Reacciones cutáneas adversas a fármacos en los pacientes con infección por el VIH en la era TARGA

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Dicha combinación incluye dos fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) con al menos un tercer fármaco, generalmente un inhibidor de la proteasa (IP) o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (ITINAN).Tras la introducción del TARGA la historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sufrió un cambio radical. Por primera vez la mortalidad experimentó un descenso claro, la utilización de recursos hospitalarios disminuyó, así como la incidencia de infecciones oportunistas y de neoplasias asociadas al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1-3</a>. El tratamiento antirretroviral por sí mismo era capaz de controlar infecciones y procesos que habían sido refractarios a tratamiento previo tales como candidiasis oral, molusco contagioso, criptosporidiasis/microsporidiasis, infección por Mycobacterium avium-complex (MAC), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), sarcoma de Kaposi y linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>. Del mismo modo, tras el inicio del TARGA la incidencia de neumonía por Pneumocystis jiroveci, esofagitis candidiásica, infecciones por micobacterias, citomegalovirus o toxoplasmosis se vio disminuida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025">5,6</a>.A pesar de la eficacia demostrada del TARGA en la reducción de la morbimortalidad asociada al VIH, sus limitaciones son notables; estas incluyen efectos secundarios en algunos casos tan graves que obligan a la suspensión definitiva del fármaco, fracaso del tratamiento por mala adherencia al mismo, interacciones farmacocinéticas y aparición de resistencias, a menudo consecuencia de la falta de cumplimiento terapéutico. Es importante destacar, además, la aparición de respuestas inmunes anómalas en algunos pacientes durante las primeras semanas de tratamiento TARGA, produciéndose exacerbaciones o reactivaciones de procesos infecciosos, los cuales se presentan con manifestaciones clínicas inusuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035">7,8</a>. Tal es el caso de linfadenitis por MAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>, reacciones tuberculosas paradójicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>, uveítis por citomegalovirus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>, exacerbación de criptococosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a>, empeoramiento de LMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065">13,14</a>. También se ha descrito en este contexto el desarrollo de fenómenos autoinmunes, como disminución transitoria del número de plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>, hipertiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> o crioglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a>, que puede ser interpretado como el resultado del aumento de la respuesta inmune.En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#t0005">tablas 1 a 5</a> se exponen los fármacos antirretrovirales disponibles en la actualidad, junto con sus nombres comerciales y las dosis recomendadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. A los tratamientos que tradicionalmente han formado parte del TARGA hay que sumar un nuevo fármaco, el enfuvirtide. Se trata de un fármaco antirretroviral peptídico, el primer inhibidor de la fusión aprobado y el único fármaco antirretroviral que se administra rutinariamente por vía parenteral (subcutáneo). Presenta actividad frente a cepas del VIH-1 resistentes, pero debe administrarse como parte de regímenes de tratamiento seleccionados, para minimizar el riesgo de resistencias farmacológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090">18</a>.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0025"></elsevierMultimedia>Toxicodermias en los pacientes con infección por el VIHLas toxicodermias tienen una frecuencia muy elevada en los pacientes infectados por el VIH (3-22 % según las series)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095">19-23</a>. Esto está condicionado, por una parte, por la gran cantidad de fármacos a los que están expuestos estos pacientes (fármacos antirretrovirales, otros antivirales, antibióticos, quimioterápicos, antineoplásicos, anticonvulsivantes, etc.). Por otra parte los pacientes con infección por el VIH parecen tener una predisposición especial a desarrollar reacciones adversas medicamentosas, cuya incidencia aumenta conforme se agrava la inmunodeficiencia. La hipergammaglobulinemia policlonal con la que habitualmente cursa la infección crónica por el VIH favorecería las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos. Las infecciones por el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, que tienen una prevalencia muy alta en estos pacientes, podrían desempeñar un papel análogo al que cumplen en la aparición del exantema inducido por ampicilina u otras aminopenicilinas en los pacientes con mononucleosis infecciosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095">19-23</a>.La asociación de trimetoprim con sulfametoxazol (TMP-SMZ) o cotrimoxazol, otras sulfamidas y los antibióticos betalactámicos son los fármacos que con mayor frecuencia se han implicado como causa de toxicodermias en los pacientes infectados por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095">19-23</a>. Los IP son inhibidores del sistema enzimático del citocromo P450 y pueden aumentar los niveles plasmáticos de los numerosos fármacos que se metabolizan por esta vía, y por consiguiente favorecer la aparición de efectos adversos. Otros antimicrobianos como las aminopenicilinas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>), la clindamicina y la rifampicina también inducen toxicodermias con más frecuencia en los pacientes con infección por el VIH que en otros grupos, aunque su asociación está menos documentada que en el caso de las sulfonamidas. Fármacos anticonvulsivantes como la carbamacepina y la fenitoína, causantes de toxicodermias muy graves como necrólisis epidérmica tóxica (NET), deben administrarse ajustando estrechamente las dosis a los pacientes que reciben IP, según los niveles plasmáticos obtenidos. Además, estos fármacos, al igual que otros inductores del citocromo P450 (ketoconazol, TMP-SMZ, macrólidos), aumentan los niveles de los IP y pueden favorecer la aparición de reacciones adversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095">19-23</a>.<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0030">tabla 6</a> se exponen las toxicodermias clásicas en los pacientes con infección por el VIH.<elsevierMultimedia ident="t0030"></elsevierMultimedia>Efectos adversos cutáneos del TARGAEn términos generales, el TARGA se ha vinculado con tres efectos cutáneos fundamentales: el síndrome lipodistrófico, el efecto similar a los retinoides y las dermatosis de la reconstitución inmune, que desarrollaremos a continuación.Síndrome lipodistróficoEn el verano de 1997, aproximadamente un año después de la introducción de los IP en EE.UU., aparecieron referencias anecdóticas acerca del desarrollo de obesidad abdominal en los pacientes que recibían tratamiento con estos fármacos en algunos sitios de internet, dirigidos principalmente a personas infectadas por el VIH (<a href="http://www.pinkpage.com">www.pinkpage.com</a> y <a href="http://www.thebody.com">www.thebody.com</a>). Ese mismo año Hengel et al publicaron en The Lancet un caso de lipomatosis simétrica benigna que relacionaron con el indinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>, y Herry et al publicaron el caso de un paciente con hipertrofia mamaria, que atribuyeron también a indinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>. Se publicaron nuevos casos de distribución anómala de la grasa corporal en pacientes con infección por el VIH que recibían tratamiento antirretroviral hasta que en 1998 se describió formalmente esta entidad como síndrome lipodistrófico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a>, siendo rápidamente identificado como uno de los principales factores limitantes del tratamiento antirretroviral a largo plazo.El síndrome lipodistrófico se caracteriza por una redistribución de la grasa corporal consistente en la pérdida de la grasa subcutánea o lipoatrofia, que afecta principalmente a la cara (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0010">figs. 2 y 3</a>), las nalgas y las extremidades, así como el aumento de la grasa visceral abdominal, hipertrofia mamaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>) y aumento de la grasa dorsocervical (giba de búfalo). También se han descrito alteraciones metabólicas asociadas que incluyen la disminución de la tolerancia a la glucosa (47 %), diabetes con o sin resistencia insulínica (1 %) y trastornos de los triglicéridos y el colesterol (60 %), los cuales incrementan el riesgo de aterogénesis y enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135">27,28</a>.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia>La lipohipertrofia central suele aparecer antes que la lipoatrofia periférica. Tanto una como otra son indoloras, pero los pacientes pueden referir molestias como sensación de plenitud y distensión abdominal. La pérdida de grasa subcutánea en las piernas da lugar a la prominencia de las venas superficiales y de los músculos (aspecto pseudoatlético); en la cara, la atrofia de los cúmulos adiposos bucales, parotídeos y preauriculares produce la prominencia de los arcos cigomáticos y puede plantear el diagnóstico diferencial con los estados de caquexia asociados a las enfermedades oportunistas y el síndrome consuntivo (wasting syndrome)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140">28</a>.La hipertrigliceridemia es la alteración metabólica que se asocia con más frecuencia. La hipercolesterolemia presenta las características que clásicamente se asocian al riesgo cardiovascular (cifras elevadas de lipoproteínas de baja densidad [LDL] y bajas de lipoproteínas de alta densidad [HDL]). La resistencia a la insulina, fisiopatológicamente relacionada con la hipertrigliceridemia, se manifiesta analíticamente por el aumento sérico de la insulina y del péptido C y, ocasionalmente, por intolerancia a la glucosa o una franca diabetes mellitus tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135">27,28</a>.No hay en la actualidad criterios objetivos establecidos para el diagnóstico del síndrome de redistribución de la grasa corporal asociado a la infección por el VIH. El diagnóstico se basa fundamentalmente en la impresión subjetiva del enfermo y en la exploración física por el médico, que puede complementarse con mediciones antropométricas, como el índice cintura-cadera.Aunque en la descripción inicial el síndrome se asociaba al uso de IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a>, su etiopatogenia permanece oscura y probablemente sea multifactorial. Se ha propuesto la implicación de diversos factores que incluirían las alteraciones del metabolismo de los lípidos y del ácido retinoico inducidas por los IP, la toxicidad mitocondrial producida por los ITIAN, especialmente la estavudina, la reconstitución inmunitaria, la propia infección por el VIH y la interacción de citoquinas y hormonas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150">30-33</a>. Otros factores que contribuyen a su desarrollo son la duración del tratamiento con TARGA y de la infección por el VIH, los cambios en la carga viral, la raza y el sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135">27</a>.Las consecuencias para los pacientes incluyen la alteración de la percepción de la imagen corporal así como su estigmatización. En un estudio realizado por Durán et al se analizaron varios factores asociados al cumplimiento terapéutico, siendo los síntomas de lipodistrofia referidos por el paciente un factor independiente asociado a la disminución del cumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170">34</a>.No existe un tratamiento eficaz de las alteraciones de la distribución de la grasa corporal. Las medidas que se describen a continuación han demostrado, en el mejor de los casos, una eficacia parcial, y algunas de ellas no están exentas de riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005">1.Medidas generales (dieta, ejercicio físico). Es necesario evitar modificaciones de peso superiores al 5 % del peso adecuado. Además, el ejercicio físico aeróbico mejora las alteraciones metabólicas y la lipoacumulación intraabdominal.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010">2.Sustitución de los antirretrovirales (IP, análogos de nucleósidos). La retirada del IP puede mejorar las alteraciones metabólicas y la lipoacumulación intraabdominal; asimismo, la retirada de los análogos de timidina mejora la lipoatrofia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015">3.Utilización de fármacos con efectos metabólicos (metformina, glitazonas, hormona del crecimiento). La pioglitazona (30mg/día) ha resultado eficaz en un ensayo clínico. La hormona del crecimiento puede disminuir la lipoacumulación intraabdominal pero este efecto puede alcanzarse igualmente con otras medidas más sencillas, seguras y baratas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="o9000">4.Cirugía plástica. Relleno facial en los casos de lipoatrofia, cirugía reductora en los lipoacúmulos accesibles. Es el único tratamiento actual con resultados evidentes. El relleno facial puede hacerse con grasa autóloga (generalmente subcutánea abdominal) o con materiales sintéticos (poliacrilamida, polialquilimida, ácido poliláctico u otros).</li></ul>Efecto similar al de los retinoides oralesEn abril de 1998 Zerboni et al publicaron una carta en The Lancet en la que comunicaron 12 pacientes con infección por el VIH y paroniquia en los dedos de las manos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig. 5</a>) y los pies, con cultivos fúngicos y bacterianos negativos. Los autores interpretaron la paroniquia como un efecto adverso de la lamivudina, ya que este era el único fármaco común en los 12 pacientes en los tres meses previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175">35</a>. En agosto de ese mismo año, Bouscarat et al comunicaron 42 pacientes con paroniquia y enclavamiento ungueal en el primer dedo de los pies, vistos en el transcurso de un año en dos hospitales franceses. En 28 de ellos se asociaba a xerosis cutánea intensa. Los autores atribuyeron estos trastornos al indinavir y llamaron la atención sobre su semejanza con los efectos adversos de los retinoides orales. En 6 de los pacientes la interrupción del tratamiento con indinavir por diversos motivos llevó a la regresión total o parcial de las alteraciones ungueales y cutáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180">36</a>.<elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia>Posteriormente se publicaron numerosos casos de paroniquia de manos y pies, que en su mayoría se relacionaron con indinavir o lamivudina e indinavir, pero también con IP distintos al indinavir, como el ritonavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185">37-42</a>. La xerosis cutáneo-mucosa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig. 6</a>), el eccema asteatósico, el prurito, la queilitis descamativa o erosiva, el rizamiento de cabello previamente liso y la alopecia corporal o del cuero cabellu-do son otros fenómenos pseudorretinoides que se han descrito en relación con el tratamiento antirretroviral, especialmente con indinavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185">37,41</a>.<elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia>Existe cierta confusión en la literatura en cuanto a los fármacos responsables de este cuadro, así como a su concepto nosológico (las alteraciones ungueales y la queilitis fueron incluidas en el primer congreso internacional sobre lipodistrofia celebrado en San Diego, EE.UU., en 1999 como parte del síndrome de lipodistrofia). Por otra parte, la imputación a un fármaco de fenómenos comunes como la sequedad cutánea, el prurito o las uñas enclavadas, muchas veces parece arbitraria (de hecho algunos de los casos publicados como alopecia asociada a indinavir en revistas no dermatológicas corresponden claramente a casos de alopecia areata).La patogenia del efecto retinoide es desconocida. La clínica remeda los efectos adversos producidos por los retinoides orales, siendo la queilitis descamativa y la xerosis cutánea las manifestaciones más frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185">37</a>. La hiperlipidemia se ha descrito como parte de este síndrome. Otros efectos conocidos de los retinoides orales como las mialgias, las cefaleas y las lesiones tipo granuloma piógeno en una localización distinta del perioniquio no han sido por el momento referidos en relación con el efecto retinoide por antirretrovirales.Dermatosis de la reconstitución inmunitariaLa recuperación de la función del sistema inmunitario después de iniciar el TARGA puede llevar a la aparición o reactivación, aparentemente paradójica, de infecciones y enfermedades hasta ese momento inaparentes, posiblemente porque la respuesta inflamatoria es necesaria para la expresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215">43-46</a>. Las dermatosis que se han relacionado con el fenómeno de reconstitución inmunitaria se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0035">tabla 7</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215">43-49</a>.<elsevierMultimedia ident="t0035"></elsevierMultimedia>Las enfermedades inducidas por la recuperación inmunitaria aparecen entre unas semanas y tres meses después de iniciar el TARGA y se asocian con la disminución de la carga viral y la recuperación de la tasa de linfocitos T CD4+. Muestran las características clínicas típicas de estas enfermedades en los pacientes inmunocompetentes, en lugar de las características atípicas propias de la inmunodepresión grave. Así, el herpes zóster que aparece en la reconstitución inmunitaria es monometamérico, sigue un curso leve sin complicaciones y no se cronifica ni se presenta con formas atípicas (multimetamérico, ectimatoso y verrugoso crónico) propias de los enfermos inmunodeprimidos con cargas virales elevadas y linfocitopenia CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215">43-49</a>.Toxicodermias por TARGASe han descrito múltiples reacciones adversas en los pacientes que reciben TARGA. En algunos casos se ha podido identificar el fármaco causal. Existen, asimismo, patrones de reacción cutánea que se asocian con más frecuencia a determinados fármacos antirretrovirales, tal y como desarrollaremos a continuación.Toxicodermias por inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidosZidovudinaLa zidovudina fue el primer análogo de los nucleósidos que se aprobó; sus efectos colaterales cutáneos están bien documentados, especialmente la hiperpigmentación mucocutánea y ungueal. Se han descrito varios patrones de hiperpigmentación de las uñas asociados a la zidovudina, tales como pigmentación total, bandas transversas y bandas longitudinales múltiples (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig. 7</a>). La afectación de las uñas varía desde la afectación incompleta de las manos y los pies, la afectación completa de las uñas de las manos pero respetando las uñas de los pies, la afectación completa de las uñas de las manos y los pies, o la afectación exclusiva de las de los pies. La pigmentación varía de un color azul claro a azul grisáceo oscuro y marrón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0250">50-56</a>. Esta pigmentación se localiza en la zona proximal y se extiende hasta afectar la totalidad de la uña en pocos meses. La hiperpigmentación puede aparecer antes de un mes tras el inicio del tratamiento con zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255">51</a>.<elsevierMultimedia ident="f0035"></elsevierMultimedia>También se ha documentado la hiperpigmentación de la piel en relación con la zidovudina. Greenberg y Berger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255">51</a> documentaron hiperpigmentación aislada de la frente y del abdomen, así como hiperpigmentación generalizada, acentuada en áreas de flexión y nudillos, en pacientes que recibían zidovudina. Bendick et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260">52</a> observaron la aparición de máculas hiperpigmentadas de color marrón en las palmas de las manos y plantas de los pies y máculas hiperpigmentadas circunscritas en la parte volar de los dedos. La hiperpigmentación de las mucosas se presentó como máculas marrones hiperpigmentadas punteadas en las partes laterales de la lengua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260">52</a>.El patrón de hiperpigmentación asociado a la zidovudina es similar a otros patrones vistos con otros fármacos, especialmente con agentes citostáticos. La pigmentación es reversible, selectiva y relativamente dosis dependiente. La hiperpigmentación mucocutánea y ungueal se debe al aumento de melanina. Esta producción aumentada parece deberse a una mayor producción y dispersión de los melanosomas por un número normal de melanocitos después de la estimulación de estos por la zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0255">51,57</a>.También se ha descrito hipertricosis después de iniciar el tratamiento con zidovudina. Sahai et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0255">51,58</a> observaron un aumento acentuado de la longitud de los pelos en el dorso de las manos y oscurecimiento de los pelos púbicos (de grises a negros). Del mismo modo se ha documentado hipertricosis de las pestañas por zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0295">59</a>. El mecanismo de la misma es desconocido. La hipertrofia de las células foliculares inducida por la zidovudina continúa siendo solo una hipótesis.Asimismo se han observado, en relación con la zidovudina, vasculitis leucocitoclástica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300">60</a> y respuestas aumentadas a picaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305">61</a>. En los tres pacientes estudiados por Diven et al, estas respuestas aumentadas ocurrieron entre pocas semanas y 3 meses tras el inicio del tratamiento con zidovudina. Se ha especulado que estas reacciones podrían ser un reflejo de la respuesta aumentada de la función de las células T tras la introducción del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305">61</a>.DidanosinaLa didanosina es un nucleósido análogo de la pirimidina que se activa cuando es transformado a la forma trifosfato. Se ha asociado con pancreatitis y neuropatía periférica, sin embargo se han reportado pocas reacciones cutáneas. Herranz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310">62</a> observaron vasculitis leucocitoclástica después de 4 días de administrar didanosina. Las lesiones desaparecieron cuando se suspendió el fármaco. También se ha reportado síndrome de Stevens-Johnson en un paciente de 35 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315">63</a>. La didanosina ha sido implicada como el agente causal de un caso de papuloeritrodermia de Ofuji, caracterizado por pápulas sólidas y pruriginosas y lesiones eritrodérmicas que, característicamente, respetaban la cara y los pliegues del cuerpo. Como manifestaciones sistémicas de la papuloeritrodermia de Ofuji se pueden presentar linfadenopatía, eosinofilia, niveles elevados de IgE y linfopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0320">64-66</a>.LamivudinaLa lamivudina es un análogo nucleósido que no solo se usa en el tratamiento de la infección por el VIH, sino que también inhibe la replicación del virus de la hepatitis B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0335">67</a>. La lamivudina se utiliza ampliamente en la terapia múltiple debido a su capacidad para retrasar la aparición de resistencias a la zidovudina. Se ha descrito un caso de dermatitis de contacto alérgica. Después de un contacto prolongado con la medicación el paciente presentó una erupción vesicular eritematosa en la parte proximal de la palma de la mano que se extendió a la muñeca. Las pruebas epicutáneas con el fármaco resultaron positivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0340">68</a>. La dermatitis de contacto alérgica parece ser muy poco frecuente y no predice futuras reacciones. La lamivudina también ha sido implicada en casos de alopecia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345">69</a>, así como de paroniquia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350">70</a>.ZalcitabinaLa zalcitabina es un análogo nucleósido que tiene mayor efecto cuando se utiliza en combinación con la zidovudina. Entre los efectos colaterales comunicados se citan úlceras orales y esofágicas, toxicidad hepática y, especialmente, neuropatía periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>. En estudios de fase I las lesiones cutáneas consistentes en máculo-pápulas eritematosas generalizadas se presentaron en el 70 % de los pacientes tratados con altas dosis de zalcitabina intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0355">71-73</a>. Con la dosis estándar, solo el 2 % de los pacientes presentó erupción cutánea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370">74</a>. En el 60 % de los pacientes afectados las lesiones cutáneas fueron transitorias, resolviéndose tras suspender el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375">75</a>. Asimismo se han observado dos casos de síndrome de hipersensibilidad (DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) asociados a zalcitabina que se presentaron entre 2 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0380">76,77</a>.AbacavirLas reacciones de hipersensibilidad aparecen en alrededor del 5-8 % de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0390">78,79</a>. Su patogenia es desconocida. Se caracterizan por fiebre, exantema (generalmente máculo-papuloso y menos frecuentemente urticariforme), alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), artromialgias, parestesias, debilidad, síntomas respiratorios (tos, disnea), hipertransaminasemia y leucopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0385">77,80-82</a>. Asimismo se han descrito sendos casos de rabdomiólisis <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415">83</a> y de coagulación intravascular diseminada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420">84</a>. La reacción de hipersensibilidad es más grave, incluso puede ser mortal en reexposiciones sucesivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425">85</a>. También se ha comunicado necrosis epidérmica tóxica en relación con abacavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0430">86</a>.EstavudinaSe ha descrito un caso de hidradenitis neutrofílica ecrina en un paciente hemofílico con infección por el VIH en tratamiento con este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0435">87</a>.TenofovirSe han comunicado en relación con la administración de este ITIAN exantemas máculo-papulosos y urticariales, así como reacciones vesículo-ampollosas y liquenoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0440">88,89</a>.EmtricitabinaSe han descrito alteraciones de la pigmentación cutánea asociadas al tratamiento con este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450">90</a>. Generalmente se trata de hiperpigmentación palmoplantar. También se han comunicado exantemas máculo-papulosos y urticariales, así como reacciones vesículo-ampollosas y pustulosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440">88</a>.Toxicodermias por inhibidores de la proteasaIndinavirDe todos los IP, indinavir presenta el perfil con mayor número de manifestaciones cutáneas documentadas. Indinavir ha sido implicado como agente causal de porfiria aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455">91</a>, síndrome de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460">92</a>, síndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0465">93</a>, exantema máculo-papuloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0470">94</a> y ginecomastia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0475">95,96</a>.Las dos manifestaciones cutáneas mejor conocidas asociadas a su uso son la alopecia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0485">97,98</a> y la paroniquia con lesiones de tipo granuloma piógeno <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0495">99-101</a>. Los patrones de alopecia incluyen caída difusa del cabello, placas alopécicas circulares circunscritas y disminución de pelo en piernas, muslos, región púbica y región torácica o axilar. La pérdida de cabello se desarrolla en los primeros 6 meses de tratamiento. Se han sugerido dos explicaciones: agresión inmunitaria de los folículos pilosos en la reconstitución inmunitaria y aumento de la acción de los retinoides por indinavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0485">97,98</a>.Las paroniquias asociadas con indinavir parecen ser idiosincrásicas, ocasionalmente recurrentes, independientes de la dosis, y se resuelven al suspender la medicación. La mayoría de los casos aparece entre 1 y 9 meses tras el inicio del tratamiento y afecta a las uñas de las manos y los pies. Clínicamente cursa con enclavamiento ungueal y formación de tejido de granulación hipertrófico. La posible interferencia del indinavir con el metabolismo endógeno de los retinoides se ha sugerido como mecanismo etiopatogénico. Este mismo mecanismo explicaría otros hallazgos asociados con indinavir tales como xerosis cutánea, eccema asteatósico, ictiosis adquirida, alopecia corporal y del cuero cabelludo, rizamiento del cabello y queilitis descamativa y erosiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0495">99-101</a>.RitonavirLas manifestaciones cutáneas de ritonavir incluyen exantemas medicamentosos, reacciones de hipersensibilidad, sangrados espontáneos (articulares, tejidos blandos de palmas y plantas, y músculos) y hematomas. Las biopsias cutáneas de estos pacientes sugieren una reacción de hipersensibilidad mediada por IgA. En cuanto al sangrado espontáneo, aunque ritonavir es el fármaco más frecuentemente implicado, también se ha detectado con otros IP. El mecanismo responsable de este sangrado es desconocido, aunque la escasa eficacia de los factores de la coagulación administrados sugiere que no está directamente relacionado con la acción de los factores VIII o IX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0510">102-104</a>.Lopinavir/ritonavirLa administración de lopinavir con ritonavir a dosis bajas mejora significativamente las propiedades farmacocinéticas y la actividad de lopinavir frente a la proteasa del VIH-1. La formulación conjunta se creó para una administración más fácil y para garantizar que los dos fármacos se tomaban juntos en el tratamiento, asociados a otros agentes antirretrovirales. Entre los efectos adversos más frecuentes en adultos cabe destacar la diarrea, seguida por otros trastornos gastrointestinales, la astenia, las cefaleas y las erupciones cutáneas. Se han descrito exantemas máculo-papulosos pruriginosos debidos al uso de esta combinación de fármacos. El estudio histopatológico mostró un infiltrado inflamatorio inespecífico constituido por neutrófilos y linfocitos, pero sin eosinófilos ni dilatación capilar en la dermis papilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0525">105,106</a>. Asimismo, se ha comunicado un caso de pustulosis exantemática generalizada en un paciente que recibió lopinavir/ritonavir como profilaxis postexposición al VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535">107</a>.NelfinavirEl nelfinavir es un IP frecuentemente usado en niños. Los efectos adversos asociados a su uso incluyen diarrea, náuseas y astenia. A nivel cutáneo se han comunicado casos de exantema máculo-papuloso generalizado y urticaria. El exantema máculo-papuloso se presenta con una frecuencia del 3-28 % según las series, y suele iniciarse entre 5 y 9 días tras el inicio del tratamiento. La