La introducción de la terapia biológica en la pasada década supuso un gran avance en el tratamiento de los pacientes con psoriasis moderada o grave, ya que consigue respuestas superiores a los tratamientos sistémicos previamente empleados, con una toxicidad menor. Sin embargo, un porcentaje no despreciable de pacientes que varía entre el 20 y el 50%, no responde o no consigue respuestas suficientemente satisfactorias1, por lo que existe un interés por obtener nuevos fármacos que puedan ser efectivos para un mayor número de pacientes. La identificación de un número de genes de susceptibilidad a la psoriasis, y con ello un mejor conocimiento de la patogénesis de las vías metabólicas intracelulares, sobre todo las relacionadas con la transducción de la señal celular, ha generado nuevas perspectivas en el tratamiento de la psoriasis. A diferencia de lo vivido en los últimos años, es muy posible que el nuevo paradigma del tratamiento de la psoriasis no venga de la mano de nuevos biológicos con actividad extracelular, sino de compuestos con capacidad para inhibir determinadas proteínas intracelulares involucradas en la respuesta inmunológica. La proteína blanco ideal sobre la que se pretende que actúen estos fármacos es aquella que posee funciones esenciales para las células inmunes, y que son indispensables para la función de otras células. La inhibición de estas proteínas debería conseguir modificar la respuesta inmunológica que se desencadena en la psoriasis sin afectar órganos relevantes, aunque en muchos casos esas mismas enzimas participan en otros procesos biológicos y, en ocasiones, estos fármacos pueden interactuar con enzimas relacionadas del mismo tipo, haciendo difícil predecir sus efectos y posibles efectos secundarios.

Es en el campo de la Oncología donde más rápidos avances se han hecho con estos tipos de fármacos, y esto ha provocado que en la actualidad haya diversos fármacos en investigación con capacidad para bloquear proteínas citoplasmáticas involucradas en la respuesta inmunológica de la psoriasis, además de otros procesos inflamatorios como son la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Estos fármacos son compuestos de pequeño tamaño molecular, lo que permite que sean administrados por vía oral o tópica, por lo que se considera que tendrán posiblemente un coste inferior que el tratamiento actual con fármacos biológicos. El desarrollo de estos fármacos, a pesar de que se encuentra en fases iniciales, es muy rápido, estando algunos a punto de aprobarse para otras patologías inflamatorias, y siendo posible que algunos de ellos estén completamente definidos en la próxima década para el tratamiento de la psoriasis.

Entre las moléculas actualmente en desarrollo para el tratamiento de la psoriasis se encuentran básicamente las dirigidas contra algunas proteínas cinasas. Las proteínas cinasas son enzimas intracelulares que se encuentran en todas las células y que, mediante la fosforilación, activan o desactivan otras proteínas, con la consiguiente transmisión y amplificación de información fundamental para el control de la fisiología celular2. Ejercen esta función de fosforilación a través de moléculas de adenosín trifosfato (ATP), y la mayoría de fármacos inhibidores van a actuar a este nivel. Estas proteínas cinasas son necesarias para muchos receptores de membrana, los cuales no tienen actividad cinasa propia y necesitan asociarse a estas proteínas para poder transmitir su señal desde el exterior de la célula hasta el núcleo. El genoma humano codifica más de 500 proteínas cinasas diferentes. Estas cinasas se dividen de forma didáctica en 8 grandes grupos, según su semejanza en la secuencia de su dominio catalítico (tabla 1). La mayor parte de las proteínas cinasas transfieren grupos fosfatos a residuos de serina o treonina en un sustrato proteínico. El grupo en el que más se está investigando en el terreno de la psoriasis sería el grupo de las tirosina cinasas.

Son uno de los principales grupos de proteínas cinasas, pero a diferencia del resto estas fosforilan selectivamente residuos de tirosina, y es por esto que son llamadas proteínas tirosina cinasas (TK)3. Hay unas 90 proteínas TK que están divididas en 2 grandes familias: proteínas TK tipo receptoras (son receptores de membrana celular con actividad cinasa intrínseca) y las proteínas TK citoplasmáticas o no receptoras (tabla 2). Estas últimas, a su vez, se dividen en 9 subfamilias4. Las proteínas TK citoplasmáticas están estrechamente relacionadas con funciones celulares esenciales como la regulación del crecimiento, división, diferenciación, supervivencia y migración celular, así como con el sistema de señalización inmunológica celular2,5. Ocupan un lugar nuclear en la respuesta celular ante cualquier señal química, como pueden ser las citocinas inflamatorias (por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa [TNFα]), diversos patógenos como los virus, factores de crecimiento celular y radiación ultravioleta. Tienen un papel relevante en la activación de linfocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos, y además regulan actividades tan diversas como la actividad hormonal, la división celular y la expresión génica6.

