El melanoma es un cáncer con una elevada agresividad que ha mostrado un aumento de la incidencia mundial mayor que el de cualquier otra neoplasia. Aunque inicialmente fue considerado como una entidad homogénea con un mal pronóstico, con el progresivo desarrollo de grupos de investigación en lesiones pigmentadas y de unidades multidisciplinares de estudio del melanoma se han descrito un cierto número de subtipos con características clínico-patológicas relativamente bien diferenciadas. Estos subtipos se basaron en su inicio en la localización preferente del tumor primario, el grado de exposición solar y la duración del crecimiento intraepidérmico. Así, se han descrito 4 subtipos que constituyen la gran mayoría de los melanomas: el melanoma de extensión superficial (MES), el melanoma nodular (MN), el melanoma sobre lentigo maligno (LMM) y el melanoma lentiginoso acral (MLA)1. Más recientemente se han descrito diferencias moleculares entre estos subtipos, lo que ha reforzado su existencia como tales. Por ejemplo, los melanomas acrales tienden a tener amplificaciones de diferentes loci, alteraciones que pueden incluso detectarse en los melanocitos histológicamente normales de la piel perilesional2. Por otra parte, la frecuencia de mutaciones somáticas en BRAF y NRAS es diferente entre los diferentes subtipos3-5. Sin embargo, en el estudio de Curtin et al5 publicado recientemente, se mostró que las alteraciones moleculares están más relacionadas con el tipo y grado de daño actínico presente en la piel donde asienta el melanoma que con el subtipo de melanoma cutáneo.

A partir de este estudio se suscita la necesidad de caracterizar, desde un punto de vista clínico, a los pacientes que presentan melanomas cutáneos según el grado y el tipo de daño actínico recibido en la piel sobre la que se desarrollan.

El objetivo del presente estudio es el de describir y comparar las características clínicas y epidemiológicas que presentan los pacientes con melanoma cutáneo, según el patrón de exposición solar de la piel donde se localiza el tumor.

Se diseñó un estudio observacional retrospectivo a partir de los datos incluidos en la base de datos de melanoma cutáneo o mucoso del Servicio de Dermatología del Instituto Valenciano de Oncología.

Esta base de datos se diseñó en el año 2000, momento a partir del cual los datos se introdujeron de forma sucesiva tanto para los pacientes recientemente diagnosticados de melanoma, casos incidentes, como para los pacientes con melanoma que acudían para las visitas de seguimiento. En esta base de datos se incluyen un gran número de variables, tanto clínicas como epidemiológicas e histológicas, que se recogen de forma prospectiva a partir de la anamnesis y la exploración física del paciente en la consulta de Dermatología, realizadas por dermatólogos expertos en el seguimiento de pacientes con melanoma. La base de datos incluye en la actualidad información referida a 1.265 pacientes.

Para el estudio se seleccionaron sólo aquellos pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo o mucoso a partir del 1 de enero de 2000, dado que es el momento en que se inició la base de datos y por ello sólo se seleccionaron pacientes incidentes, en los que los datos se han introducido desde entonces de manera prospectiva. Para el estudio se excluyeron aquellos pacientes con melanoma metastásico de tumor primario desconocido. También se excluyeron aquellos pacientes que tuvieran melanomas múltiples y cuyo primer melanoma hubiera sido diagnosticado previamente a la fecha definida anteriormente.

Se definió como variable independiente el tipo de exposición solar de la localización del melanoma primario (en los casos de melanomas múltiples se consideró la localización del melanoma diagnosticado en primer lugar). Así, la localización se dividió entre «no expuesta» (NE), «expuesta de forma intermitente sólo en el verano» (EI) o «expuesta crónica durante todo el año» (EC). La asignación de la categoría para cada paciente fue determinada por la anamnesis y la información aportada por el paciente. Se prefirió no asumir un grado de exposición predeterminado asociado únicamente a la localización, dado que es un hecho que los hábitos de vestimenta son diferentes en cada persona y, en especial, según el sexo.

Para el análisis comparativo de las características de cada paciente según el patrón de exposición solar se consideraron las siguientes variables:

• 1.