urticaria se observa entre 8 y 10 días tras el inicio del tratamiento con nelfinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0540">108</a>.SaquinavirFue el primer IP aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), sin embargo, debido a su complejo régimen de administración, desempeña un papel limitado en la multiterapia. Su biodisponibilidad ha mejorado con la introducción de la presentación en cápsulas de gelatina blanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545">109</a>. Los efectos adversos más frecuentes incluyen dolor abdominal, diarrea y náuseas. A nivel cutáneo se han descrito casos de exantema fijo medicamentoso (dos casos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550">110</a> y ginecomastia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555">111</a>. No está claro si la ginecomastia puede ser una faceta más del síndrome de lipodistrofia o un hallazgo independiente.AtazanavirEl atazanavir es el primer IP de administración en dosis única diaria para el tratamiento de la infección por el VIH-1. En su perfil de efectos secundarios cabe destacar la hiperbilirrubinemia asintomática, las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal, las cefaleas y la neuropatía periférica. A nivel cutáneo se han descrito exantemas máculo-papulosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0560">112,113</a>.AmprenavirEl amprenavir es un IP habitualmente bien tolerado. No obstante, las reacciones de hipersensibilidad cutánea a este fármaco, fundamentalmente exantemas máculo-papulosos, se producen en más del 28 % de los pacientes, requiriendo la interrupción del tratamiento en un 3 % de los casos. Se han comunicado casos de desensibilización con dosis incrementales de amprenavir, lo que permite la tolerancia del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0570">114</a>.FosamprenavirEl fosamprenavir es un profármaco oral del amprenavir. En los ensayos clínicos en los que se ha administrado con o sin ritonavir, conjuntamente con abacavir y lamivudina, los efectos secundarios más frecuentemente registrados han sido diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y exantemas máculo-papulosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0575">115</a>.TipranavirTripanavir es un IP aprobado para su uso en combinación con ritonavir. Se han descrito en relación con su administración esxantemas urticariales, exantemas máculo-papulosos y posible fotosensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440">88</a>.Toxicodermias por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidosNevirapinaLa toxicidad principal de la nevirapina es un exantema máculo-papuloso que suele aparecer a las 4-6 semanas de tratamiento. La incidencia varía entre el 9 y el 32 %, según las series, y requiere la discontinuación del fármaco en un 6-7 % de los pacientes. La nevirapina se ha asociado también con casos de eritema multiforme (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0040">figs. 8 y 9</a>) y de Stevens-Johnson en aproximadamente el 1 % de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0580">116</a>. Se ha comunicado un caso de síndrome de hipersensibilidad con eosinofilia y síntomas sistémicos entre 2 y 6 semanas tras el inicio de nevirapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0585">117</a>.<elsevierMultimedia ident="f0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0045"></elsevierMultimedia>DelavirdinaLa delavirdina presenta una incidencia de exantema máculopapuloso del 18-50 %, según las series, en los pacientes tratados con este fámaco. Se ha comunicado, asimismo, un caso de Stevens-Johnson asociado con su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590">118</a>.EfavirenzSe han comunicado casos de exantemas máculo-papulosos generalizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0595">119,120</a>, vasculitis leucocitoclástica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0605">121</a> y reacción de hipersensiblidad grave con fallo renal y afectación hepática y pulmonar sin cambios cutáneos y eosinofilia sanguínea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0610">122</a> en relación con la administración de efavirenz. También se han descrito reacciones de fotosensibilidad y síndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440">88</a>.Toxicodermias por enfuvirtidaEl único efecto adverso descrito en relación con el uso de este fármaco son las reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de intensidad leve-moderada, las cuales pueden ser un factor que limite el tratamiento de forma ocasional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090">18</a>. Más raramente se han comunicado reacciones de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440">88</a>.ConclusiónEs importante destacar que, aunque son indudables los múltiples beneficios que se derivan del TARGA, todavía existe un largo camino por recorrer, fundamentalmente en términos de manejo de los efectos secundarios de estos tratamientos, principalmente de los predecibles como la lipodistrofia, el efecto pseudorretinoide, o las reacciones de reconstitución inmunitaria. Estos efectos a menudo van a determinar una peor adherencia al tratamiento y, en definitiva, el fracaso del mismo. Es necesario, además, conocer las reacciones adversas que se pueden presentar en el contexto de la administración de los diferentes fármacos antirretrovirales y continuar comunicando las que aparezcan, pues toda esa información nos permitirá la rápida detección de estos cuadros, en caso de presentarse, y evitar la morbilidad añadida en los pacientes con infección por el VIH.Conflicto de interesesDeclaramos no tener ningún conflicto de intereses." 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No obstante, estos tratamientos no están exentos de limitaciones que incluyen efectos adversos, fracaso del tratamiento, interacciones farmacocinéticas, aparición de resistencias y respuestas inmunes anómalas. En este artículo se revisa la situación actual de las reacciones cutáneas adversas a fármacos en los pacientes con infección por el VIH." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The introduction of highly active antiretroviral treatment (HAART) in 1996 radically changed the clinical course of human immunodeficiency virus (HIV) infection as it led to a dramatic reduction in mortality in these patients. However, these treatments have their limitations, including adverse effects, therapeutic failure, pharmacokinetic interactions, the development of resistance, and abnormal immune responses. In this article we review the current situation of cutaneous drug reactions in HIV-infected patients." ] ] "multimedia" => array:16 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 852 "Ancho" => 957 "Tamanyo" => 99452 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Exantema máculo-papuloso tras el inicio de amoxicilina/clavulánico en un paciente con infección por el VIH." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 815 "Ancho" => 592 "Tamanyo" => 96207 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "En la cara, la atrofia de los cúmulos adiposos bucales, parotídeos y preauriculares produce la prominencia de los arcos cigomáticos y puede plantear el diagnóstico diferencial con los estados de caquexia asociados a las enfermedades oportunistas y el síndrome consuntivo (wasting syndrome)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 525 "Ancho" => 592 "Tamanyo" => 64125 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La lipoatrofia facial puede ser marcada y conducir a la estigmatización de estos pacientes." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "f0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 785 "Ancho" => 591 "Tamanyo" => 94992 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A menudo, en el contexto del síndrome lipodistrófico, se produce un aumento de la grasa visceral abdominal e hipertrofia mamaria." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "f0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 785 "Ancho" => 591 "Tamanyo" => 93091 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Las lesiones tipo granuloma piógeno constituyen uno de los fenómenos pseudorretinoides que se han descrito en relación con el tratamiento antirretroviral, especialmente con indinavir." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "f0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 780 "Ancho" => 600 "Tamanyo" => 83305 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La xerosis cutánea es otro de los fenómenos que se presenta en los pacientes con infección por el VIH, a menudo en relación con el tratamiento antirretroviral." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "f0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 391 "Ancho" => 958 "Tamanyo" => 89080 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La hiperpigmentación de las uñas asociada a la zidovudina puede presentarse como bandas longitudinales." ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "f0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr8.jpeg" "Alto" => 691 "Ancho" => 599 "Tamanyo" => 93140 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Afectación de la mucosa oral en un caso de síndrome de Stevens-Johnson inducido por nevirapina." ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "f0045" "etiqueta" => "Figura 9" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr9.jpeg" "Alto" => 884 "Ancho" => 592 "Tamanyo" => 92417 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Lesiones en diana propias del síndrome de Stevens-Johnson. El cuadro se inició tras el inicio de nevirapina." ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tomada de López-Aldeguer J et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. BID: dos veces al día; QD: una vez al día; TID: tres veces al día." 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BID: dos veces al día; TID: tres veces al día." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nombre genérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Indinavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ritonavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Saquinavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nelfinavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amprenavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nombre comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crixivan® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Norvir® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invirase® (I); Fortovase® (F) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Viracept® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Agenerase® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">800mg TID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">600mg BID (= 7,5ml BID) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(I) No recomendado sin ritonavir.(I) 1.000mg + 100mg ritonavir BID.(F) 1.200mg TID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">750mg TID o 1.250mg BID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.200mg BID (cáps.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182862.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la proteasa (parte I): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir" ] ] 13 => array:7 [ "identificador" => "t0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tomada de López-Aldeguer J et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. FOS-APV/RTV: fosamprenavir-amprenavir/ritonavir." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nombre genérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fosamprenavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lopinavir/ritonavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atazanavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipranavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nombre comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Telzir® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kaletra® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reyataz® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(Se comercializará próximamente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FOS-APV/RTV 700/100mg c/12h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">400/100mg BID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">300/100mg c/24h o 400mg c/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáps. 250mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Con o sin alimentos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tomar con comida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tomar con comida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presentación comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáps. 700mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáps. 133/33mg. Sol. oral 80/20mg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáps. 100, 150 y 200mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáps. 250mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182865.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inhibidores de la proteasa (parte II): fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir" ] ] 14 => array:7 [ "identificador" => "t0030" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; NET: necrólisis epidérmica tóxica; SSJ: síndrome de Stevens-Johnson." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicodermias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trimetoprim-sulfametoxazolAminopenicilinasClindamicinaRifampicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exantemas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>), SSJ, NET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pentamidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exantemas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GanciclovirFoscarnet \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exantemas, flebitisÚlceras genitales y orales, flebitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Talidomida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exantemas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticonvulsivantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de hipersensibilidad (DRESS), exantemas, SSJ, NET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapsona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exantemas, SSJ, síndrome de hipersensibilidad a las sulfonas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182861.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Toxicodermias relevantes en pacientes con infección por VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095">19-23</a>" ] ] 15 => array:7 [ "identificador" => "t0035" "etiqueta" => "Tabla 7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Herpes zóster (la referencia más frecuente) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Herpes simple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Foliculitis eosinofílica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras foliculitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micobacteriosis atípicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lepra tuberculoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedades autoinmunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia areata universal (un caso asociado a enfermedad de Graves-Basedow) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lupus eritematoso tumidus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sarcoidosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipodistrofia (?) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182863.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dermatosis relacionadas con el fenómeno de reconstitución inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215">43-49</a>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:122 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." 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Estadísticas

