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Esto tendr&#237;a menos relevancia si los resultados del an&#225;lisis de supervivencia y los resultados de medidas m&#225;s &#250;tiles fueran similares&#44; pero al menos a veces no lo son&#46; Los datos de seguridad muestran discrepancias entre los resultados del an&#225;lisis de supervivencia y la tasa de acontecimientos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; no tenemos suficientes comparaciones de eficacia&#47;efectividad entre tratamientos para poder comprobar si estas discrepancias entre los datos de supervivencia y los de ensayos cl&#237;nicos&#47;registros existen&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ejemplo de importantes limitaciones de estos an&#225;lisis comentaremos algunos resultados de los art&#237;culos incluidos en la bibliograf&#237;a de Van den Reek et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;6</span></a>&#44; que probablemente son los art&#237;culos de supervivencia de f&#225;rmacos en psoriasis m&#225;s citados&#46; Estos art&#237;culos y su carta proponen soluciones a las dificultades del an&#225;lisis&#44; pero los problemas inherentes al an&#225;lisis de supervivencia persisten&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la definici&#243;n de la suspensi&#243;n&#44; 2 de los estudios &#40;referencias 4 y 5 del art&#237;culo de Van den Reek et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> consideran que un tratamiento se ha interrumpido si han pasado m&#225;s de 90 d&#237;as sin recibirlo&#46; As&#237;&#44; un tratamiento de ciclosporina o metotrexato que se suspende 2 meses y se reinicia no se considerar&#237;a una suspensi&#243;n&#44; pero un tratamiento con ustekinumab que se retrasa 15 d&#237;as s&#237; ser&#237;a suspensi&#243;n&#46; Los autores proponen el an&#225;lisis de sensibilidad para valorar el efecto de esta decisi&#243;n en el ustekinumab&#44; pero habr&#237;a que considerar tambi&#233;n las dificultades de los otros f&#225;rmacos&#46; El problema de la definici&#243;n empleada no desaparece con este criterio arbitrario&#46; En otras 2 referencias &#40;la 6 y 7 del art&#237;culo de Van den Reek et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> no se describe c&#243;mo se ha definido la suspensi&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sorprendentemente&#44; ninguna de las 4 referencias citadas &#40;de la 4-7 del art&#237;culo de Van den Reek et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a> incluye en sus resultados la posibilidad de suspensi&#243;n por un buen resultado&#46; En nuestro an&#225;lisis del registro Biobadaderm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> la remisi&#243;n de la psoriasis es la causa de suspensi&#243;n en un 27&#37; de los pacientes y el motivo &#171;otros&#187; en un 15&#37;&#46; Teniendo en cuenta que se trata de publicaciones basadas en registros&#44; que representan la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; esta enorme discordancia &#40;27&#37; en Biobadaderm vs 0&#37; en los otros registros&#41; es dif&#237;cil de explicar&#46; En la referencia 4 se reconoce otra cara del problema de agrupar resultados positivos y negativos en los resultados de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se introduce el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">happy survival</span> para los pacientes que siguen en tratamiento y tienen DLQI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#58; representando la supervivencia con resultado positivo&#44; imagen especular de la supervivencia por remisi&#243;n&#46; Pero este concepto nos deja ver de nuevo que el problema sigue ah&#237;&#58; el 28&#37; de los pacientes que contin&#250;an en tratamiento tras 9 meses y el 21&#37; tras un a&#241;o son <span class="elsevierStyleItalic">unhappy survival</span>&#46; &#191;C&#243;mo se interpreta esto en las cifras globales de supervivencia&#63; &#191;El <span class="elsevierStyleItalic">unhappy survival</span> es bueno o malo&#63;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugieren tambi&#233;n la importancia de controlar por los factores de confusi&#243;n&#58; es decir&#44; factores que se asocian al f&#225;rmaco y al tiempo hasta la finalizaci&#243;n del tratamiento&#46; Entre ellos se encontrar&#237;a el tiempo interdosis&#44; el precio o los h&#225;bitos de prescripci&#243;n&#46; Pero todos los m&#233;todos que permiten controlar factores de confusi&#243;n en estudios observacionales &#40;restricci&#243;n&#44; estratificaci&#243;n&#44; an&#225;lisis multivariante&#41; exigen que los confusores puedan medirse y haya superposici&#243;n de los mismos entre los diferentes f&#225;rmacos&#46; Para algunas de estas variables estos requisitos no se cumplen &#40;en el tiempo interdosis y precios puede no haber superposici&#243;n y los h&#225;bitos de prescripci&#243;n no parecen f&#225;ciles de medir&#41;&#44; por lo que el control de la confusi&#243;n no es posible&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la terapia intermitente&#44; la limitaci&#243;n est&#225; en que la mayor&#237;a de las publicaciones&#44; incluyendo las citadas&#44; solo consideran en cada an&#225;lisis un ciclo de tratamiento por paciente o no consideran el car&#225;cter agrupado de los datos&#44; alej&#225;ndose de su finalidad de reflejar la realidad cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Coincidimos con ustedes en que la supervivencia de los f&#225;rmacos mide muchos factores&#44; pero son tantos y tan diferentes que el resultado es borroso y dif&#237;cil de interpretar&#46; Como paciente yo querr&#237;a saber si mejorar&#233; y si tendr&#233; acontecimientos adversos&#59; la supervivencia del f&#225;rmaco me importar&#237;a muy poco&#46; A quien m&#225;s le importa saber si seguir&#233; recibiendo el tratamiento es a quien lo vende&#44; y a quien lo paga&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P&#46; D&#225;vila-Seijo recibi&#243; ayudas de viaje para congresos de Pfizer&#46; I&#46; Garcia-Doval recibi&#243; ayudas de viaje para asistir a congresos de Merck&#47;Schering-Plough Pharmaceuticals&#44; Pfizer y Janssen&#46;</p></span></span>"
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Información de la revista
Vol. 108. Núm. 7.
Páginas 697-698 (septiembre 2017)
Vol. 108. Núm. 7.
Páginas 697-698 (septiembre 2017)
Carta al Director
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Respuesta a la réplica de Van den Reek et al. a: El análisis de supervivencia no es un buen método para evaluar la seguridad o la efectividad de los tratamientos sistémicos en psoriasis
Response to the Comment by Van den Reek et al. on Drug Survival Analysis is not a Good Method for Assessing the Safety or Effectiveness of Systemic Therapies in Psoriasis
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P. Dávila-Seijoa,b,
Autor para correspondencia
pauladavilaseijo@gmail.com