  Epidemiológicas: edad al diagnóstico, sexo, motivo del diagnóstico (autoexploración, hallazgo exploratorio, consulta a partir de signos/síntomas, detección en consulta de seguimiento de nevus, consulta por observación de una tercera persona), estadio clínico y la localización del tumor (cabeza/cuello, extremidad superior, tronco, extremidad inferior, mano/pie, mucosas).

• 2.

  Fenotipo: fototipo, color del pelo, color de los ojos, número de nevus (< 20, 20-50, 51-100 y > 100), presencia de algún nevus clínicamente atípico6, presencia de lentigos solares, presencia de queratosis actínicas, presencia de lentigos solares en el área del melanoma.

• 3.

  Factores ambientales: exposición solar crónica laboral (al menos durante 10 años), exposición solar intensa intermitente, número de quemaduras graves a lo largo de toda la vida (definidas como aquellas que producen ampollas o dolor cutáneo de al menos 48 horas y categorizadas en 0, 1-5, 6-10 y > 10), antecedentes de quemaduras en la localización del melanoma (no, sólo leves, al menos una grave).

• 4.

  Antecedentes personales y familiares de cáncer: antecedentes personales de cáncer cutáneo de estirpe epitelial (carcinoma basocelular o espinocelular) y de otras neoplasias no cutáneas, antecedentes familiares en primer grado de melanoma u otras neoplasias.

• 5.

  Datos histológicos: sólo se incluyó el tipo histológico (LMM, MES, MN, MLA, u otros), el espesor tumoral de Breslow, la presencia de ulceración y la presencia de restos de lesión névica melanocítica preexistente en la pieza tumoral.

Las diferencias entre las distribuciones de cada variable en cada una de las categorías fueron evaluadas mediante la prueba de la Ji cuadrado de Pearson para las variables cualitativas y mediante la prueba de Kruskal-Wallis para las variables cuantitativas. El nivel de significación estadística se estableció en p < 0,05. El estudio estadístico se realizó con el paquete estadístico incluido en el programa SPSS, versión 12.0.

De los 826 pacientes elegibles, es decir, aquellos atendidos en el hospital como primera visita de melanoma durante el periodo definido, se excluyeron 19 (2,3 %) pacientes con melanomas metastásicos de tumor primario desconocido, 3 pacientes con melanomas oculares y 15 pacientes (1,8 %) de los que no se disponía el dato del tipo de exposición solar de la localización anatómica del melanoma. La muestra final sobre la que se realizó el estudio estuvo constituida por un grupo de 789 pacientes con melanoma cutáneo o mucoso (95,5 % del total de pacientes elegibles). El grupo de pacientes estaba constituido por 408 mujeres (51,7 %) y 381 hombres (48,3 %), con una edad mediana al diagnóstico de 56 años (intervalo intercuartílico de 42-68 años). La mayoría de los pacientes presentaba una enfermedad localizada en el momento del diagnóstico (84 melanomas in situ, 10,6 %; 586 melanomas con estadios I y II, 74,3 %; 96 pacientes con enfermedad locorregional, 12,2 %; y 7 pacientes con metástasis a distancia, 0,9 %). La localización predominante fue el tronco (299 pacientes, 37,9 %), seguida de la cabeza y el cuello (156 pacientes, 19,8 %), las extremidades inferiores (149 pacientes, 18,9 %), las áreas acrales (69 pacientes, 8,7 %) y las mucosas (10 pacientes, 1,3 %). Los pacientes referían, o era manifiestamente evidente, que el melanoma se había desarrollado sobre un área de piel expuesta al sol durante todo el año (EC) en 172 de los casos (21,8 %), se encontraba en un área expuesta sólo durante los meses de verano (EI) en 533 casos (67,6 %), y estaba en una localización oculta a la radiación solar en 84 casos (NE) (10,6 %).

Los resultados que hacen referencia a las diferencias encontradas entre los tres grupos definidos se encuentran detallados en las tablas 1, 2 y 3.