REVISIÓN

Reacciones cutáneas adversas a fármacos en los pacientes con infección por el VIH en la era TARGA

Cutaneous drug reactions in HIV-infected patients in the HAART era

M. Blanesa,†

Autor para correspondencia

blanes_marmar@gva.es

Mar Blanes Martínez. Unidad de Dermatología. Hospital Marina Baixa. Av. Alcalde Jaume Botella Mayor, 7. 03570 Villajoyosa. Alicante. España.

, I. Belinchónb, J. Portillac

a Unidad de Dermatología. Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante. España

b Sección de Dermatología. Hospital General Universitario de Alicante. España

c Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Alicante. España

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un descenso claro&#44; la utilizaci&#243;n de recursos hospitalarios disminuy&#243;&#44; as&#237; como la incidencia de infecciones oportunistas y de neoplasias asociadas al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46; El tratamiento antirretroviral por s&#237; mismo era capaz de controlar infecciones y procesos que hab&#237;an sido refractarios a tratamiento previo tales como candidiasis oral&#44; molusco contagioso&#44; criptosporidiasis&#47;microsporidiasis&#44; infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium</span> avium-complex &#40;MAC&#41;&#44; leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41;&#44; sarcoma de Kaposi y linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; tras el inicio del TARGA la incidencia de neumon&#237;a por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jiroveci&#44;</span> esofagitis candidi&#225;sica&#44; infecciones por micobacterias&#44; citomegalovirus o toxoplasmosis se vio disminuida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la eficacia demostrada del TARGA en la reducci&#243;n de la morbimortalidad asociada al VIH&#44; sus limitaciones son notables&#59; estas incluyen efectos secundarios en algunos casos tan graves que obligan a la suspensi&#243;n definitiva del f&#225;rmaco&#44; fracaso del tratamiento por mala adherencia al mismo&#44; interacciones farmacocin&#233;ticas y aparici&#243;n de resistencias&#44; a menudo consecuencia de la falta de cumplimiento terap&#233;utico&#46; Es importante destacar&#44; adem&#225;s&#44; la aparici&#243;n de respuestas inmunes an&#243;malas en algunos pacientes durante las primeras semanas de tratamiento TARGA&#44; produci&#233;ndose exacerbaciones o reactivaciones de procesos infecciosos&#44; los cuales se presentan con manifestaciones cl&#237;nicas inusuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Tal es el caso de linfadenitis por MAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; reacciones tuberculosas parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; uve&#237;tis por citomegalovirus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; exacerbaci&#243;n de criptococosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; empeoramiento de LMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito en este contexto el desarrollo de fen&#243;menos autoinmunes&#44; como disminuci&#243;n transitoria del n&#250;mero de plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; hipertiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> o crioglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que puede ser interpretado como el resultado del aumento de la respuesta inmune&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#t0005">tablas 1 a 5</a> se exponen los f&#225;rmacos antirretrovirales disponibles en la actualidad&#44; junto con sus nombres comerciales y las dosis recomendadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; A los tratamientos que tradicionalmente han formado parte del TARGA hay que sumar un nuevo f&#225;rmaco&#44; el enfuvirtide&#46; Se trata de un f&#225;rmaco antirretroviral pept&#237;dico&#44; el primer inhibidor de la fusi&#243;n aprobado y el &#250;nico f&#225;rmaco antirretroviral que se administra rutinariamente por v&#237;a parenteral &#40;subcut&#225;neo&#41;&#46; Presenta actividad frente a cepas del VIH-1 resistentes&#44; pero debe administrarse como parte de reg&#237;menes de tratamiento seleccionados&#44; para minimizar el riesgo de resistencias farmacol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="t0025"></elsevierMultimedia></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Toxicodermias en los pacientes con infecci&#243;n por el VIH</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las toxicodermias tienen una frecuencia muy elevada en los pacientes infectados por el VIH &#40;3-22 &#37; seg&#250;n las series&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46; Esto est&#225; condicionado&#44; por una parte&#44; por la gran cantidad de f&#225;rmacos a los que est&#225;n expuestos estos pacientes &#40;f&#225;rmacos antirretrovirales&#44; otros antivirales&#44; antibi&#243;ticos&#44; quimioter&#225;picos&#44; antineopl&#225;sicos&#44; anticonvulsivantes&#44; etc&#46;&#41;&#46; Por otra parte los pacientes con infecci&#243;n por el VIH parecen tener una predisposici&#243;n especial a desarrollar reacciones adversas medicamentosas&#44; cuya incidencia aumenta conforme se agrava la inmunodeficiencia&#46; La hipergammaglobulinemia policlonal con la que habitualmente cursa la infecci&#243;n cr&#243;nica por el VIH favorecer&#237;a las reacciones de hipersensibilidad a los f&#225;rmacos&#46; Las infecciones por el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus&#44; que tienen una prevalencia muy alta en estos pacientes&#44; podr&#237;an desempe&#241;ar un papel an&#225;logo al que cumplen en la aparici&#243;n del exantema inducido por ampicilina u otras aminopenicilinas en los pacientes con mononucleosis infecciosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de trimetoprim con sulfametoxazol &#40;TMP-SMZ&#41; o cotrimoxazol&#44; otras sulfamidas y los antibi&#243;ticos betalact&#225;micos son los f&#225;rmacos que con mayor frecuencia se han implicado como causa de toxicodermias en los pacientes infectados por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46; Los IP son inhibidores del sistema enzim&#225;tico del citocromo P450 y pueden aumentar los niveles plasm&#225;ticos de los numerosos f&#225;rmacos que se metabolizan por esta v&#237;a&#44; y por consiguiente favorecer la aparici&#243;n de efectos adversos&#46; Otros antimicrobianos como las aminopenicilinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; la clindamicina y la rifampicina tambi&#233;n inducen toxicodermias con m&#225;s frecuencia en los pacientes con infecci&#243;n por el VIH que en otros grupos&#44; aunque su asociaci&#243;n est&#225; menos documentada que en el caso de las sulfonamidas&#46; F&#225;rmacos anticonvulsivantes como la carbamacepina y la fenito&#237;na&#44; causantes de toxicodermias muy graves como necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;NET&#41;&#44; deben administrarse ajustando estrechamente las dosis a los pacientes que reciben IP&#44; seg&#250;n los niveles plasm&#225;ticos obtenidos&#46; Adem&#225;s&#44; estos f&#225;rmacos&#44; al igual que otros inductores del citocromo P450 &#40;ketoconazol&#44; TMP-SMZ&#44; macr&#243;lidos&#41;&#44; aumentan los niveles de los IP y pueden favorecer la aparici&#243;n de reacciones adversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19-23</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0030">tabla 6</a> se exponen las toxicodermias cl&#225;sicas en los pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0030"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Efectos adversos cut&#225;neos del TARGA</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos generales&#44; el TARGA se ha vinculado con tres efectos cut&#225;neos fundamentales&#58; el s&#237;ndrome lipodistr&#243;fico&#44; el efecto similar a los retinoides y las dermatosis de la reconstituci&#243;n inmune&#44; que desarrollaremos a continuaci&#243;n&#46;</p><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">S&#237;ndrome lipodistr&#243;fico</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el verano de 1997&#44; aproximadamente un a&#241;o despu&#233;s de la introducci&#243;n de los IP en EE&#46;UU&#46;&#44; aparecieron referencias anecd&#243;ticas acerca del desarrollo de obesidad abdominal en los pacientes que recib&#237;an tratamiento con estos f&#225;rmacos en algunos sitios de internet&#44; dirigidos principalmente a personas infectadas por el VIH &#40;<a href="http://www.pinkpage.com">www&#46;pinkpage&#46;com</a> y <a href="http://www.thebody.com">www&#46;thebody&#46;com</a>&#41;&#46; Ese mismo a&#241;o Hengel et al publicaron en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> un caso de lipomatosis sim&#233;trica benigna que relacionaron con el indinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; y Herry et al publicaron el caso de un paciente con hipertrofia mamaria&#44; que atribuyeron tambi&#233;n a indinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Se publicaron nuevos casos de distribuci&#243;n an&#243;mala de la grasa corporal en pacientes con infecci&#243;n por el VIH que recib&#237;an tratamiento antirretroviral hasta que en 1998 se describi&#243; formalmente esta entidad como s&#237;ndrome lipodistr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; siendo r&#225;pidamente identificado como uno de los principales factores limitantes del tratamiento antirretroviral a largo plazo&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome lipodistr&#243;fico se caracteriza por una redistribuci&#243;n de la grasa corporal consistente en la p&#233;rdida de la grasa subcut&#225;nea o lipoatrofia&#44; que afecta principalmente a la cara &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#44; las nalgas y las extremidades&#44; as&#237; como el aumento de la grasa visceral abdominal&#44; hipertrofia mamaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>&#41; y aumento de la grasa dorsocervical &#40;giba de b&#250;falo&#41;&#46; Tambi&#233;n se han descrito alteraciones metab&#243;licas asociadas que incluyen la disminuci&#243;n de la tolerancia a la glucosa &#40;47 &#37;&#41;&#44; diabetes con o sin resistencia insul&#237;nica &#40;1 &#37;&#41; y trastornos de los triglic&#233;ridos y el colesterol &#40;60 &#37;&#41;&#44; los cuales incrementan el riesgo de aterog&#233;nesis y enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lipohipertrofia central suele aparecer antes que la lipoatrofia perif&#233;rica&#46; Tanto una como otra son indoloras&#44; pero los pacientes pueden referir molestias como sensaci&#243;n de plenitud y distensi&#243;n abdominal&#46; La p&#233;rdida de grasa subcut&#225;nea en las piernas da lugar a la prominencia de las venas superficiales y de los m&#250;sculos &#40;aspecto pseudoatl&#233;tico&#41;&#59; en la cara&#44; la atrofia de los c&#250;mulos adiposos bucales&#44; parot&#237;deos y preauriculares produce la prominencia de los arcos cigom&#225;ticos y puede plantear el diagn&#243;stico diferencial con los estados de caquexia asociados a las enfermedades oportunistas y el s&#237;ndrome consuntivo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;wasting syndrome&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertrigliceridemia es la alteraci&#243;n metab&#243;lica que se asocia con m&#225;s frecuencia&#46; La hipercolesterolemia presenta las caracter&#237;sticas que cl&#225;sicamente se asocian al riesgo cardiovascular &#40;cifras elevadas de lipoprote&#237;nas de baja densidad &#91;LDL&#93; y bajas de lipoprote&#237;nas de alta densidad &#91;HDL&#93;&#41;&#46; La resistencia a la insulina&#44; fisiopatol&#243;gicamente relacionada con la hipertrigliceridemia&#44; se manifiesta anal&#237;ticamente por el aumento s&#233;rico de la insulina y del p&#233;ptido C y&#44; ocasionalmente&#44; por intolerancia a la glucosa o una franca diabetes mellitus tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay en la actualidad criterios objetivos establecidos para el diagn&#243;stico del s&#237;ndrome de redistribuci&#243;n de la grasa corporal asociado a la infecci&#243;n por el VIH&#46; El diagn&#243;stico se basa fundamentalmente en la impresi&#243;n subjetiva del enfermo y en la exploraci&#243;n f&#237;sica por el m&#233;dico&#44; que puede complementarse con mediciones antropom&#233;tricas&#44; como el &#237;ndice cintura-cadera&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la descripci&#243;n inicial el s&#237;ndrome se asociaba al uso de IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; su etiopatogenia permanece oscura y probablemente sea multifactorial&#46; Se ha propuesto la implicaci&#243;n de diversos factores que incluir&#237;an las alteraciones del metabolismo de los l&#237;pidos y del &#225;cido