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Vol. 101. Núm. 10.
Páginas 858-865 (diciembre 2010)
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Vol. 101. Núm. 10.
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Realidad terapéutica de la psoriasis moderada-grave en España. Encuesta de opinión
Treatment of Moderate-to-Severe Psoriasis in Clinical Practice: A Survey of Spanish Dermatologists
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D. Moreno-Ramíreza,
Autor para correspondencia
dmoreno@e-derma.org

Autor para correspondencia.
, E. Fonsecab, P. Herranzc, M. Arad
a Servicio de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Sevilla, España
b Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario de A Coruña, A Coruña, España
c Servicio de Dermatología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
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Tabla 1. Fármacos considerados como de primera elección en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave, por los dermatólogos encuestados
Resumen
Introducción y objetivos

Las estrategias terapéuticas existentes para la psoriasis moderada-grave son múltiples, siendo el criterio clínico fundamental para su elección. Para conocer la realidad terapéutica de la psoriasis moderada-grave, se realizó una encuesta de opinión basada en práctica clínica habitual en España.

Método

Estudio transversal mediante encuesta a dermatólogos que tratan a pacientes con psoriasis moderada-grave en España. La encuesta constaba de 33 ítems distribuidos en 6 secciones: perfil del dermatólogo, carga asistencial, perfil de paciente, seguimiento y manejo terapéutico de la enfermedad, pautas de tratamiento y valoración de fármacos.

Resultados

Según los datos de opinión y experiencia de los 164 dermatólogos encuestados, el 6,8% de los pacientes atendidos en consulta presentarían psoriasis moderada-grave, de los que el 45,8% estarían tratados con un fármaco sistémico y el 22,9% con uno biológico. En muchos de estos pacientes (50,2%) se haría un cambio de tratamiento, de sistémico a biológico en el 51,1% de los casos. El principal motivo de cambio (50,8%) sería una falta de eficacia o aparición de efectos adversos. La eficacia y seguridad serían criterios imprescindibles a considerar para la elección de un tratamiento óptimo (82,9 y 28,0% de los dermatólogos, respectivamente). Un 28,0% de los dermatólogos consideró también imprescindible la valoración de la calidad de vida de los pacientes para instaurar un tratamiento.

Conclusiones

El tratamiento óptimo para la psoriasis moderada-grave debería ser eficaz, seguro y capaz de mejorar la calidad de vida del paciente. Para ello, es imprescindible el uso de fármacos de elevada eficacia y seguridad.

Palabras clave:
Psoriasis
Manejo de la enfermedad
Encuesta de opinión
Dermatología
España
Abstract
Background and objectives

Various treatment options are available for use in moderate-to-severe psoriasis and election is dependent upon the clinical criteria applied by the attending physician. We undertook a survey among dermatologists to assess the treatment of moderate-to-severe psoriasis currently used in clinical practice in Spain.

Methods

A cross-sectional study was performed by sending a questionnaire to dermatologists in Spain who treat patients with moderate-to-severe psoriasis. The questionnaire comprised 33 items distributed in 6 sections: profile of the dermatologist, case load, patient profile, follow-up and management of the disease, treatment regimens, and assessment of pharmacological treatments.

Results

According to the responses of the 164 dermatologists surveyed, 6.8% of patients seen in their clinics have moderate-to-severe psoriasis; of those, 45.8% receive systemic treatment and 22.9% are treated with biologic drugs. In many of those patients (50.2%), the dermatologist felt that a change in treatment was necessary; in 51.1% of cases, this change would be from systemic therapy to a biologic drug. The principal reason for the change (50.8%) would be lack of efficacy or the appearance of adverse effects. Efficacy and safety were considered essential criteria in the choice of an appropriate treatment (82.9% and 28.0% of dermatologists, respectively). Patient quality of life was also considered an essential consideration in choice of treatment by 28.0% of dermatologists.

Conclusions

Optimal treatment for moderate-to-severe psoriasis should be effective and safe, and improve patient quality of life. This makes it essential to use drugs with an excellent efficacy and safety profile.