Autor para correspondencia.
, I. García-Dovalb,c
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Umeå, Umeå, Suecia
b Unidad de Investigación, Fundación Academia Española de Dermatología y Venereología, Madrid, España
c Servicio de Dermatología, Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, España
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Sra. Directora:

Agradecemos a Van den Reek et al. sus comentarios y la oportunidad de profundizar en la discusión de las limitaciones del análisis de supervivencia de los fármacos. Coincidimos en los puntos que generan dificultades, pero no en la valoración de su relevancia.

Imaginen que, como paciente, su médico le dice: «si empieza a usar este fármaco tiene un 80% de posibilidades de continuar recibiéndolo dentro de un año». ¿Estaría usted satisfecho con esta información?, ¿o preferiría saber cuáles son las posibilidades de estar libre de lesiones dentro de un año y de no haber tenido ningún acontecimiento adverso? En nuestra opinión, la supervivencia de los fármacos es un ejemplo de medidas por delegación (proxy) que no facilita la toma de decisiones. Esto tendría menos relevancia si los resultados del análisis de supervivencia y los resultados de medidas más útiles fueran similares, pero al menos a veces no lo son. Los datos de seguridad muestran discrepancias entre los resultados del análisis de supervivencia y la tasa de acontecimientos adversos1. Desafortunadamente, no tenemos suficientes comparaciones de eficacia/efectividad entre tratamientos para poder comprobar si estas discrepancias entre los datos de supervivencia y los de ensayos clínicos/registros existen.

Como ejemplo de importantes limitaciones de estos análisis comentaremos algunos resultados de los artículos incluidos en la bibliografía de Van den Reek et al.2–6, que probablemente son los artículos de supervivencia de fármacos en psoriasis más citados. Estos artículos y su carta proponen soluciones a las dificultades del análisis, pero los problemas inherentes al análisis de supervivencia persisten.

Con respecto a la definición de la suspensión, 2 de los estudios (referencias 4 y 5 del artículo de Van den Reek et al.)3,4 consideran que un tratamiento se ha interrumpido si han pasado más de 90 días sin recibirlo. Así, un tratamiento de ciclosporina o metotrexato que se suspende 2 meses y se reinicia no se consideraría una suspensión, pero un tratamiento con ustekinumab que se retrasa 15 días sí sería suspensión. Los autores proponen el análisis de sensibilidad para valorar el efecto de esta decisión en el ustekinumab, pero habría que considerar también las dificultades de los otros fármacos. El problema de la definición empleada no desaparece con este criterio arbitrario. En otras 2 referencias (la 6 y 7 del artículo de Van den Reek et al.)5,6 no se describe cómo se ha definido la suspensión.