retinoico inducidas por los IP&#44; la toxicidad mitocondrial producida por los ITIAN&#44; especialmente la estavudina&#44; la reconstituci&#243;n inmunitaria&#44; la propia infecci&#243;n por el VIH y la interacci&#243;n de citoquinas y hormonas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30-33</span></a>&#46; Otros factores que contribuyen a su desarrollo son la duraci&#243;n del tratamiento con TARGA y de la infecci&#243;n por el VIH&#44; los cambios en la carga viral&#44; la raza y el sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencias para los pacientes incluyen la alteraci&#243;n de la percepci&#243;n de la imagen corporal as&#237; como su estigmatizaci&#243;n&#46; En un estudio realizado por Dur&#225;n et al se analizaron varios factores asociados al cumplimiento terap&#233;utico&#44; siendo los s&#237;ntomas de lipodistrofia referidos por el paciente un factor independiente asociado a la disminuci&#243;n del cumplimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento eficaz de las alteraciones de la distribuci&#243;n de la grasa corporal&#46; Las medidas que se describen a continuaci&#243;n han demostrado&#44; en el mejor de los casos&#44; una eficacia parcial&#44; y algunas de ellas no est&#225;n exentas de riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medidas generales &#40;dieta&#44; ejercicio f&#237;sico&#41;&#46; Es necesario evitar modificaciones de peso superiores al 5 &#37; del peso adecuado&#46; Adem&#225;s&#44; el ejercicio f&#237;sico aer&#243;bico mejora las alteraciones metab&#243;licas y la lipoacumulaci&#243;n intraabdominal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sustituci&#243;n de los antirretrovirales &#40;IP&#44; an&#225;logos de nucle&#243;sidos&#41;&#46; La retirada del IP puede mejorar las alteraciones metab&#243;licas y la lipoacumulaci&#243;n intraabdominal&#59; asimismo&#44; la retirada de los an&#225;logos de timidina mejora la lipoatrofia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos con efectos metab&#243;licos &#40;metformina&#44; glitazonas&#44; hormona del crecimiento&#41;&#46; La pioglitazona &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; ha resultado eficaz en un ensayo cl&#237;nico&#46; La hormona del crecimiento puede disminuir la lipoacumulaci&#243;n intraabdominal pero este efecto puede alcanzarse igualmente con otras medidas m&#225;s sencillas&#44; seguras y baratas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o9000"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p9000" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cirug&#237;a pl&#225;stica&#46; Relleno facial en los casos de lipoatrofia&#44; cirug&#237;a reductora en los lipoac&#250;mulos accesibles&#46; Es el &#250;nico tratamiento actual con resultados evidentes&#46; El relleno facial puede hacerse con grasa aut&#243;loga &#40;generalmente subcut&#225;nea abdominal&#41; o con materiales sint&#233;ticos &#40;poliacrilamida&#44; polialquilimida&#44; &#225;cido polil&#225;ctico u otros&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Efecto similar al de los retinoides orales</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En abril de 1998 Zerboni et al publicaron una carta en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> en la que comunicaron 12 pacientes con infecci&#243;n por el VIH y paroniquia en los dedos de las manos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig&#46; 5</a>&#41; y los pies&#44; con cultivos f&#250;ngicos y bacterianos negativos&#46; Los autores interpretaron la paroniquia como un efecto adverso de la lamivudina&#44; ya que este era el &#250;nico f&#225;rmaco com&#250;n en los 12 pacientes en los tres meses previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En agosto de ese mismo a&#241;o&#44; Bouscarat et al comunicaron 42 pacientes con paroniquia y enclavamiento ungueal en el primer dedo de los pies&#44; vistos en el transcurso de un a&#241;o en dos hospitales franceses&#46; En 28 de ellos se asociaba a xerosis cut&#225;nea intensa&#46; Los autores atribuyeron estos trastornos al indinavir y llamaron la atenci&#243;n sobre su semejanza con los efectos adversos de los retinoides orales&#46; En 6 de los pacientes la interrupci&#243;n del tratamiento con indinavir por diversos motivos llev&#243; a la regresi&#243;n total o parcial de las alteraciones ungueales y cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente se publicaron numerosos casos de paroniquia de manos y pies&#44; que en su mayor&#237;a se relacionaron con indinavir o lamivudina e indinavir&#44; pero tambi&#233;n con IP distintos al indinavir&#44; como el ritonavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37-42</span></a>&#46; La xerosis cut&#225;neo-mucosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#44; el eccema asteat&#243;sico&#44; el prurito&#44; la queilitis descamativa o erosiva&#44; el rizamiento de cabello previamente liso y la alopecia corporal o del cuero cabellu-do son otros fen&#243;menos pseudorretinoides que se han descrito en relaci&#243;n con el tratamiento antirretroviral&#44; especialmente con indinavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0030"></elsevierMultimedia><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe cierta confusi&#243;n en la literatura en cuanto a los f&#225;rmacos responsables de este cuadro&#44; as&#237; como a su concepto nosol&#243;gico &#40;las alteraciones ungueales y la queilitis fueron incluidas en el primer congreso internacional sobre lipodistrofia celebrado en San Diego&#44; EE&#46;UU&#46;&#44; en 1999 como parte del s&#237;ndrome de lipodistrofia&#41;&#46; Por otra parte&#44; la imputaci&#243;n a un f&#225;rmaco de fen&#243;menos comunes como la sequedad cut&#225;nea&#44; el prurito o las u&#241;as enclavadas&#44; muchas veces parece arbitraria &#40;de hecho algunos de los casos publicados como alopecia asociada a indinavir en revistas no dermatol&#243;gicas corresponden claramente a casos de alopecia areata&#41;&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia del efecto retinoide es desconocida&#46; La cl&#237;nica remeda los efectos adversos producidos por los retinoides orales&#44; siendo la queilitis descamativa y la xerosis cut&#225;nea las manifestaciones m&#225;s frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La hiperlipidemia se ha descrito como parte de este s&#237;ndrome&#46; Otros efectos conocidos de los retinoides orales como las mialgias&#44; las cefaleas y las lesiones tipo granuloma pi&#243;geno en una localizaci&#243;n distinta del perioniquio no han sido por el momento referidos en relaci&#243;n con el efecto retinoide por antirretrovirales&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Dermatosis de la reconstituci&#243;n inmunitaria</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recuperaci&#243;n de la funci&#243;n del sistema inmunitario despu&#233;s de iniciar el TARGA puede llevar a la aparici&#243;n o reactivaci&#243;n&#44; aparentemente parad&#243;jica&#44; de infecciones y enfermedades hasta ese momento inaparentes&#44; posiblemente porque la respuesta inflamatoria es necesaria para la expresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43-46</span></a>&#46; Las dermatosis que se han relacionado con el fen&#243;meno de reconstituci&#243;n inmunitaria se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0035">tabla 7</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43-49</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0035"></elsevierMultimedia><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades inducidas por la recuperaci&#243;n inmunitaria aparecen entre unas semanas y tres meses despu&#233;s de iniciar el TARGA y se asocian con la disminuci&#243;n de la carga viral y la recuperaci&#243;n de la tasa de linfocitos T CD4&#43;&#46; Muestran las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas t&#237;picas de estas enfermedades en los pacientes inmunocompetentes&#44; en lugar de las caracter&#237;sticas at&#237;picas propias de la inmunodepresi&#243;n grave&#46; As&#237;&#44; el herpes z&#243;ster que aparece en la reconstituci&#243;n inmunitaria es monometam&#233;rico&#44; sigue un curso leve sin complicaciones y no se cronifica ni se presenta con formas at&#237;picas &#40;multimetam&#233;rico&#44; ectimatoso y verrugoso cr&#243;nico&#41; propias de los enfermos inmunodeprimidos con cargas virales elevadas y linfocitopenia CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43-49</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Toxicodermias por TARGA</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito m&#250;ltiples reacciones adversas en los pacientes que reciben TARGA&#46; En algunos casos se ha podido identificar el f&#225;rmaco causal&#46; Existen&#44; asimismo&#44; patrones de reacci&#243;n cut&#225;nea que se asocian con m&#225;s frecuencia a determinados f&#225;rmacos antirretrovirales&#44; tal y como desarrollaremos a continuaci&#243;n&#46;</p><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Toxicodermias por inhibidores de la transcriptasa inversa an&#225;logos de los nucle&#243;sidos</span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Zidovudina</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La zidovudina fue el primer an&#225;logo de los nucle&#243;sidos que se aprob&#243;&#59; sus efectos colaterales cut&#225;neos est&#225;n bien documentados&#44; especialmente la hiperpigmentaci&#243;n mucocut&#225;nea y ungueal&#46; Se han descrito varios patrones de hiperpigmentaci&#243;n de las u&#241;as asociados a la zidovudina&#44; tales como pigmentaci&#243;n total&#44; bandas transversas y bandas longitudinales m&#250;ltiples &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; La afectaci&#243;n de las u&#241;as var&#237;a desde la afectaci&#243;n incompleta de las manos y los pies&#44; la afectaci&#243;n completa de las u&#241;as de las manos pero respetando las u&#241;as de los pies&#44; la afectaci&#243;n completa de las u&#241;as de las manos y los pies&#44; o la afectaci&#243;n exclusiva de las de los pies&#46; La pigmentaci&#243;n var&#237;a de un color azul claro a azul gris&#225;ceo oscuro y marr&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0250"><span class="elsevierStyleSup">50-56</span></a>&#46; Esta pigmentaci&#243;n se localiza en la zona proximal y se extiende hasta afectar la totalidad de la u&#241;a en pocos meses&#46; La hiperpigmentaci&#243;n puede aparecer antes de un mes tras el inicio del tratamiento con zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0035"></elsevierMultimedia><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha documentado la hiperpigmentaci&#243;n de la piel en relaci&#243;n con la zidovudina&#46; Greenberg y Berger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> documentaron hiperpigmentaci&#243;n aislada de la frente y del abdomen&#44; as&#237; como hiperpigmentaci&#243;n generalizada&#44; acentuada en &#225;reas de flexi&#243;n y nudillos&#44; en pacientes que recib&#237;an zidovudina&#46; Bendick et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> observaron la aparici&#243;n de m&#225;culas hiperpigmentadas de color marr&#243;n en las palmas de las manos y plantas de los pies y m&#225;culas hiperpigmentadas circunscritas en la parte volar de los dedos&#46; La hiperpigmentaci&#243;n de las mucosas se present&#243; como m&#225;culas marrones hiperpigmentadas punteadas en las partes laterales de la lengua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n de hiperpigmentaci&#243;n asociado a la zidovudina es similar a otros patrones vistos con otros f&#225;rmacos&#44; especialmente con agentes citost&#225;ticos&#46; La pigmentaci&#243;n es reversible&#44; selectiva y relativamente dosis dependiente&#46; La hiperpigmentaci&#243;n mucocut&#225;nea y ungueal se debe al aumento de melanina&#46; Esta producci&#243;n aumentada parece deberse a una mayor producci&#243;n y dispersi&#243;n de los melanosomas por un n&#250;mero normal de melanocitos despu&#233;s de la estimulaci&#243;n de estos por la zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito hipertricosis despu&#233;s de iniciar el tratamiento con zidovudina&#46; Sahai et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;58</span></a> observaron un aumento acentuado de la longitud de los pelos en el dorso de las manos y oscurecimiento de los pelos p&#250;bicos &#40;de grises a negros&#41;&#46; Del mismo modo se ha documentado hipertricosis de las pesta&#241;as por zidovudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; El mecanismo de la misma es desconocido&#46; La hipertrofia de las c&#233;lulas foliculares inducida por la zidovudina contin&#250;a siendo solo una