Keywords:
Psoriasis
Disease management
Survey
Dermatology
Spain
Texto completo
Introducción

La psoriasis es una enfermedad dermatológica crónica y recidivante de carácter inflamatorio que afecta a millones de personas en el mundo. En España, la prevalencia de esta enfermedad se sitúa en torno al 2%, y su incidencia se estima en alrededor del 1,4%, con tendencia al crecimiento1,2. La presencia de psoriasis no suele constituir un riesgo vital para el paciente, pero representa un deterioro significativo de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en estos pacientes, especialmente en lo que concierne al ámbito físico, emocional, sexual, laboral y económico3.

La gravedad de la psoriasis, en el contexto de la práctica clínica habitual del dermatólogo, se suele determinar a través de la evaluación del porcentaje de superficie corporal afectada body surface area (BSA), el índice de gravedad y área de la psoriasis Psoriasis Area Severity Index (PASI), principalmente4,5. La psoriasis representa el 8,7% de las consultas dermatológicas en España6, y alrededor del 20–30% de los pacientes con psoriasis padecen las formas moderadas o graves de la enfermedad3.

En la actualidad se dispone de numerosos tratamientos para la psoriasis, cuyo objetivo principal consiste en el adecuado control de la enfermedad, para los que se recomienda un uso individualizado3,7,8. El tratamiento de las formas moderadas o graves de psoriasis suelen tratarse mediante el uso de fármacos sistémicos o biológicos3. Los autores coinciden en que el tratamiento de elección, en estos casos debe ser sistémico9–11, a pesar de que estos tratamientos suelen contar con importantes efectos adversos8. En este sentido, los tratamientos biológicos contarían con perfiles de eficacia y seguridad superiores a los tratamientos tradicionales a corto y medio plazo, por lo que estarían indicados en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis moderada a grave que no han respondido, tienen contraindicación o presentan intolerancia, efectos adversos o probable toxicidad al tratamiento sistémico clásico12. Los tratamientos biológicos, por tanto, representarían un importante avance en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave, permitiendo no solo una mejora de la propia enfermedad, sino también de la CVRS de estos pacientes, contribuyendo a una mejora en el cumplimiento de los tratamientos13–15.

Las recomendaciones terapéuticas y guías clínicas son de gran utilidad para el establecimiento del tratamiento para la psoriasis moderada-grave, pero la experiencia y opinión del dermatólogo es fundamental para decidir el abordaje terapéutico real de la enfermedad. El objetivo de este estudio fue conocer el manejo terapéutico de los pacientes con psoriasis moderada-grave en condiciones de práctica clínica habitual por parte de los dermatólogos encuestados, así como los criterios utilizados para el mismo.

MétodoDiseño del estudio

Se llevó a cabo un estudio de corte transversal mediante encuesta a especialistas en dermatología, en España. Con el fin de conocer la realidad de manejo de la psoriasis moderada-grave en España, participaron dermatólogos de diferentes centros asistenciales, públicos y/o privados, de la geografía española, incluyendo hospitales, ambulatorios y consultas particulares. Todos los dermatólogos participantes debían tener experiencia en el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada-grave (considerando BSA≥10 o PASI basal≥12) en su práctica clínica habitual.

La recogida de datos se realizó a través de una encuesta de opinión especialmente diseñada para este estudio, constituida por un total de 33 ítems distribuidos en 6 secciones: perfil del dermatólogo, carga asistencial, perfil de paciente, seguimiento y manejo terapéutico de la enfermedad, pautas de tratamiento y valoración de los fármacos. Los dermatólogos candidatos fueron informados acerca de los objetivos y la metodología de la encuesta, así como de la confidencialidad de los datos recogidos. Todos los dermatólogos participantes otorgaron su consentimiento informado escrito para formar parte del estudio. Todas las encuestas fueron cumplimentadas de forma anónima entre los meses de julio a octubre de 2008. Las encuestas fueron entregadas sin identificación de investigador y en sobre cerrado, para garantizar la plena libertad de respuesta de los dermatólogos.