Su importancia clínica viene dada por la relación de la actividad de las proteínas TK con numerosas enfermedades relacionadas con la inflamación local, tales como la psoriasis y la ateroesclerosis, u otros procesos inflamatorios sistémicos, tales como la sepsis o el shock séptico. Además, se sabe que la expresión de proteínas TK mutantes o aberrantes puede derivar en cáncer por una división celular descontrolada. Por todo ello, el bloqueo o inhibición de la actividad de ciertas proteínas TK representa una interesante base terapéutica, tanto para procesos neoplásicos como para procesos inflamatorios. Se han desarrollado numerosas moléculas inhibidoras de las proteínas TK que bloquean la acción de una o más proteínas cinasas que por alguna mutación están permanentemente activadas en algunos tipos de cáncer. En un principio, el desarrollo de inhibidores de proteínas cinasas se dirigió a conseguir fármacos con una elevada selectividad de actuación, aunque posteriormente se ha comprobado que varios de los compuestos en desarrollo actúan sobre más de una cinasa (multikinase inhibitors), y a su vez cada cinasa puede actuar con diferentes citocinas. En algunos casos esta falta relativa de selectividad ha demostrado que puede ser más una ventaja que un inconveniente, ya que abre nuevas oportunidades terapéuticas.

Hasta la fecha 8 inhibidores de las proteínas TK han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, dirigidos al tratamiento de neoplasias de órganos (neoplasia de células renales, páncreas, pulmonar, gástrica) y procesos linfoproliferativos (leucemia mieloide crónica) (tabla 2) y se están desarrollando nuevos inhibidores dirigidos a tratar la psoriasis, aparte de diversos procesos inflamatorios como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y el rechazo de órganos trasplantados7.

Las proteínas cinasas Janus ([JAK] acrónimo en inglés de cinasas de la familia Janus) son un subgrupo de proteínas TK de tipo citoplasmático cruciales en la iniciación de las vías de señalización activadas por citocinas, y están relacionadas con la fosforilación y activación de las proteínas transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT). Las proteínas STAT activadas controlan la expresión de las dianas nucleares en los genes e inducen la transcripción de genes proinflamatorios. Señalizan aproximadamente 40 diferentes citocinas y factores de crecimiento8. Existen 4 tipos de JAK: las Janus cinasa 1, 2 y 3 (JAK 1, JAK 2 y JAK 3) y la TK 2 (TYK 2). Estas JAK actúan en parejas en la porción intracitoplasmática del receptor de la citocina (fig. 1), y cada pareja puede ser activada por diferentes citocinas y a su vez activar a diferentes proteínas STAT (existen hasta 6 tipos). La JAK 1 se asocia a receptores de interferón, interleucina (IL) 6 e IL-10, y a aquellos que contengan la cadena común gamma (γ). La JAK 2 se asocia sobre todo a receptores hematopoyéticos, pero también a las IL-12 y 23, y actúa en forma de dímeros. La JAK 3 es la más específica, ya que solo actúa con receptores que contengan la cadena común γ (IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21), junto con la JAK 1. La TYK 2 solo se asocia al receptor del interferón y a la IL-12 y 23, junto con la JAK 2. Por lo tanto, la inhibición de una JAK impedirá la acción de más de una citocina, y por consiguiente la transcripción de genes responsables de la inflamación y del control de la inmunidad innata y adaptativa. Las citocinas con papel relevante en la psoriasis, sobre todo actuando sobre el queratinocito, y que utilizarían el sistema JAK/STAT son las IL -12, 19, 20, 22, 23, 24 y el interferón γ. Otras citocinas importantes, pero que no utilizan este sistema, serían el TNF y la IL-17.

Figura 1.

Representación esquemática del mecanismo de acción de los inhibidores de las Janus cinasas (JAK).

STAT: proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción; STAT-P: STAT fosforilada (activa).

(0.18MB).