hip&#243;tesis&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo se han observado&#44; en relaci&#243;n con la zidovudina&#44; vasculitis leucocitocl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y respuestas aumentadas a picaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En los tres pacientes estudiados por Diven et al&#44; estas respuestas aumentadas ocurrieron entre pocas semanas y 3 meses tras el inicio del tratamiento con zidovudina&#46; Se ha especulado que estas reacciones podr&#237;an ser un reflejo de la respuesta aumentada de la funci&#243;n de las c&#233;lulas T tras la introducci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Didanosina</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La didanosina es un nucle&#243;sido an&#225;logo de la pirimidina que se activa cuando es transformado a la forma trifosfato&#46; Se ha asociado con pancreatitis y neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; sin embargo se han reportado pocas reacciones cut&#225;neas&#46; Herranz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> observaron vasculitis leucocitocl&#225;stica despu&#233;s de 4 d&#237;as de administrar didanosina&#46; Las lesiones desaparecieron cuando se suspendi&#243; el f&#225;rmaco&#46; Tambi&#233;n se ha reportado s&#237;ndrome de Stevens-Johnson en un paciente de 35 a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La didanosina ha sido implicada como el agente causal de un caso de papuloeritrodermia de Ofuji&#44; caracterizado por p&#225;pulas s&#243;lidas y pruriginosas y lesiones eritrod&#233;rmicas que&#44; caracter&#237;sticamente&#44; respetaban la cara y los pliegues del cuerpo&#46; Como manifestaciones sist&#233;micas de la papuloeritrodermia de Ofuji se pueden presentar linfadenopat&#237;a&#44; eosinofilia&#44; niveles elevados de IgE y linfopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0320"><span class="elsevierStyleSup">64-66</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Lamivudina</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lamivudina es un an&#225;logo nucle&#243;sido que no solo se usa en el tratamiento de la infecci&#243;n por el VIH&#44; sino que tambi&#233;n inhibe la replicaci&#243;n del virus de la hepatitis B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; La lamivudina se utiliza ampliamente en la terapia m&#250;ltiple debido a su capacidad para retrasar la aparici&#243;n de resistencias a la zidovudina&#46; Se ha descrito un caso de dermatitis de contacto al&#233;rgica&#46; Despu&#233;s de un contacto prolongado con la medicaci&#243;n el paciente present&#243; una erupci&#243;n vesicular eritematosa en la parte proximal de la palma de la mano que se extendi&#243; a la mu&#241;eca&#46; Las pruebas epicut&#225;neas con el f&#225;rmaco resultaron positivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; La dermatitis de contacto al&#233;rgica parece ser muy poco frecuente y no predice futuras reacciones&#46; La lamivudina tambi&#233;n ha sido implicada en casos de alopecia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; as&#237; como de paroniquia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Zalcitabina</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La zalcitabina es un an&#225;logo nucle&#243;sido que tiene mayor efecto cuando se utiliza en combinaci&#243;n con la zidovudina&#46; Entre los efectos colaterales comunicados se citan &#250;lceras orales y esof&#225;gicas&#44; toxicidad hep&#225;tica y&#44; especialmente&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En estudios de fase I las lesiones cut&#225;neas consistentes en m&#225;culo-p&#225;pulas eritematosas generalizadas se presentaron en el 70 &#37; de los pacientes tratados con altas dosis de zalcitabina intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0355"><span class="elsevierStyleSup">71-73</span></a>&#46; Con la dosis est&#225;ndar&#44; solo el 2 &#37; de los pacientes present&#243; erupci&#243;n cut&#225;nea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; En el 60 &#37; de los pacientes afectados las lesiones cut&#225;neas fueron transitorias&#44; resolvi&#233;ndose tras suspender el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Asimismo se han observado dos casos de s&#237;ndrome de hipersensibilidad &#40;DRESS&#58; <span class="elsevierStyleItalic">drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms&#41;</span> asociados a zalcitabina que se presentaron entre 2 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Abacavir</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad aparecen en alrededor del 5-8 &#37; de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; Su patogenia es desconocida&#46; Se caracterizan por fiebre&#44; exantema &#40;generalmente m&#225;culo-papuloso y menos frecuentemente urticariforme&#41;&#44; alteraciones gastrointestinales &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea&#44; dolor abdominal&#41;&#44; artromialgias&#44; parestesias&#44; debilidad&#44; s&#237;ntomas respiratorios &#40;tos&#44; disnea&#41;&#44; hipertransaminasemia y leucopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0385"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;80-82</span></a>&#46; Asimismo se han descrito sendos casos de rabdomi&#243;lisis <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> y de coagulaci&#243;n intravascular diseminada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; La reacci&#243;n de hipersensibilidad es m&#225;s grave&#44; incluso puede ser mortal en reexposiciones sucesivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha comunicado necrosis epid&#233;rmica t&#243;xica en relaci&#243;n con abacavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Estavudina</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un caso de hidradenitis neutrof&#237;lica ecrina en un paciente hemof&#237;lico con infecci&#243;n por el VIH en tratamiento con este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Tenofovir</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado en relaci&#243;n con la administraci&#243;n de este ITIAN exantemas m&#225;culo-papulosos y urticariales&#44; as&#237; como reacciones ves&#237;culo-ampollosas y liquenoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46;</p></span><span id="s0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Emtricitabina</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito alteraciones de la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea asociadas al tratamiento con este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Generalmente se trata de hiperpigmentaci&#243;n palmoplantar&#46; Tambi&#233;n se han comunicado exantemas m&#225;culo-papulosos y urticariales&#44; as&#237; como reacciones ves&#237;culo-ampollosas y pustulosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Toxicodermias por inhibidores de la proteasa</span><span id="s0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0090">Indinavir</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los IP&#44; indinavir presenta el perfil con mayor n&#250;mero de manifestaciones cut&#225;neas documentadas&#46; Indinavir ha sido implicado como agente causal de porfiria aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; s&#237;ndrome de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#44; exantema m&#225;culo-papuloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> y ginecomastia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0475"><span class="elsevierStyleSup">95&#44;96</span></a>&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dos manifestaciones cut&#225;neas mejor conocidas asociadas a su uso son la alopecia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a> y la paroniquia con lesiones de tipo granuloma pi&#243;geno <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0495"><span class="elsevierStyleSup">99-101</span></a>&#46; Los patrones de alopecia incluyen ca&#237;da difusa del cabello&#44; placas alop&#233;cicas circulares circunscritas y disminuci&#243;n de pelo en piernas&#44; muslos&#44; regi&#243;n p&#250;bica y regi&#243;n tor&#225;cica o axilar&#46; La p&#233;rdida de cabello se desarrolla en los primeros 6 meses de tratamiento&#46; Se han sugerido dos explicaciones&#58; agresi&#243;n inmunitaria de los fol&#237;culos pilosos en la reconstituci&#243;n inmunitaria y aumento de la acci&#243;n de los retinoides por indinavir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las paroniquias asociadas con indinavir parecen ser idiosincr&#225;sicas&#44; ocasionalmente recurrentes&#44; independientes de la dosis&#44; y se resuelven al suspender la medicaci&#243;n&#46; La mayor&#237;a de los casos aparece entre 1 y 9 meses tras el inicio del tratamiento y afecta a las u&#241;as de las manos y los pies&#46; Cl&#237;nicamente cursa con enclavamiento ungueal y formaci&#243;n de tejido de granulaci&#243;n hipertr&#243;fico&#46; La posible interferencia del indinavir con el metabolismo end&#243;geno de los retinoides se ha sugerido como mecanismo etiopatog&#233;nico&#46; Este mismo mecanismo explicar&#237;a otros hallazgos asociados con indinavir tales como xerosis cut&#225;nea&#44; eccema asteat&#243;sico&#44; ictiosis adquirida&#44; alopecia corporal y del cuero cabelludo&#44; rizamiento del cabello y queilitis descamativa y erosiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0495"><span class="elsevierStyleSup">99-101</span></a>&#46;</p></span><span id="s0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0095">Ritonavir</span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cut&#225;neas de ritonavir incluyen exantemas medicamentosos&#44; reacciones de hipersensibilidad&#44; sangrados espont&#225;neos &#40;articulares&#44; tejidos blandos de palmas y plantas&#44; y m&#250;sculos&#41; y hematomas&#46; Las biopsias cut&#225;neas de estos pacientes sugieren una reacci&#243;n de hipersensibilidad mediada por IgA&#46; En cuanto al sangrado espont&#225;neo&#44; aunque ritonavir es el f&#225;rmaco m&#225;s frecuentemente implicado&#44; tambi&#233;n se ha detectado con otros IP&#46; El mecanismo responsable de este sangrado es desconocido&#44; aunque la escasa eficacia de los factores de la coagulaci&#243;n administrados sugiere que no est&#225; directamente relacionado con la acci&#243;n de los factores VIII o IX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0510"><span class="elsevierStyleSup">102-104</span></a>&#46;</p></span><span id="s0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0100">Lopinavir&#47;ritonavir</span><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de lopinavir con ritonavir a dosis bajas mejora significativamente las propiedades farmacocin&#233;ticas y la actividad de lopinavir frente a la proteasa del VIH-1&#46; La formulaci&#243;n conjunta se cre&#243; para una administraci&#243;n m&#225;s f&#225;cil y para garantizar que los dos f&#225;rmacos se tomaban juntos en el tratamiento&#44; asociados a otros agentes antirretrovirales&#46; Entre los efectos adversos m&#225;s frecuentes en adultos cabe destacar la diarrea&#44; seguida por otros trastornos gastrointestinales&#44; la astenia&#44; las cefaleas y las erupciones cut&#225;neas&#46; Se han descrito exantemas m&#225;culo-papulosos pruriginosos debidos al uso de esta combinaci&#243;n de f&#225;rmacos&#46; El estudio histopatol&#243;gico mostr&#243; un infiltrado inflamatorio inespec&#237;fico constituido por neutr&#243;filos y linfocitos&#44; pero sin eosin&#243;filos ni dilataci&#243;n capilar en la dermis papilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0525"><span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha comunicado un caso de pustulosis exantem&#225;tica generalizada en un paciente que recibi&#243; lopinavir&#47;ritonavir como profilaxis postexposici&#243;n al VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p></span><span id="s0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0105">Nelfinavir</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nelfinavir es un IP frecuentemente usado en ni&#241;os&#46; Los efectos adversos asociados a su uso incluyen diarrea&#44; n&#225;useas y astenia&#46; A nivel cut&#225;neo se han comunicado casos de exantema m&#225;culo-papuloso generalizado y urticaria&#46; El exantema m&#225;culo-papuloso se presenta con una frecuencia del 3-28 &#37; seg&#250;n las series&#44; y suele iniciarse entre 5 y 9 d&#237;as tras el inicio del tratamiento&#46; La urticaria se observa entre 8 y 10 d&#237;as tras el inicio del tratamiento con nelfinavir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46;</p></span><span id="s0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0110">Saquinavir</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue el primer IP aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#44; sin embargo&#44; debido a su complejo r&#233;gimen de administraci&#243;n&#44; desempe&#241;a un papel limitado en la multiterapia&#46; Su biodisponibilidad ha mejorado con la introducci&#243;n de la presentaci&#243;n en c&#225;psulas de gelatina blanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentes incluyen dolor abdominal&#44; diarrea y n&#225;useas&#46; A nivel cut&#225;neo se han descrito casos de exantema fijo medicamentoso &#40;dos casos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y ginecomastia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; No est&#225; claro si la ginecomastia puede ser una faceta m&#225;s del s&#237;ndrome de lipodistrofia o un hallazgo independiente&#46;</p></span><span id="s0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0115">Atazanavir</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El atazanavir es el primer IP de administraci&#243;n en dosis &#250;nica diaria para el tratamiento de la infecci&#243;n por el VIH-1&#46; En su perfil de efectos secundarios cabe destacar la hiperbilirrubinemia asintom&#225;tica&#44; las n&#225;useas&#44; los v&#243;mitos&#44; la diarrea&#44; el dolor abdominal&#44; las cefaleas y la neuropat&#237;a perif&#233;rica&#46; A nivel cut&#225;neo se han descrito exantemas m&#225;culo-papulosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;113</span></a>&#46;</p></span><span id="s0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0120">Amprenavir</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El amprenavir es un IP habitualmente bien tolerado&#46; No obstante&#44; las reacciones de hipersensibilidad cut&#225;nea a este f&#225;rmaco&#44; fundamentalmente exantemas m&#225;culo-papulosos&#44; se producen en m&#225;s del 28 &#37; de los pacientes&#44; requiriendo la interrupci&#243;n del tratamiento en un 3 &#37; de los casos&#46; Se han comunicado casos de desensibilizaci&#243;n con dosis incrementales de amprenavir&#44; lo que permite la tolerancia del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p></span><span id="s0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0125">Fosamprenavir</span><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fosamprenavir es un prof&#225;rmaco oral del amprenavir&#46; En los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha administrado con o sin ritonavir&#44; conjuntamente con abacavir y lamivudina&#44; los efectos secundarios m&#225;s frecuentemente registrados han sido diarrea&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; dolor abdominal y exantemas m&#225;culo-papulosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p></span><span id="s0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0130">Tipranavir</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tripanavir es un IP aprobado para su uso en combinaci&#243;n con ritonavir&#46; Se han descrito en relaci&#243;n con su administraci&#243;n esxantemas urticariales&#44; exantemas m&#225;culo-papulosos y posible fotosensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0135">Toxicodermias por inhibidores de la transcriptasa inversa no an&#225;logos de los nucle&#243;sidos</span><span id="s0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0140">Nevirapina</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad principal de la nevirapina es un exantema m&#225;culo-papuloso que suele aparecer a las 4-6 semanas de tratamiento&#46; La incidencia var&#237;a entre el 9 y el 32 &#37;&#44; seg&#250;n las series&#44; y requiere la discontinuaci&#243;n del f&#225;rmaco en un 6-7 &#37; de los pacientes&#46; La nevirapina se ha asociado tambi&#233;n con casos de eritema multiforme &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0040">figs&#46; 8 y 9</a>&#41; y de Stevens-Johnson en aproximadamente el 1 &#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Se ha comunicado un caso de s&#237;ndrome de hipersensibilidad con eosinofilia y s&#237;ntomas sist&#233;micos entre 2 y 6 semanas tras el inicio de nevirapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0045"></elsevierMultimedia></span><span id="s0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0145">Delavirdina</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La delavirdina presenta una incidencia de exantema m&#225;culopapuloso del 18-50 &#37;&#44; seg&#250;n las series&#44; en los pacientes tratados con este f&#225;maco&#46; Se ha comunicado&#44; asimismo&#44; un caso de Stevens-Johnson asociado con su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46;</p></span><span id="s0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0150">Efavirenz</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado casos de exantemas m&#225;culo-papulosos generalizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0595"><span class="elsevierStyleSup">119&#44;120</span></a>&#44; vasculitis leucocitocl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> y reacci&#243;n de hipersensiblidad grave con fallo renal y afectaci&#243;n hep&#225;tica y pulmonar sin cambios cut&#225;neos y eosinofilia sangu&#237;nea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0610"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a> en relaci&#243;n con la administraci&#243;n de efavirenz&#46; Tambi&#233;n se han descrito reacciones de fotosensibilidad y s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0155">Toxicodermias por enfuvirtida</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;nico efecto adverso descrito en relaci&#243;n con el uso de este f&#225;rmaco son las reacciones en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; generalmente de intensidad leve-moderada&#44; las cuales pueden ser un factor que limite el tratamiento de forma ocasional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; M&#225;s raramente se han comunicado reacciones de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0160">Conclusi&#243;n</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que&#44; aunque son indudables los m&#250;ltiples beneficios que se derivan del TARGA&#44; todav&#237;a existe un largo camino por recorrer&#44; fundamentalmente en t&#233;rminos de manejo de los efectos secundarios de estos tratamientos&#44; principalmente de los predecibles como la lipodistrofia&#44; el efecto pseudorretinoide&#44; o las reacciones de reconstituci&#243;n inmunitaria&#46; Estos efectos a menudo van a determinar una peor adherencia al tratamiento y&#44; en definitiva&#44; el fracaso del mismo&#46; Es necesario&#44; adem&#225;s&#44; conocer las reacciones adversas que se pueden presentar en el contexto de la administraci&#243;n de los diferentes f&#225;rmacos antirretrovirales y continuar comunicando las que aparezcan&#44; pues toda esa informaci&#243;n nos permitir&#225; la r&#225;pida detecci&#243;n de estos cuadros&#44; en caso de presentarse&#44; y evitar la morbilidad a&#241;adida en los pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#46;</p><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Nombre gen&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estavudina&#44; d4T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Retrovir&#174;&#44; Zidovudina Combinopharm&#174;&#44; &#42;Combivir&#174;&#44; &#42;&#42;Trizivir&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Videx&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hivid&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Zerit&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg TID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#59; &#62; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nombre gen&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lamivudina&#44; 3TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Emtricitabina&#44; FTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Abacavir&#44; ABC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tenofovir disoproxil fumarato&#44; TDF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epivir&#174;&#44; &#42;Combivir&#174;&#44; &#42;&#42;Trizivir&#174;&#44; &#42;&#42;&#42;Kivexa&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Emtriva&#174;&#44; &#42;&#42;&#42;&#42;Truvada&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ziagen&#174;&#44; &#42;&#42;Trizivir&#174;&#44; &#42;&#42;&#42;Kivexa&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Viread&#174;&#44; &#42;&#42;&#42;&#42;Truvada&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&#59; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Efavirenz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Viramune&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sustiva&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg QD &#215; 14 d&#237;as&#44; seguidas de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Norvir&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Invirase&#174; &#40;I&#41;&#59; Fortovase&#174; &#40;F&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Agenerase&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;I&#41; No recomendado sin ritonavir&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#40;I&#41; 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#43; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ritonavir BID&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#40;F&#41; 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg TID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nombre gen&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fosamprenavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lopinavir&#47;ritonavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Atazanavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipranavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Telzir&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kaletra&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reyataz&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Se comercializar&#225; pr&#243;ximamente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FOS-APV&#47;RTV 700&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">400&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">300&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ps&#46; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Con o sin alimentos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tomar con comida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tomar con comida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presentaci&#243;n comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ps&#46; 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ps&#46; 133&#47;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Sol&#46; oral 80&#47;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ps&#46; 100&#44; 150 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ps&#46; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicodermias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trimetoprim-sulfametoxazolAminopenicilinasClindamicinaRifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exantemas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; SSJ&#44; NET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pentamidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exantemas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GanciclovirFoscarnet&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exantemas&#44; flebitis&#218;lceras genitales y orales&#44; flebitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Talidomida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exantemas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticonvulsivantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de hipersensibilidad &#40;DRESS&#41;&#44; exantemas&#44; SSJ&#44; NET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dapsona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exantemas&#44; SSJ&#44; s&#237;ndrome de hipersensibilidad a las sulfonas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Herpes z&#243;ster &#40;la referencia m&#225;s frecuente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Foliculitis eosinof&#237;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otras foliculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Micobacteriosis at&#237;picas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lepra tuberculoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedades autoinmunes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alopecia areata universal &#40;un caso asociado a enfermedad de Graves-Basedow&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lupus eritematoso <span class="elsevierStyleItalic">tumidus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0001-7310(09)70819-1

