La zidovudina fue el primer análogo de los nucleósidos que se aprobó; sus efectos colaterales cutáneos están bien documentados, especialmente la hiperpigmentación mucocutánea y ungueal. Se han descrito varios patrones de hiperpigmentación de las uñas asociados a la zidovudina, tales como pigmentación total, bandas transversas y bandas longitudinales múltiples (fig. 7). La afectación de las uñas varía desde la afectación incompleta de las manos y los pies, la afectación completa de las uñas de las manos pero respetando las uñas de los pies, la afectación completa de las uñas de las manos y los pies, o la afectación exclusiva de las de los pies. La pigmentación varía de un color azul claro a azul grisáceo oscuro y marrón50-56. Esta pigmentación se localiza en la zona proximal y se extiende hasta afectar la totalidad de la uña en pocos meses. La hiperpigmentación puede aparecer antes de un mes tras el inicio del tratamiento con zidovudina51.

Figura 7.

La hiperpigmentación de las uñas asociada a la zidovudina puede presentarse como bandas longitudinales.

(0.08MB).

También se ha documentado la hiperpigmentación de la piel en relación con la zidovudina. Greenberg y Berger51 documentaron hiperpigmentación aislada de la frente y del abdomen, así como hiperpigmentación generalizada, acentuada en áreas de flexión y nudillos, en pacientes que recibían zidovudina. Bendick et al52 observaron la aparición de máculas hiperpigmentadas de color marrón en las palmas de las manos y plantas de los pies y máculas hiperpigmentadas circunscritas en la parte volar de los dedos. La hiperpigmentación de las mucosas se presentó como máculas marrones hiperpigmentadas punteadas en las partes laterales de la lengua52.

El patrón de hiperpigmentación asociado a la zidovudina es similar a otros patrones vistos con otros fármacos, especialmente con agentes citostáticos. La pigmentación es reversible, selectiva y relativamente dosis dependiente. La hiperpigmentación mucocutánea y ungueal se debe al aumento de melanina. Esta producción aumentada parece deberse a una mayor producción y dispersión de los melanosomas por un número normal de melanocitos después de la estimulación de estos por la zidovudina51,57.

También se ha descrito hipertricosis después de iniciar el tratamiento con zidovudina. Sahai et al51,58 observaron un aumento acentuado de la longitud de los pelos en el dorso de las manos y oscurecimiento de los pelos púbicos (de grises a negros). Del mismo modo se ha documentado hipertricosis de las pestañas por zidovudina59. El mecanismo de la misma es desconocido. La hipertrofia de las células foliculares inducida por la zidovudina continúa siendo solo una hipótesis.

Asimismo se han observado, en relación con la zidovudina, vasculitis leucocitoclástica60 y respuestas aumentadas a picaduras61. En los tres pacientes estudiados por Diven et al, estas respuestas aumentadas ocurrieron entre pocas semanas y 3 meses tras el inicio del tratamiento con zidovudina. Se ha especulado que estas reacciones podrían ser un reflejo de la respuesta aumentada de la función de las células T tras la introducción del tratamiento61.

La didanosina es un nucleósido análogo de la pirimidina que se activa cuando es transformado a la forma trifosfato. Se ha asociado con pancreatitis y neuropatía periférica, sin embargo se han reportado pocas reacciones cutáneas. Herranz et al62 observaron vasculitis leucocitoclástica después de 4 días de administrar didanosina. Las lesiones desaparecieron cuando se suspendió el fármaco. También se ha reportado síndrome de Stevens-Johnson en un paciente de 35 años de edad63. La didanosina ha sido implicada como el agente causal de un caso de papuloeritrodermia de Ofuji, caracterizado por pápulas sólidas y pruriginosas y lesiones eritrodérmicas que, característicamente, respetaban la cara y los pliegues del cuerpo. Como manifestaciones sistémicas de la papuloeritrodermia de Ofuji se pueden presentar linfadenopatía, eosinofilia, niveles elevados de IgE y linfopenia64-66.

La lamivudina es un análogo nucleósido que no solo se usa en el tratamiento de la infección por el VIH, sino que también inhibe la replicación del virus de la hepatitis B67. La lamivudina se utiliza ampliamente en la terapia múltiple debido a su capacidad para retrasar la aparición de resistencias a la zidovudina. Se ha descrito un caso de dermatitis de contacto alérgica. Después de un contacto prolongado con la medicación el paciente presentó una erupción vesicular eritematosa en la parte proximal de la palma de la mano que se extendió a la muñeca. Las pruebas epicutáneas con el fármaco resultaron positivas68. La dermatitis de contacto alérgica parece ser muy poco frecuente y no predice futuras reacciones. La lamivudina también ha sido implicada en casos de alopecia69, así como de paroniquia70.