Se encontraron diferencias obvias, estadísticamente significativas respecto a la distribución por localizaciones (la región de cabeza y cuello fue la localización más frecuente en las zonas EC, el tronco en las zonas EI y las acrales en las zonas NE) y el tipo histológico (en las zonas EC se encontró un porcentaje muy elevado de LMM, en las EI el 75 % era MES y el mayor porcentaje de MLA se encontró en zonas NE) (tabla 1). Por otra parte, los melanomas en zonas NE mostraron un predominio llamativo de mujeres (64 %) frente a zonas EI (54 %) y EC (38 %). Tanto los melanomas en zonas NE como en EC presentaron una afectación predominante de pacientes de mayor edad (58 y 63 % de pacientes mayores de 60 años, respectivamente, frente a sólo un 30 % en localización EI, en la que predominaron los pacientes de mediana edad, 40-60 años, con un 41 %). No hubo diferencias en cuanto al modo de diagnóstico que fue, en la mayoría de los casos y en las tres categorías, por un signo o síntoma de la lesión.

En relación con las características tumorales, el espesor tumoral fue significativamente mayor en zonas NE (media: 4,0mm) y, en menor medida, en zonas EC (media: 2,6mm), que en zonas EI (media: 1,9mm). Como era de esperar, la presencia de ulceración fue más frecuente en las localizaciones con mayor espesor tumoral y, por ello, estuvo presente en un 53 % de zonas NE, un 37 % de zonas EC y un 19 % de zonas EI. El estadio clínico fue más avanzado en zonas NE, con casi un 20 % de pacientes con enfermedad locorregional y un 4 % con enfermedad metastásica al diagnóstico, y los melanomas en zonas EC se diagnosticaban en estadio in situ en un 19 % de los casos. Por otra parte, se encontró un nevus melanocítico preexistente en el 39 % de los casos de melanomas en zonas EI, frente al 25 % en zonas EC y el 22 % en zonas NE. Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Respecto al fenotipo de los pacientes (tabla 2), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al fototipo, ni al color del pelo y de los ojos. El número de nevus melanocíticos total fue significativamente mayor en los melanomas en zonas EI, al igual que la presencia de al menos un nevus clínicamente atípico. La presencia de lentigos solares fue mayor en zonas EC (93 %), seguido de zonas EI (86 %) y de zonas NE (77 %). Se encontró también una mayor frecuencia de queratosis actínicas en zonas EC. La presencia de lentigos en el área del melanoma fue especialmente frecuente en los casos en zonas EC (75 %) y, en menor medida, en zonas EI (53 %). La ausencia de lentigos, como signo clínico de daño actínico, en los melanomas que aparecían en piel EI, se correlacionaba de forma estadísticamente significativa con aquellos casos de este grupo que presentaban un menor número de nevus melanocíticos (tabla 4).

Finalmente, se observó una mayor frecuencia de pacientes con antecedentes de quemaduras solares sobre el área del melanoma y de tabaquismo en el grupo de melanomas localizados en zonas EI y EC respecto a aquellos con melanoma en zonas NE (tabla 3). La mayor frecuencia de pacientes con antecedentes de trabajo expuesto al sol se observó en el grupo EC, seguido del grupo NE, mientras que aquellos que tenían el melanoma en área EI tenían una mayor frecuencia de exposición solar intermitente, con un porcentaje de casi un 97 % de los casos frente al 72 % y el 78 % en áreas NE y EC, respectivamente. Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

No se observaron diferencias entre las frecuencias de pacientes con antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos y no cutáneos.

Previamente a la valoración de los resultados es importante destacar que se han obtenido a partir de unos datos recogi dos de forma prospectiva, que no se han manipulado para la realización del estudio, y que proceden de una única institución. Para conseguir este objetivo se incluyeron solo aquellos pacientes que habían sido vistos en el momento del diagnóstico del primer melanoma. Hay que asumir los sesgos de memoria que puedan tener los pacientes para recordar los antecedentes de quemaduras, tanto de forma global como sobre las que se habían producido en el área del melanoma.

Con este estudio se ha podido observar que los grupos de pacientes definidos según el patrón de exposición solar de la piel donde se ha desarrollado el melanoma difieren en muchas características clínicas y epidemiológicas. Este hecho subraya, desde el punto de vista clínico, que no existe una única vía para el desarrollo de un melanoma.

