoxicidad. La posibilidad de la medición sistemática de la actividad de tiopurina metiltransferasa ha determinado que se reconsidere el tratamiento con azatioprina103,104.
Recientemente se han valorado la seguridad y eficacia de la azatioprina para el tratamiento de la dermatitis atópica en un estudio retrospectivo que incluyó a 48 niños tratados de edades comprendidas entre 6 y 16 años104. En este estudio se empleaban dosis iniciales de 2-3,5 mg/kg y, en caso de obtenerse respuesta, se mantenía el tratamiento durante al menos 2 años. La mitad de los pacientes obtenían una respuesta excelente (curación o mejoría de más del 90 %) requiriendo un mínimo de 4 semanas de tratamiento. La mayoría de los pacientes que habían sido iniciados a 2 mg/kg requirieron una aumento de dosis a 3 mg/kg, por lo que la recomendación actual de los autores es empezar con 3 mg/kg. Ningún paciente desarrolló neutropenia, aunque sí encontraron linfopenias transitorias y alteraciones de la transaminasas que no obligaron a disminuir las dosis. Los autores recomiendan realizar analíticas sanguíneas antes de iniciar el tratamiento, a las 3 semanas, 12 semanas y después cada 3 meses. No se observó un aumento de infecciones, ni de incidencia de neoplasias malignas, aunque el tiempo de seguimiento es insuficiente. La experiencia en adultos apunta que la azatioprina aumenta el riesgo de neoplasias linfoproliferativas, sobre todo en pacientes de más de 60 años tratados durante más de 5 años.
En resumen, la azatioprina es una alternativa terapéutica para atopias refractarias con un perfil de seguridad probablemente superior a la ciclosporina y más barata, pero de acción más lenta y de menor eficacia.
Mofetilmicofenolato
El mofetilmicofenolato es un agente inmunosupresor utilizado mayoritariamente en el trasplante de órganos. En dermatología se ha empleado sobre todo para psoriasis y enfermedades ampollosas. Actúa inhibiendo la síntesis de purinas bloqueando la respuesta proliferativa de los linfocitos B y T. La experiencia en el tratamiento de dermatitis atópica se limita a la población adulta y a estudios abiertos con pocos pacientes108-112. El perfil de seguridad es superior al de la ciclosporina y al de la azatioprina.
Otros fármacos inmunosupresores
El metotrexato es un fármaco inmunosupresor muy utilizado en dermatología, raramente se ha empleado para el manejo de la dermatitis atópica. Inicialmente se intentó una pauta de dosificación semanal, similar a la que se utiliza para el tratamiento de la psoriasis, sin demasiada respuesta. Últimamente se ha empleado con dosificaciones más frecuentes, de 5 a 7 días a la semana no sólo en la dermatitis atópica, sino también en asma con mejores resultados113.
El interferón gamma también se ha empleado con éxito en una minoría de pacientes, adultos y niños con dermatitis atópica grave. Sin embargo, es un fármaco poco atractivo para el tratamiento de la dermatitis atópica en niños porque es extremadamente caro y obliga a tres inyecciones subcutáneas semanales.
La inmunoglobulina intravenosa se ha demostrado eficaz en casos aislados114-116. Por el contrario, recientemente se ha publicado un estudio ciego con 10 pacientes adultos con dermatitis atópica grave, sin resultados beneficiosos117. Esta variabilidad de respuesta, junto con el coste elevado hacen que no sea una alternativa que deba tenerse en cuenta en el tratamiento de la dermatitis atópica en niños.
FOTOTERAPIA
La fototerapia con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA) es una alternativa al tratamiento sistémico en atopias graves. Es un tratamiento eficaz pero lento en acción, siendo especialmente útil como tratamiento de mantenimiento o para evitar nuevos brotes durante la retirada de tratamientos sistémicos. En los niños raramente se utiliza fototerapia para el tratamiento de la dermatitis atópica por varios motivos. En primer lugar es un tratamiento incómodo, ya que obliga al absentismo escolar de los niños y laboral de los padres, varios días a la semana durante varias semanas, lo que no hace más que deteriorar aún más la calidad de vida de estos pacientes y sus familias. Por otro lado, el riesgo de cáncer cutáneo es otro factor limitante. Por último, en los niños tratados con PUVA es difícil asegurar una protección ocular el resto del día. La American Academy of Pediatrics contraindica relativamente el tratamiento en niños de edad inferior a los 12 años. A pesar de todo, en casos seleccionados este tratamiento puede ser muy útil en los niños atópicos118,119. Sheehan et al119 publicaron su experiencia en el tratamiento con PUVA de la dermatitis atópica infantil. Dos tercios de los pacientes conseguían una respuesta excelente con 18 sesiones y el 84 % de los niños se mantenían en remisión tras una retirada gradual del tratamiento después de un promedio de 9 meses de tratamiento o alrededor de 60 sesiones. En este estudio no se observaron efectos considerables a corto y medio plazo.
También se ha utilizado la radiación ultravioleta B de banda estrecha en el tratamiento de la dermatitis atópica120, aunque no se han realizado estudios en niños. Teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de la fototerapia en la dermatitis atópica, en un país como el nuestro, lo que sí puede recomendarse es una mayor exposición al sol natural.
CONCLUSION
En el manejo de la dermatitis atópica en la infancia, como en el de cualquier enfermedad crónica, el aspecto más importante para el éxito del tratamiento reside en establecer una correcta relación médico-paciente, ofrecer una información precisa sobre la naturaleza la enfermedad, explicar cuál es el objetivo del tratamiento y escoger de forma consensuada con los padres la intervención terapéutica más adecuada en cada situación. Partiendo de la base de que no existe ninguna alternativa terapéutica que asegure una "curación" definitiva, el manejo de la dermatitis atópica en la infancia comprende un tratamiento de base o cuidados generales de la piel atópica consistente en una hidratación correcta y evitación de desencadenantes, un tratamiento de "choque" con corticoides o inmunomoduladores tópicos y un tratamiento de mantenimiento en momentos menos agudos. Es en este último aspecto, el tratamiento de mantenimiento, en el que los nuevos inmunomoduladores tópicos probablemente van a suponer un gran paso adelante. Por último, en situaciones extremas en que las medidas tópicas fallen, disponemos de tratamientos sistémicos eficaces, de los que se conocen cada vez mejor sus toxicidades y cómo minimizarlas.
