CASOS CLÍNICOS

Pelagra e infección por VIH

J. DEL POZO*

W. MARTINEZ*

M. V. REGUEIRO**

P. GONZALEZ-SANTAMARIA**

C. GOMEZ-FERREIRO**

M. ALMAGRO*

J. GARCÍA SILVA*

C. PEÑA*

E. FONSECA*

* Servicio de Dermatología. 

** Servicio de Unidad de Medicina Familiar y Comunitaria. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña.

Correspondencia:

JESÚS DEL POZO LOSADA. 

Servicio de Dermatología. 

Complejo Hospitalario Juan Canalejo. 

Xubias de Arriba, 84. 15006 La Coruña.

Aceptado el 24 de enero de 2000.

Resumen.--La pelagra es una avitaminosis por déficit de vitamina B3 y triptófano, en la actualidad limitada casi exclusivamente a ancianos, enfermos alcohólicos y psiquiátricos o mujeres jóvenes con anorexia nerviosa. Con la aparición de la infección por VIH, dada la desnutrición que en ocasiones presentan estos enfermos, sobre todo en estadios finales, era esperable un aumento de casos de pelagra. Sin embargo, las publicaciones al respecto son escasas. Esto puede ser debido, por una parte, a la falta de sensibilización de los clínicos, poco habituados a ver enfermos de pelagra, y por otra, que los cuadros de fotosensibilidad en los enfermos VIH forman un cajón de sastre mal definido del que poco a poco se van individualizando diferentes entidades. 

Presentamos un caso evolucionado de pelagra en un hombre de 35 años que era alcohólico crónico, adicto a drogas por vía parenteral y estaba infectado por VIH. Mostraba hiperqueratosis e hiperpigmentación en zonas fotoexpuestas.

Se hace un diagnóstico diferencial de los cuadros de fotosensibilidad en los enfermos VIH y se exponen las peculiaridades de esta hipovitaminosis en este grupo de enfermos.

Palabras clave: Pelagra. Fotosensibilidad. VIH.

Abstract.--Pellagra is an avitaminosis caused by tryptophane and B3 vitamine deficiency that currently affects elderly, alcoholic and psychiatric patients as well as young women with anorexia nervosa. With the appearance of HIV infection, where malnutrition in the end stages is frequent, an increase of pellagra was expected; nevertheless, reports of pellagra in those patients are scarce. This might be related to a low awaraness of clinicians to this uncommon process and to the fact that photosensivity in HIV patients is a poorly defined entity from which different diseases have been extracted.

We report the case of a 35-year-old man, alcoholic, parenteral drug abuser and infected by HIV hyperkeratosis and hyperpigmentation on photoexposed areas were his main dermatological features.

Differential diagnosis of photosensitivity in HIV patients is made and the characteristics of pellagra in these patients are discused.

Key words: Pellagra. HIV infection. Photosensitivity.

Del Pozo J, Martínez W, Regueiro MV, González-Santamaría P, Gómez-Ferreiro C, Almagro M, García Silva J, Peña C, Fonseca E. Pellagra and HIV infection. Actas Dermosifiliograf 2000;91:157-162.

INTRODUCCIÓN

Podemos definir la pelagra como una «avitaminosis» debida a déficit de ácido nicotínico, niacina o vitamina B3 y triptófano, que son esenciales en la obtención de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y de su fosfato (NADP), dos coenzimas fundamentales en las reacciones de óxido-reducción celular. La primera descripción clínica de este cuadro corresponde a Gaspar Casal en 1735, que utilizó un nombre ya conocido de forma popular en Asturias: «mal de la rosa». Pero el nombre de «pella agra» (piel áspera o agrietada) se debe al italiano Francesco Frapolli en 1775. En 1937, Conrad Elvehjem identificó el déficit de niacina como origen de la pelagra, descubrimiento que utilizó Grande Covián en 1938, sintetizando ácido nicotínico a partir de tabaco almacenado y tratando con él a los enfermos de pelagra, que mejoraban espectacularmente (1).

La niacina puede ser sintetizada a partir del triptófano en el ser humano, por lo que su deficiencia en la dieta no es incompatible con la vida. Por tanto, la niacina no es una verdadera vitamina, ni la pelagra una auténtica avitaminosis. El triptófano, en cambio, es un aminoácido esencial, de ingreso obligado en la dieta. Los tres destinos metabólicos del triptófano ingerido son la síntesis de proteínas, serotonina y ácido nicotínico. En esta síntesis intervienen otras vitaminas del grupo B como cofactores enzimáticos (piridoxina, tiamina, ribloflavina) y su carencia puede alterar la génesis normal de niacina (2).