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2024 Noviembre	9	8	17
2024 Octubre	185	102	287
2024 Septiembre	184	58	242
2024 Agosto	205	90	295
2024 Julio	180	69	249
2024 Junio	237	90	327
2024 Mayo	273	96	369
2024 Abril	278	61	339
2024 Marzo	323	58	381
2024 Febrero	455	67	522
2024 Enero	438	63	501
2023 Diciembre	412	65	477
2023 Noviembre	505	90	595
2023 Octubre	261	58	319
2023 Septiembre	252	53	305
2023 Agosto	313	52	365
2023 Julio	337	65	402
2023 Junio	191	50	241
2023 Mayo	57	15	72
2023 Abril	249	27	276
2023 Marzo	445	41	486
2023 Febrero	365	28	393
2023 Enero	335	33	368
2022 Diciembre	314	45	359
2022 Noviembre	431	46	477
2022 Octubre	360	58	418
2022 Septiembre	357	88	445
2022 Agosto	371	63	434
2022 Julio	585	48	633
2022 Junio	348	39	387
2022 Mayo	395	52	447
2022 Abril	401	47	448
2022 Marzo	372	76	448
2022 Febrero	340	28	368
2022 Enero	491	51	542
2021 Diciembre	328	51	379
2021 Noviembre	327	57	384
2021 Octubre	359	78	437
2021 Septiembre	323	55	378
2021 Agosto	236	56	292
2021 Julio	249	51	300
2021 Junio	355	37	392
2021 Mayo	381	38	419
2021 Abril	748	59	807
2021 Marzo	416	30	446
2021 Febrero	290	34	324
2021 Enero	199	30	229
2020 Diciembre	251	25	276
2020 Noviembre	165	33	198
2020 Octubre	188	8	196
2020 Septiembre	155	9	164
2020 Agosto	208	26	234
2020 Julio	222	13	235
2020 Junio	156	20	176
2020 Mayo	144	27	171
2020 Abril	168	40	208
2020 Marzo	83	22	105
2020 Febrero	1	0	1
2020 Enero	1	0	1
2019 Diciembre	4	0	4
2019 Noviembre	2	0	2
2019 Octubre	1	0	1
2019 Septiembre	6	0	6
2019 Agosto	1	2	3
2019 Julio	1	2	3
2019 Junio	1	2	3
2019 Mayo	2	4	6
2019 Abril	24	3	27
2019 Marzo	0	7	7
2019 Febrero	1	5	6
2019 Enero	1	0	1
2018 Diciembre	3	0	3
2018 Noviembre	4	2	6
2018 Octubre	7	4	11
2018 Septiembre	5	0	5
2018 Agosto	0	1	1
2018 Julio	1	0	1
2018 Junio	0	1	1
2018 Abril	3	0	3
2018 Marzo	6	0	6
2018 Febrero	196	5	201
2018 Enero	198	5	203
2017 Diciembre	188	10	198
2017 Noviembre	186	6	192
2017 Octubre	171	5	176
2017 Septiembre	144	12	156
2017 Agosto	152	4	156
2017 Julio	136	9	145
2017 Junio	165	8	173
2017 Mayo	147	8	155
2017 Abril	88	9	97
2017 Marzo	165	4	169
2017 Febrero	196	7	203
2017 Enero	80	9	89
2016 Diciembre	76	6	82
2016 Noviembre	168	7	175
2016 Octubre	190	11	201
2016 Septiembre	231	14	245
2016 Agosto	182	10	192
2016 Julio	69	12	81
2016 Junio	6	10	16
2016 Mayo	5	8	13
2016 Abril	12	3	15
2016 Marzo	10	3	13
2016 Febrero	13	4	17
2016 Enero	15	12	27
2015 Diciembre	11	13	24
2015 Noviembre	16	19	35
2015 Octubre	25	19	44
2015 Septiembre	22	6	28
2015 Agosto	24	8	32
2015 Julio	383	2	385
2015 Junio	346	27	373
2015 Mayo	368	36	404
2015 Abril	325	30	355
2015 Marzo	322	12	334
2015 Febrero	325	22	347
2015 Enero	228	21	249
2014 Diciembre	225	13	238
2014 Noviembre	242	19	261
2014 Octubre	256	20	276
2014 Septiembre	291	22	313
2014 Agosto	263	26	289
2014 Julio	271	31	302
2014 Junio	283	26	309
2014 Mayo	259	26	285
2014 Abril	225	14	239
2014 Marzo	236	22	258
2014 Febrero	195	22	217
2014 Enero	199	22	221
2013 Diciembre	215	20	235
2013 Noviembre	195	17	212
2013 Octubre	184	32	216
2013 Septiembre	172	53	225
2013 Agosto	176	42	218
2013 Julio	166	36	202
2013 Junio	157	47	204
2013 Mayo	162	46	208
2013 Abril	177	30	207
2013 Marzo	191	27	218
2013 Febrero	195	12	207
2013 Enero	316	16	332
2012 Diciembre	229	20	249
2012 Noviembre	108	11	119
2012 Octubre	331	5	336
2012 Septiembre	39	5	44
2012 Agosto	1	0	1
2011 Mayo	18	0	18
2011 Abril	13	0	13
2011 Marzo	42	0	42
2011 Febrero	39	0	39
2011 Enero	22	0	22
2010 Diciembre	76	0	76
2010 Noviembre	100	0	100
2010 Octubre	36	0	36
2010 Septiembre	19	0	19
2010 Agosto	36	0	36
2010 Julio	26	0	26
2010 Junio	14	0	14
2010 Mayo	26	0	26
2010 Abril	24	0	24
2010 Marzo	14	0	14
2010 Febrero	15	0	15
2010 Enero	20	0	20
2009 Diciembre	42	0	42
2009 Noviembre	25	0	25
2009 Octubre	212	0	212
2009 Septiembre	119	0	119
2009 Agosto	141	0	141
2009 Julio	54	0	54
2009 Junio	100	0	100
2009 Mayo	36	0	36

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