Con anterioridad, se han publicado diferentes trabajos que inciden en que, desde el punto de vista biológico, hay diferentes patrones genéticos en el melanoma5, y que hay evidencias acerca de la posibilidad de que existan al menos dos vías para el desarrollo de un melanoma7. En primer lugar, un estímulo crónico de radiación ultravioleta sobre individuos con una mayor sensibilidad al daño actínico (rubios, pelirrojos, fototipos bajos) y que presentan signos de daño actínico crónico y otros tumores cutáneos. En segundo lugar, una predisposición individual a la proliferación de estirpe melanocitaria, pacientes «nevogénicos» en los que la radiación ultravioleta tendría un papel etiopatogénico con menor peso que en la anterior, puesto que actuaría fundamentalmente como iniciador7. En estos dos supuestos se asume el hecho, aceptado de una forma general, de que la exposición al sol es un factor causal fundamental8-11. Sin embargo, estas dos vías explican un gran porcentaje de los melanomas, pero no dan fundamento a otros melanomas que se desarrollan en áreas con poca (plantas de los pies, piel perianal, axilas) o nula (mucosas) exposición ultravioleta que, además, tienen un perfil genético diferente5.

En nuestra serie aportamos la caracterización clínica de los tipos de melanoma propuestos y estudiados desde el punto de vista genético5 definidos fundamentalmente por el patrón de exposición al sol.

En primer lugar, se pone de manifiesto que la gran mayoría de los melanomas se desarrollan sobre áreas de piel expuestas de forma intermitente a la luz solar (68 % de los casos). Recientes metanálisis han demostrado la importancia de esta exposición solar intermitente como factor de riesgo de desarrollar un melanoma11. Estos casos se presentan en pacientes que, en un elevado porcentaje, tienen múltiples nevus comunes y atípicos, y recuerdan haberse quemado la piel donde se ha desarrollado el melanoma. Se trata de melanomas principalmente del tipo extensión superficial, posiblemente desarrollados con un crecimiento lento y un diagnóstico relativamente precoz (presentan un menor espesor tumoral al diagnóstico) y es posible que se hayan desarrollado a partir de un nevus preexistente. Los melanomas asociados a un nevus han demostrado tener una localización y unos factores de riesgo diferentes de aquellos que se desarrollan de novo12,13. El posible vínculo entre los nevi y los melanomas puede estar en el patrón similar de mutaciones en BRAF que presentan ambas lesiones, en el caso de los melanomas cuando asientan sobre piel expuesta de forma intermitente14. Sin embargo, hasta en un 47 % de los casos no se observaban lentigos solares, es decir, signos clínicos de daño actínico, en el área cutánea donde se desarrolló el melanoma. Esto se asociaba principalmente a los melanomas que aparecían en este tipo de piel, pero que tenían un menor número de nevus, lo que suscita la posibilidad de otra vía de desarrollo de un melanoma, ni nevogénica ni marcada por un alto grado de exposición solar.

En segundo lugar, existe un grupo de melanomas que se presentan en áreas de piel expuestas de forma crónica. En estos pacientes, con una mayor edad al diagnóstico del melanoma, se observaban múltiples signos de daño actínico crónico (lentigos, queratosis actínicas), tenían predominantemente pocos nevi y tenían una historia personal de exposición solar crónica profesional con quemaduras solares en el área del melanoma y, aunque no alcanzó significación estadística, eran pacientes con mayor prevalencia de fototipos bajos y una frecuencia llamativamente baja de antecedentes familiares de melanoma. Este perfil coincide con el propuesto por Whiteman et al como una de las dos vías divergentes de desarrollo de un melanoma7,15.

Finalmente, hemos caracterizado a los pacientes con melanomas localizados en áreas donde el sol no da o, al menos, si da, lo hace en una muy baja cantidad. De hecho, hasta el 92 % de estos pacientes no recordaba haberse quemado nunca sobre el área del melanoma. Se trata de un grupo de pacientes con predominio femenino, con edad mayor de 60 años, que tiene un elevado porcentaje de melanoma lentiginoso acral, que se diagnostican tarde, y que no parece tener una alta carga de predisposición al cáncer, ni de susceptibilidad al sol, ni de facilidad nevogénica. Pese a que el grupo pueda parecer en gran medida heterogéneo (mucoso, planta de los pies, etc.), el perfil de expresión genética ha sido caracterizado previamente como similar5.

En conclusión, aunque parece que hay algunas vías de desarrollo de un melanoma bastante bien definidas, existen otras posibles vías que requieren estudios adicionales para que sean caracterizadas desde el punto de vista genético y clínico.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.