Variables del estudio

De acuerdo a las secciones de la encuesta se recogieron variables relativas a perfil del dermatólogo (edad, género y experiencia), carga asistencial (número medio y tipo de pacientes que atiende en consulta), perfil de paciente (proporción y distribución de pacientes en tratamiento activo, proporción de pacientes que requieren cambio de tratamiento y motivos de cambio), seguimiento y manejo terapéutico de la enfermedad (frecuencia de visita y herramientas utilizadas para el seguimiento de la psoriasis, objetivos terapéuticos, criterios de selección del tratamiento y accesibilidad al mismo), pautas de tratamiento (tratamientos de elección, criterios de elección del tratamiento, presencia e importancia de los efectos adversos) y valoración de los fármacos (valoración de los principales atributos farmacológicos). Las variables en las que se requirió una valoración de importancia se recogieron otorgando de 1 «sin importancia» a 5 puntos «imprescindible», según criterio clínico y experiencia de los especialistas.

Análisis estadístico

Se consideró necesaria una muestra de 200 participantes para permitir estimar variables dicotómicas con una p de 0,5, una precisión de 7,5 puntos, un nivel de significación de 0,05 y asumiendo un 15% de encuestas no completadas.

El análisis descriptivo de todas las variables recogidas en la encuesta se llevó a cabo mediante el paquete estadístico SPSS® 17.0 para Windows®.

Resultados

Durante el periodo de estudio se enviaron un total de 210 encuestas, de las que fueron cumplimentadas 164 (tasa de participación del 78,1%). El 98,2% de los dermatólogos consultados declararon realizar su actividad asistencial en el ámbito hospitalario, aunque un 43,9% de los mismos también ejercían en consulta ambulatoria y un 50,9% en consulta particular. En cuanto a la distribución por género, el 56,7% de los participantes eran hombres. La media de edad de los encuestados fue de 43,0 años (IC 95% 34,2–51,8) y su experiencia media como dermatólogos fue de 14,5 años (IC 95% 5,7–23,3).

Según la opinión de los dermatólogos encuestados, uno de los objetivos fundamentales para establecer una estrategia óptima de tratamiento en pacientes con psoriasis moderada-grave sería la mejora de la CVRS de estos pacientes, considerado como objetivo «imprescindible» por el 74,8% de los participantes (fig. 1). Además, debería conseguirse reducir el área de superficie corporal afectada y evitar la aparición de efectos adversos.

Figura 1.

Objetivos terapéuticos que consideran los dermatólogos para establecer el tratamiento de la psoriasis moderada-grave. Los especialistas otorgaron a cada ítem de 1 «sin importancia» a 5 puntos «imprescindible».

(0.26MB).

De acuerdo con las estimaciones proporcionadas por los especialistas consultados, el número medio de pacientes semanales que visita un dermatólogo en España es de 146,2 (IC 95% 86,6–205,8), de los cuales, un 13,9% lo hacen a causa de su psoriasis y alrededor del 6,8% por psoriasis moderada-grave. El 59,5% de los dermatólogos encuestados afirmaron visitar a estos pacientes con una periodicidad trimestral, mientras que un 36,8% lo hacían con una periodicidad superior (mensual o bimensual). Durante el seguimiento de los pacientes y de acuerdo a la práctica clínica habitual, los dermatólogos encuestados declararon realizar evaluaciones de la severidad de la enfermedad mediante el índice PASI (84,0%) y/o el BSA (36,2%). El 17,8% de los especialistas afirmó utilizar cuestionarios de CVRS tales como el dermatology life quality index (DLQI). Todos los dermatólogos consultados declararon realizar el seguimiento rutinario de los parámetros clínicos y bioquímicos de los pacientes, según la práctica clínica habitual aceptada.

Los dermatólogos encuestados declararon que aproximadamente el 45,8% de los pacientes con psoriasis moderada-grave que acudían a consulta de dermatología estaban tratados con algún fármaco sistémico, y el 22,9% con uno biológico. La edad media de la mayoría de estos pacientes (70,7%) estaría comprendida entre los 31 y los 65 años. De acuerdo a la práctica clínica habitual, el 31,3% de los pacientes con psoriasis moderada-grave, no estaría recibiendo ni tratamiento sistémico, ni biológico. Según los dermatólogos con menos de 10 años de experiencia, el porcentaje de pacientes en tratamiento con fármacos sistémicos o biológicos sería del 76,1%, mientras que para los dermatólogos con 10–20 años de experiencia sería del 63,5% y para aquellos con más de 20 años de experiencia, del 63,8%.