Sorprendentemente, ninguna de las 4 referencias citadas (de la 4-7 del artículo de Van den Reek et al.)3–6 incluye en sus resultados la posibilidad de suspensión por un buen resultado. En nuestro análisis del registro Biobadaderm1 la remisión de la psoriasis es la causa de suspensión en un 27% de los pacientes y el motivo «otros» en un 15%. Teniendo en cuenta que se trata de publicaciones basadas en registros, que representan la práctica clínica habitual, esta enorme discordancia (27% en Biobadaderm vs 0% en los otros registros) es difícil de explicar. En la referencia 4 se reconoce otra cara del problema de agrupar resultados positivos y negativos en los resultados de supervivencia3. Se introduce el concepto de happy survival para los pacientes que siguen en tratamiento y tienen DLQI5: representando la supervivencia con resultado positivo, imagen especular de la supervivencia por remisión. Pero este concepto nos deja ver de nuevo que el problema sigue ahí: el 28% de los pacientes que continúan en tratamiento tras 9 meses y el 21% tras un año son unhappy survival. ¿Cómo se interpreta esto en las cifras globales de supervivencia? ¿El unhappy survival es bueno o malo?

Sugieren también la importancia de controlar por los factores de confusión: es decir, factores que se asocian al fármaco y al tiempo hasta la finalización del tratamiento. Entre ellos se encontraría el tiempo interdosis, el precio o los hábitos de prescripción. Pero todos los métodos que permiten controlar factores de confusión en estudios observacionales (restricción, estratificación, análisis multivariante) exigen que los confusores puedan medirse y haya superposición de los mismos entre los diferentes fármacos. Para algunas de estas variables estos requisitos no se cumplen (en el tiempo interdosis y precios puede no haber superposición y los hábitos de prescripción no parecen fáciles de medir), por lo que el control de la confusión no es posible.

En cuanto a la terapia intermitente, la limitación está en que la mayoría de las publicaciones, incluyendo las citadas, solo consideran en cada análisis un ciclo de tratamiento por paciente o no consideran el carácter agrupado de los datos, alejándose de su finalidad de reflejar la realidad clínica.

Coincidimos con ustedes en que la supervivencia de los fármacos mide muchos factores, pero son tantos y tan diferentes que el resultado es borroso y difícil de interpretar. Como paciente yo querría saber si mejoraré y si tendré acontecimientos adversos; la supervivencia del fármaco me importaría muy poco. A quien más le importa saber si seguiré recibiendo el tratamiento es a quien lo vende, y a quien lo paga.

Conflicto de intereses

P. Dávila-Seijo recibió ayudas de viaje para congresos de Pfizer. I. Garcia-Doval recibió ayudas de viaje para asistir a congresos de Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, Pfizer y Janssen.

Bibliografía
[1]
P. Davila-Seijo, E. Dauden, G. Carretero, C. Ferrandiz, F. Vanaclocha, F.J. Gomez-Garcia, et al.
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[2]
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Drug survival studies in dermatology: Principles, purposes, and pitfalls.
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[3]
J.M. van den Reek, J. Zweegers, W. Kievit, M.E. Otero, P.P. van Lumig, R.J. Driessen, et al.
‘Happy’ drug survival of adalimumab, etanercept and ustekinumab in psoriasis in daily practice care: Results from the BioCAPTURE network.
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[4]
R.B. Warren, C.H. Smith, Z.Z. Yiu, D.M. Ashcroft, J.N. Barker, A.D. Burden, et al.
Differential drug survival of biologic therapies for the treatment of psoriasis: A prospective observational cohort study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR).
J Invest Dermatol, 135 (2015), pp. 2632-2640
[5]
R. Gniadecki, B. Bang, L.E. Bryld, L. Iversen, S. Lasthein, L. Skov.
Comparison of long-term drug survival and safety of biologic agents in patients with psoriasis vulgaris.
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[6]
A. Menter, K.A. Papp, M. Gooderham, D.M. Pariser, M. Augustin, F.A. Kerdel, et al.
Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: Results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR).
J Eur Acad Dermatol Venereol, 30 (2016), pp. 1148-1158
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