Las proteínas cinasas esplénicas (SYK) son otra familia de proteínas TK citoplasmáticas (tabla 2) y ejercen un importante papel en la señalización del receptor de la IgE e IgG en los mastocitos, basófilos y macrófagos, y por lo tanto en la degranulación y liberación de citocinas y en respuestas proinflamatorias y alérgicas17. Fostamatinib es un profármaco que tras absorberse se convierte en un potente y selectivo inhibidor de las proteínas SYK17, y que ha mostrado su eficacia en artritis reumatoide18,19. Actualmente se han iniciado ensayos en fase ii para el tratamiento oral de la psoriasis.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína con actividad TK intrínseca (tabla 2) y que se encuentra elevada en las placas de psoriasis. Existen casos publicados de pacientes neoplásicos tratados con inhibidores de EGFR (erlotinib) y cuya psoriasis mejoró20–22. Es por todo esto que se ha iniciado un ensayo en fase ii con erlotinib para tratar pacientes con psoriasis, pero ha sido suspendido antes de la selección de pacientes por motivos que desconocemos.

Masitinib (AB1010) es un inhibidor de proteínas TK, especialmente de c-KIT, con propiedades antimastocitarias, y que se está ensayando en varias enfermedades neoplásicas e inflamatorias, como el asma, la mastocitosis, tumores gástricos estromales y artritis reumatoide. Existe un ensayo en fase ii para el tratamiento oral de psoriasis.

CT327 es un inhibidor de la TrkA cinasa, una proteína TK de tipo receptor, de la familia TRK (tabla 2), y que actúa como receptor de alta afinidad del factor de crecimiento neural (NGF), que también se ha implicado en la patogenia de la psoriasis. Este fármaco se está ensayando de forma tópica para el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica, habiendo completado un ensayo en fase ii, y en la actualidad existe en marcha otro ensayo fase ii con diferentes concentraciones.

La familia de las proteínas cinasas C se clasifican dentro del grupo de las proteínas ligadas a proteínas G (AGC) (tabla 1), y tienen un importante papel en el sistema inmunológico adaptativo y, por tanto, en el control de las enfermedades inflamatorias. Se conocen hasta el momento 12 isoenzimas que presentan diferentes secuencias de aminoácidos y mecanismos de regulación. Se dividen en 3 subfamilias, según sea su estructura y el tipo de acción: clásicas, nuevas y atípicas. Se expresan en diferentes tipos de células que regulan diversos procesos inmunológicos como el desarrollo, diferenciación y activación de los linfocitos y activación de macrófagos y células dendríticas23.

Otro grupo de proteínas cinasas involucradas en diversas vías de la regulación celular y la producción de citocinas inflamatorias son las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP), y entre ellas la proteína p38; todas ellas forman parte del grupo de cinasas de tipo dependientes de ciclinas (CMGC) (tabla 1). Esta proteína ha despertado un gran interés como posible molécula diana para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y, entre ellas, la psoriasis, por ser una enzima importante en la señalización celular para la síntesis de citocinas antiinflamatorias como la IL-10 en macrófagos y proinflamatorias como la IL-1β y el TNF α26.

Sin embargo, los ensayos clínicos fase ii realizados en artritis reumatoide con inhibidores de esta proteína no han producido los beneficios esperados, y hasta la actualidad se han investigado más de 20 diferentes inhibidores de la p38 por vía oral en ensayos clínicos fase i/ii para una variedad de indicaciones clínicas, y ninguno de ellos ha pasado a la fase iii27, sobre todo por el perfil de efectos secundarios. BMS-582949 es el único inhibidor de la MAP p38 que ha finalizado ensayos en fase ii para el tratamiento por vía oral de la psoriasis.

Los inhibidores de las cinasas son un nuevo paradigma en el tratamiento de la psoriasis. Su futuro papel dentro del arsenal terapéutico está aún por determinar, y no tenemos todavía datos de ensayos en fase iii. Son moléculas pequeñas que inhiben vías de señalización intracelulares. Actúan en su mayoría bloqueando más de una cinasa e inhiben la acción de diferentes citocinas, lo cual hace su mecanismo de acción no del todo selectivo. Su administración por vía oral o tópica es también una novedad, tras muchos años sin nuevos fármacos administrados por esta vía. Es posible que este hecho abarate el precio respecto a los fármacos biológicos y facilite su aprobación en el tratamiento de la psoriasis.

La molécula más avanzada es el tofacitinib, con resultados prometedores en los ensayos de fase ii, con un perfil de seguridad a caracterizar en los ensayos de fase iii, pero que parece aceptable, aunque requerirá monitorización analítica y también de una posible reactivación tuberculosa.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.