Los dermatólogos consultados declararon que el 50,2% de los pacientes con psoriasis moderada-grave en tratamiento sistémico convencional o biológico precisa un cambio de tratamiento; en el 51,1% de los casos, el cambio consistiría en la suspensión de un sistémico convencional y la introducción de un biológico. En el 50,8% de los casos en que se cambia el tratamiento, el motivo referido corresponde a una falta de eficacia del tratamiento, seguido por la posible aparición de efectos adversos al tratamiento (fig. 2).

Figura 2.

Motivos de cambio a fármacos biológicos en pacientes tratados con fármacos sistémicos.

(0.23MB).

A criterio de los dermatólogos encuestados, los fármacos de primera elección en el tratamiento de la psoriasis moderada serían, por orden de preferencia, metotrexato, acitretino y PUVA (tabla 1), mientras que en el caso de la psoriasis grave serían ciclosporina A y 3 fármacos biológicos (etanercept, infliximab y adalimumab, según el 43,6%, 37,4%, 30,7% de los dermatólogos encuestados, respectivamente). De acuerdo a la experiencia de los dermatólogos encuestados, los 3 criterios considerados como «imprescindibles» para establecer un tratamiento de primera elección fueron: eficacia del tratamiento (82,9%), efectos adversos (28,0%) y calidad de vida del paciente (28,0%).

Tabla 1.

Fármacos considerados como de primera elección en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave, por los dermatólogos encuestados

  Moderada  Grave 
Metotrexato, n (%)  87 (53,4%)  46 (28,2%) 
Ciclosporina A, n (%)  56 (34,4%)  89 (54,6%) 
Acitretino, n (%)  69 (42,3%)  21 (12,9%) 
Hidroxiurea, n (%)  17 (10,5%)  6 (3,7%) 
Corticoides, n (%)  30 (18,4%)  8 (4,9%) 
Etanercept, n (%)  33 (20,2%)  71 (43,6%) 
Efalizumab, n (%)  28 (17,2%)  39 (23,9%) 
Infliximab, n (%)  11 (6,7%)  61 (37,4%) 
Adalimumab, n (%)  21 (12,9%)  50 (30,7%) 
PUVA, n (%)  69 (42,3%)  18 (11,0%) 
UVB-BEa, n (%)  62 (38,0%)  15 (9,2%) 
a

UVB-BE: UVB de banda estrecha.

Más del 80% de los dermatólogos declararon tener acceso pleno a la mayoría de tratamientos para la psoriasis, excepto a la hidroxiurea (el 22,0% de los dermatólogos declararon tener acceso nulo), PUVA (51,0% con acceso nulo) y UVB-BE (UVB de banda estrecha) (71,0% con acceso nulo). Según declaración de los especialistas encuestados, las limitaciones económicas o presupuestarias que afectarían a la política de cada centro asistencial, las autorizaciones internas de uso de medicación y los protocolos internos, serían los motivos principales por los que habría ciertas limitaciones de acceso a determinados tratamientos.

Una vez pautado el tratamiento sistémico o biológico, el 73,2% de los dermatólogos refirieron preocupación, especialmente por la presencia de signos de insuficiencia renal o hepática en los pacientes (fig. 3). Además, el 51,2% de los especialistas consultados se preocupaban mucho por el cumplimiento terapéutico y el 48,8% por la CVRS de los pacientes. Por otra parte, los efectos adversos que mayor preocupación generaban en los dermatólogos consultados fueron la insuficiencia renal, hepatotoxicidad o las infecciones (fig. 4).

Figura 3.

Preocupación de los dermatólogos ante la administración de un tratamiento sistémico o biológico, en referencia a las características del paciente.

(0.33MB).
Figura 4.

Preocupación de los dermatólogos ante la administración de un tratamiento sistémico o biológico, en referencia a los efectos adversos del tratamiento.

(0.28MB).