Se pueden distinguir dos tipos fundamentales de pelagra, según la clase de deficiencia responsable (tabla I). Por una parte, la primaria, cuando es debida a carencias alimentarias (3). Los alcohólicos (4), los ancianos, los enfermos psiquiátricos y desde hace unos años los pacientes con anorexia nerviosa (5) están más predispuestos a padecer pelagra por su alimentación claramente deficiente. En las formas secundarias los pacientes tienen hábitos nutricionales adecuados, pero existen mecanismos de deprivación cuantitativa o bloqueo funcional de unas cantidades ingeridas normales de ácido nicotínico o triptófano. El alcoholismo favorece la aparición de lesiones gastrointestinales que llevan a la malabsorción del triptófano y el ácido nicotínico de la dieta (5). Algo similar ocurre en pacientes con enfermedad de Crohn (6) o colitis ulcerosa. La pelagra es una manifestación rara de dos trastornos del metabolismo del triptófano, el síndrome carcinoide (7) y la enfermedad de Hartnup. Por último, el empleo de algunos fármacos puede ser un factor determinante en el desarrollo de la pelagra, entre los que se encuentran 5-fluoruracilo (8), pirazinamida (9), cloranfenicol, fenacetina, isoniacida (10), fenobarbital, anticonceptivos orales y 6-mercaptopurina.

Esta enfermedad en el contexto de la infección por VIH es curiosamente poco diagnosticada, lo que quizá sugiere falta de sensibilización del clínico al respecto. Presentamos un caso de pelagra en un enfermo con infección por VIH, comentando las características peculiares que tiene la pelagra en estos enfermos y haciendo asimismo un diagnóstico diferencial de la fotosensibilidad en los pacientes afectados por VIH.

DESCRIPCION DEL CASO

Varón de 35 años, adicto a drogas por vía parenteral durante 10 años y VIH positivo. Presentó una tuberculosis miliar en 1986 tratada correctamente, diarrea por Salmonella de tipo C en 1987, que cedió espontáneamente, y alcoholismo crónico. En 1988 ingresó en un hospital de Amsterdam por una paresia de miembros derechos y fue diagnosticado de toxoplasmosis cerebral acompañada de aumento de la presión intracraneal, por lo que se inició tratamiento con sulfadiazina, pirimetamina y corticoides intravenosos. Fue trasladado a nuestro hospital cuando ya llevaba 15 días de tratamiento cumplidos. Al mejorar su cuadro clínico y radiológico fue dado de alta en enero de 1989, manteniendo tratamiento con sulfadiazina y la pirimetamina. El paciente abandonó el tratamiento 3 meses después e ingresó nuevamente en el mes de octubre de 1989 por disminución del nivel de conciencia, empeoramiento del estado general y fiebre. Se consultó a nuestro servicio por presentar lesiones en áreas fotoexpuestas desde el mes de julio que se iniciaron como áreas eritematosas tras tomar el sol, con sensación de quemazón y tumefacción.

A la exploración presentaba en la región malar y en la zona del escote lesiones hiperpigmentadas de color marronáceo casi caoba, con bordes nítidos y ligera descamación (Fig. 1). Además, en dorso de las manos, los antebrazos (Fig. 2), la cara anterior de las piernas (Fig. 3) y los pabellones auriculares se observaba una piel hiperqueratósica de aspecto pseudoictiosiforme, con escamas de tonos plateados. En los labios se apreciaba fisuración y la lengua estaba eritematosa y depapilada, con pigmentación y descamación (Fig. 4) que no había respondido a tratamiento antifúngico.

FIG. 1.--Pigmentación marcada en la región malar y en el pabellón auricular, donde se acompaña de lesiones hiperqueratósicas.

FIG. 2.--Pigmentación de fondo en los antebrazos sobre la que asienta una hiperqueratosis.

FIG. 3.--Hiperpigmentación e hiperqueratosis a nivel de las piernas.

FIG. 4.--Aspectos depapilado y eritematoso de la lengua.

Se realizó una biopsia cutánea que mostró atrofia epidérmica con hiper y paraqueratosis y en la dermis fibrosis, presencia de abundantes melanófagos y un leve infiltrado inflamatorio perivascular.

Se diagnosticó al enfermo de pelagra y se comenzó tratamiento con un complejo polivitamínico de tipo B. No hubo respuesta aparente de las lesiones cutáneas al tratamiento.

De su analítica destacaba una elevación de las transaminasas y un cociente CD4/CD8 de 0,07. La radiografía de tórax mostró un patrón intersticial bilateral, la TAC craneal, múltiples abscesos en hemisferio cerebeloso derecho, núcleos de la base y alteraciones del sistema ventricular. La baciloscopia de esputo fue negativa. Los niveles de cortisol en sangre estaban disminuidos. Las copro y uroprofirinas fueron normales. Los niveles de 5-hidroxi-indol acético en orina estaban elevados. Los ANA fueron negativos. El paciente falleció en noviembre de 1989.

La autopsia reveló toxoplasmosis cerebral, broconeumonía bilateral masiva, adenocarcinoma gástrico con células en anillo de sello sobre ulcus antral, hepatitis crónica persistente, material extraño birrefringente en espacios porta hepáticos y bazo, depleción linfoide esplénica, calcificación de los túbulos renales, dermatitis compatible histológicamente con pelagra y atrofia testicular.