La zalcitabina es un análogo nucleósido que tiene mayor efecto cuando se utiliza en combinación con la zidovudina. Entre los efectos colaterales comunicados se citan úlceras orales y esofágicas, toxicidad hepática y, especialmente, neuropatía periférica23. En estudios de fase I las lesiones cutáneas consistentes en máculo-pápulas eritematosas generalizadas se presentaron en el 70 % de los pacientes tratados con altas dosis de zalcitabina intravenosa71-73. Con la dosis estándar, solo el 2 % de los pacientes presentó erupción cutánea 74. En el 60 % de los pacientes afectados las lesiones cutáneas fueron transitorias, resolviéndose tras suspender el fármaco75. Asimismo se han observado dos casos de síndrome de hipersensibilidad (DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) asociados a zalcitabina que se presentaron entre 2 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento76,77.

Las reacciones de hipersensibilidad aparecen en alrededor del 5-8 % de los pacientes adultos78,79. Su patogenia es desconocida. Se caracterizan por fiebre, exantema (generalmente máculo-papuloso y menos frecuentemente urticariforme), alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), artromialgias, parestesias, debilidad, síntomas respiratorios (tos, disnea), hipertransaminasemia y leucopenia77,80-82. Asimismo se han descrito sendos casos de rabdomiólisis 83 y de coagulación intravascular diseminada84. La reacción de hipersensibilidad es más grave, incluso puede ser mortal en reexposiciones sucesivas85. También se ha comunicado necrosis epidérmica tóxica en relación con abacavir86.

Se ha descrito un caso de hidradenitis neutrofílica ecrina en un paciente hemofílico con infección por el VIH en tratamiento con este fármaco87.

Se han comunicado en relación con la administración de este ITIAN exantemas máculo-papulosos y urticariales, así como reacciones vesículo-ampollosas y liquenoides88,89.

Se han descrito alteraciones de la pigmentación cutánea asociadas al tratamiento con este fármaco90. Generalmente se trata de hiperpigmentación palmoplantar. También se han comunicado exantemas máculo-papulosos y urticariales, así como reacciones vesículo-ampollosas y pustulosas88.

De todos los IP, indinavir presenta el perfil con mayor número de manifestaciones cutáneas documentadas. Indinavir ha sido implicado como agente causal de porfiria aguda91, síndrome de hipersensibilidad92, síndrome de Stevens-Johnson93, exantema máculo-papuloso94 y ginecomastia95,96.

Las dos manifestaciones cutáneas mejor conocidas asociadas a su uso son la alopecia97,98 y la paroniquia con lesiones de tipo granuloma piógeno 99-101. Los patrones de alopecia incluyen caída difusa del cabello, placas alopécicas circulares circunscritas y disminución de pelo en piernas, muslos, región púbica y región torácica o axilar. La pérdida de cabello se desarrolla en los primeros 6 meses de tratamiento. Se han sugerido dos explicaciones: agresión inmunitaria de los folículos pilosos en la reconstitución inmunitaria y aumento de la acción de los retinoides por indinavir97,98.

Las paroniquias asociadas con indinavir parecen ser idiosincrásicas, ocasionalmente recurrentes, independientes de la dosis, y se resuelven al suspender la medicación. La mayoría de los casos aparece entre 1 y 9 meses tras el inicio del tratamiento y afecta a las uñas de las manos y los pies. Clínicamente cursa con enclavamiento ungueal y formación de tejido de granulación hipertrófico. La posible interferencia del indinavir con el metabolismo endógeno de los retinoides se ha sugerido como mecanismo etiopatogénico. Este mismo mecanismo explicaría otros hallazgos asociados con indinavir tales como xerosis cutánea, eccema asteatósico, ictiosis adquirida, alopecia corporal y del cuero cabelludo, rizamiento del cabello y queilitis descamativa y erosiva99-101.

Las manifestaciones cutáneas de ritonavir incluyen exantemas medicamentosos, reacciones de hipersensibilidad, sangrados espontáneos (articulares, tejidos blandos de palmas y plantas, y músculos) y hematomas. Las biopsias cutáneas de estos pacientes sugieren una reacción de hipersensibilidad mediada por IgA. En cuanto al sangrado espontáneo, aunque ritonavir es el fármaco más frecuentemente implicado, también se ha detectado con otros IP. El mecanismo responsable de este sangrado es desconocido, aunque la escasa eficacia de los factores de la coagulación administrados sugiere que no está directamente relacionado con la acción de los factores VIII o IX102-104.