Según los resultados obtenidos, la mayor probabilidad (alta o muy alta) de aparición de efectos adversos correspondería a los tratamientos con hidroxiurea (51,3%) o corticoides (48,9%) (fig. 5). Por el contrario, los tratamientos en los que los dermatólogos opinan que la probabilidad de aparición de efectos adversos sería baja o muy baja corresponderían a la fototerapia (UVB-BE [77,9%] y PUVA [65,1%]) y los fármacos biológicos, especialmente etanercept (77,3%) y adalimumab (66,0%).

Figura 5.

Probabilidad en que los dermatólogos consideran que se presentan efectos adversos en los diferentes tratamientos para la psoriasis moderada-grave.

(0.32MB).

En cuanto a los atributos necesarios que debería tener el fármaco óptimo para el tratamiento de la psoriasis moderada-grave, se consideró como «imprescindible» la eficacia (4,9 puntos [IC 95% 4,5–5,3]) y la seguridad (4,7 puntos [IC 95% 4,2–5,2]). Ambos atributos fueron considerados como mejores en los fármacos biológicos respecto a los sistémicos, según el 70,6% y el 59,6% de los dermatólogos encuestados, respectivamente.

Discusión

La realización de una encuesta de opinión a los dermatólogos españoles ha permitido conocer los principales criterios utilizados en la práctica clínica habitual para establecer las pautas de tratamiento más adecuadas y llevar a cabo el seguimiento de los pacientes con psoriasis moderada-grave. De acuerdo a los resultados obtenidos, aproximadamente un 14% de los pacientes atendidos en las consultas de dermatología acudirían a causa de su psoriasis y alrededor del 6,8% lo harían por psoriasis moderada o grave. Estos porcentajes serían claramente superiores a los publicados en el año 20006. Esto podría ser debido a la tendencia al aumento de este tipo de pacientes en consulta de dermatología, aunque también podría ser atribuible a que los dermatólogos participantes en la encuesta debían tener experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, por lo que su carga asistencial podría ser superior a la media general de dermatología. Además, el hecho que los datos procedan de estimaciones basadas en la experiencia profesional de los especialistas consultados, podría ser causa de una cierta sobreestimación de los casos de psoriasis que son atendidos en consulta.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos respecto a la experiencia de los dermatólogos encuestados en el uso de fármacos sistémicos y biológicos en pacientes con psoriasis moderada-grave, destaca la elevada proporción de pacientes que estarían en tratamiento con fármacos sistémicos (45,8%) o biológicos (22,9%), en comparación con otros estudios publicados16,17, lo que podría indicar una progresiva tendencia a incorporar este tipo de tratamientos en la terapia habitual de estos pacientes, que hasta la fecha, se habían considerado infratratados16,17. A pesar de esto, todavía un 31,3% de los pacientes con psoriasis moderada-grave seguiría sin recibir ningún tipo de tratamiento sistémico o biológico, aunque parece existir una cierta tendencia al cambio, probablemente debida a las recomendaciones y guías existentes8, ya que en el caso de los dermatólogos con menos de 10 años de experiencia, este porcentaje se vería reducido al 23,9%.

En el seguimiento de los pacientes, la mayoría de los dermatólogos manifestaron utilizar el índice PASI en la evaluación de la severidad, ya que corresponde al índice numérico más utilizado para cuantificar la evolución del tratamiento18, pero tan solo el 17,8% declaró utilizar cuestionarios de CVRS de forma habitual, a pesar del conocido impacto negativo que esta enfermedad representa en los pacientes que la padecen17,19. Considerando estudios previos publicados20, el uso de cuestionarios de CVRS en pacientes con psoriasis moderada-grave habría ido en aumento, indicando una creciente implicación de los facultativos en el manejo global de la enfermedad y confirmando así, de acuerdo a las recomendaciones actuales3, que la CVRS es un objetivo terapéutico fundamental, especialmente si se considera que una mejora en la CVRS podría conducir a una mejora en cuanto a satisfacción con el tratamiento y un adecuado cumplimiento terapéutico13,14,21. En el estudio que se presenta no se realizó una valoración de este punto, a favor del análisis exhaustivo del abordaje terapéutico. Además de la propia implicación de los facultativos, que se habría visto incrementada, los pacientes, cada vez más se involucrarían en el manejo de la enfermedad, interesándose por el tratamiento administrado y solicitando cambios en el mismo, como ya se había observado en la literatura existente16.

La eficacia y seguridad de los tratamientos son los criterios fundamentales a considerar, en opinión de los dermatólogos, para seleccionar un tratamiento óptimo en 1.a línea. Sin embargo, muchos de los tratamientos considerados de elección para la psoriasis moderada-grave (metotrexato, acitretino o ciclosporina A), de acuerdo a la bibliografía existente8, podrían presentar importantes efectos adversos, tales como nefrotoxicidad, hepatotoxicidad o teratogenicidad. Estos tratamientos, por tanto, requerirían de un cuidadoso seguimiento por parte de los dermatólogos, especialmente si se considera que los efectos adversos más preocupantes para estos especialistas son insuficiencia renal, hepatotoxicidad e infecciones. En este sentido, otro de los principios activos con importantes efectos adversos, la hidroxiurea, estaría siendo utilizada en el tratamiento electivo de un número importante de pacientes (10,5% de los pacientes con psoriasis moderada y 3,7% de los pacientes con psoriasis grave). Este porcentaje de uso resulta especialmente llamativo, ya que contrasta con la ausencia de recomendaciones de uso de este fármaco en los actuales consensos. El tratamiento con hidroxiurea ha demostrado ser altamente efectivo en caso de fracaso a los tratamientos habituales22, sin embargo las guías indican que es raramente utilizado como tratamiento de base de la psoriasis, por lo que podría estar siendo utilizado de forma combinada en determinados pacientes3,23.

Por otra parte, y siempre de acuerdo a la experiencia clínica, los tratamientos más seguros para la psoriasis moderada-grave corresponderían a UVB-BE y etanercept (según opinión de más del 75% de los especialistas consultados). Además, considerando únicamente los fármacos sistémicos y biológicos, se puso de manifiesto que los fármacos biológicos presentarían un mejor perfil de eficacia y seguridad que los sistémicos, de acuerdo con la bibliografía existente14,15,24. Las discrepancias observadas entre los tratamientos más utilizados y los considerados como óptimos, deberían ser analizadas de forma individualizada en cada centro asistencial, ya que podrían deberse a diferentes causas o a ciertas limitaciones de acceso a determinados tratamientos.

En lo que hace referencia al diseño del estudio, cabe destacar algunas limitaciones, como es el caso de la falta de recogida de los motivos por los cuales, parte de los dermatólogos declinaran la invitación a participar en la encuesta, obteniéndose un tamaño muestral ligeramente inferior al inicialmente previsto. Esta limitación no repercutió de forma significativa en la evaluación de los objetivos del estudio, ya que el valor de precisión del estudio pasó a ser de 7,6 en lugar del 7,5 estimado inicialmente. Por otra parte, los resultados obtenidos, al proceder de una encuesta de opinión estarían condicionados por la opinión personal y por tanto subjetiva de los dermatólogos participantes. Sin embargo, las medidas aplicadas en el estudio para garantizar la respuesta anónima de los participantes, permitiría que estos hubieran expresado la realidad de su práctica clínica habitual, permitiendo conseguir una valiosa información imposible de obtener a través de las historias clínicas de los pacientes.

Conclusión

El tratamiento que se administra a estos pacientes se encuentra en concordancia con las recomendaciones generales para esta enfermedad, si bien, en muchos casos los tratamientos inicialmente pautados con fármacos sistémicos convencionales deben ser sustituidos a causa, principalmente de falta de eficacia y efectos adversos.

Según el criterio de los dermatólogos, el tratamiento óptimo para la psoriasis moderada-grave debe ser eficaz y seguro, de forma que se logre una mejora en la calidad de vida de los pacientes afectados. Para ello, los fármacos utilizados en estos tratamientos deben cumplir con unos requisitos fundamentales, que son: alta eficacia y pocos o nulos efectos adversos para el paciente. En ambas cualidades, según la opinión de los dermatólogos, los fármacos biológicos superarían a los sistémicos, a pesar de que su uso en la práctica clínica habitual es inferior.

Financiación

La realización de este estudio ha sido posible gracias a la financiación de Wyeth Farma, S.A. y ha contado con el apoyo logístico de IMS Health®.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a todos los investigadores su participación y colaboración en el estudio.

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