La administración de lopinavir con ritonavir a dosis bajas mejora significativamente las propiedades farmacocinéticas y la actividad de lopinavir frente a la proteasa del VIH-1. La formulación conjunta se creó para una administración más fácil y para garantizar que los dos fármacos se tomaban juntos en el tratamiento, asociados a otros agentes antirretrovirales. Entre los efectos adversos más frecuentes en adultos cabe destacar la diarrea, seguida por otros trastornos gastrointestinales, la astenia, las cefaleas y las erupciones cutáneas. Se han descrito exantemas máculo-papulosos pruriginosos debidos al uso de esta combinación de fármacos. El estudio histopatológico mostró un infiltrado inflamatorio inespecífico constituido por neutrófilos y linfocitos, pero sin eosinófilos ni dilatación capilar en la dermis papilar105,106. Asimismo, se ha comunicado un caso de pustulosis exantemática generalizada en un paciente que recibió lopinavir/ritonavir como profilaxis postexposición al VIH107.

El nelfinavir es un IP frecuentemente usado en niños. Los efectos adversos asociados a su uso incluyen diarrea, náuseas y astenia. A nivel cutáneo se han comunicado casos de exantema máculo-papuloso generalizado y urticaria. El exantema máculo-papuloso se presenta con una frecuencia del 3-28 % según las series, y suele iniciarse entre 5 y 9 días tras el inicio del tratamiento. La urticaria se observa entre 8 y 10 días tras el inicio del tratamiento con nelfinavir108.

Fue el primer IP aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), sin embargo, debido a su complejo régimen de administración, desempeña un papel limitado en la multiterapia. Su biodisponibilidad ha mejorado con la introducción de la presentación en cápsulas de gelatina blanda109. Los efectos adversos más frecuentes incluyen dolor abdominal, diarrea y náuseas. A nivel cutáneo se han descrito casos de exantema fijo medicamentoso (dos casos)110 y ginecomastia 111. No está claro si la ginecomastia puede ser una faceta más del síndrome de lipodistrofia o un hallazgo independiente.

El atazanavir es el primer IP de administración en dosis única diaria para el tratamiento de la infección por el VIH-1. En su perfil de efectos secundarios cabe destacar la hiperbilirrubinemia asintomática, las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal, las cefaleas y la neuropatía periférica. A nivel cutáneo se han descrito exantemas máculo-papulosos112,113.

El amprenavir es un IP habitualmente bien tolerado. No obstante, las reacciones de hipersensibilidad cutánea a este fármaco, fundamentalmente exantemas máculo-papulosos, se producen en más del 28 % de los pacientes, requiriendo la interrupción del tratamiento en un 3 % de los casos. Se han comunicado casos de desensibilización con dosis incrementales de amprenavir, lo que permite la tolerancia del mismo114.

El fosamprenavir es un profármaco oral del amprenavir. En los ensayos clínicos en los que se ha administrado con o sin ritonavir, conjuntamente con abacavir y lamivudina, los efectos secundarios más frecuentemente registrados han sido diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y exantemas máculo-papulosos115.

Tripanavir es un IP aprobado para su uso en combinación con ritonavir. Se han descrito en relación con su administración esxantemas urticariales, exantemas máculo-papulosos y posible fotosensibilidad88.

La toxicidad principal de la nevirapina es un exantema máculo-papuloso que suele aparecer a las 4-6 semanas de tratamiento. La incidencia varía entre el 9 y el 32 %, según las series, y requiere la discontinuación del fármaco en un 6-7 % de los pacientes. La nevirapina se ha asociado también con casos de eritema multiforme (figs. 8 y 9) y de Stevens-Johnson en aproximadamente el 1 % de los pacientes116. Se ha comunicado un caso de síndrome de hipersensibilidad con eosinofilia y síntomas sistémicos entre 2 y 6 semanas tras el inicio de nevirapina117.

Figura 8.

Afectación de la mucosa oral en un caso de síndrome de Stevens-Johnson inducido por nevirapina.

(0.09MB).

Figura 9.

Lesiones en diana propias del síndrome de Stevens-Johnson. El cuadro se inició tras el inicio de nevirapina.

(0.09MB).

La delavirdina presenta una incidencia de exantema máculopapuloso del 18-50 %, según las series, en los pacientes tratados con este fámaco. Se ha comunicado, asimismo, un caso de Stevens-Johnson asociado con su administración118.

Se han comunicado casos de exantemas máculo-papulosos generalizados119,120, vasculitis leucocitoclástica121 y reacción de hipersensiblidad grave con fallo renal y afectación hepática y pulmonar sin cambios cutáneos y eosinofilia sanguínea 122 en relación con la administración de efavirenz. También se han descrito reacciones de fotosensibilidad y síndrome de Stevens-Johnson88.