DISCUSIÓN

La pelagra es conocida como la enfermedad de las tres «D»: dermatitis, diarrea y demencia, que resumen las manifestaciones clínicas del cuadro. Las manifestaciones dermatológicas son las más frecuentes y, en general, las primeras en aparecer. En el 33% de los casos la enfermedad solamente da clínica dermatológica, mientras que sólo del 25% de los enfermos presentan la tríada clásica. Las lesiones cutáneas son placas eritematodescamativas, localizadas de forma simétrica en áreas fotoexpuestas, ocasionalmente ampollosas, fisuradas o hiperqueratósicas y bien delimitadas respecto de la piel sana circundante. Configuran así en la cara un eritema «en alas de mariposa» y en el área del escote el llamado «collar de Casal». Suelen producir estas lesiones una sensación urente. Aparecen con frecuencia queilitis angular, glositis atrófica, lengua depapilada, aftas orales, alopecia y úlceras perianales (11).

La diarrea es consecuencia de una extensa inflamación de la mucosa. La alteración mucosa puede manifestarse también como aclorhidria. La fatiga, el insomnio y la apatía pueden preceder al desarrollo de una encefalopatía caracterizada por confusión, desorientación, alucinaciones, pérdida de memoria y, por último, una franca psicosis orgánica. La coexistencia con otras deficiencias vitamínicas puede dar lugar a parestesias y polineuritis (12).

El diagnóstico de la pelagra es fundamentalmente clínico, en un contexto adecuado que favorezca y justifique la aparición de un déficit de ácido nicotínico. La forma de presentación de las lesiones y el examen clínico suelen ser suficientes, sobre todo si se logran descartar otros cuadros similares mediante un correcto diagnóstico diferencial. Sin embargo, no hay pruebas diagnósticas patognomónicas, ya que ni la determinación de ácido nicotínico en suero o sus metabolitos en orina en niveles inferiores a la normalidad se consideran, en sí mismos, diagnósticos. Aun así se han propuesto niveles altos de serotonina en suero o de ácido 5-hidroxi-indol-acético en orina como marcadores de la pelagra (13). Un dato diagnóstico muy importante es la rápida mejoría clínica tras instaurar el tratamiento sustitutivo adecuado con nicotinamida.

Hay varios procesos encuadrados dentro de la infección por VIH en que pueden cursar con fotosensibilidad e hiperpigmentación (14, 15):

-- Reacciones de fotosensibilidad por fármacos, que suelen presentarse como lesiones cutáneas de eritema, edema y vesiculación en áreas fotoexpuestas, acompañadas de prurito. Histológicamente es casi constante la presencia de queratinacitos necróticos. Nuestro enfermo en el momento de aparecer las lesiones cutáneas ya había abandonado todos los tratamientos hacía varios meses.

-- La dermatitis actínica crónica (16, 17) se caracteriza por lesiones cutáneas de eritema, edema y descamación en áreas fotoexpuestas, con una morfología similar a las fases iniciales de la pelagra. Sin embargo, suelen acompañarse de prurito intenso, generalmente rebelde a los tratamientos. El perfil clásico de presentación de este tipo de dermatosis es una fotosensibilidad de larga evolución a UVB en individuos de mediana edad, con piel tipo V o VI, portadores de VIH y con recuento de linfocitos T CD4 inferior a 200/mm3.La histología se presenta como una dermatitis eccematosa o una infiltración linfocitaria, a veces con queratinocitos necróticos y cambios liquenoides (18).

-- La hiperpigmentación por déficit de vitamina B12 y ácido fólico acompañada de ictiosis adquirida también puede plantear un diagnóstico diferencial. La dermatitis provocada por la deficiencia de B12 y ácido fólico se caracteriza por una hiperpigmentación más generalizada que la que presenta nuestro paciente, afectando flexuras, nudillos, surcos palmares y en ocasiones pulpejos de los dedos y áreas laterales del abdomen. La ictiosis adquirida asociada al déficit vitamínico explicaría la descamación, pero este cuadro suele iniciarse en las piernas y se va generalizando sin patrón de fotodistribución. Además, como consecuencia de los niveles descendidos de vitamina B12 y ácido fólico deberían encontrarse datos de anemia megaloblástica con volúmenes corpusculares medios elevados en los hemogramas del enfermo.

-- La porfiria cutánea tarda (19) es el principal tipo de porfiria precipitado por un agente externo, por lo que la incluimos en este diagnóstico diferencial. Cursa con fragilidad cutánea, vesiculación, hipertricosis e hiperpigmentación y se confirma al demostrar el aumento de la eliminación urinaria de porfirinas. En el entorno de la infección por VIH, la aparición de porfiria cutánea tarda se ha descrito asociada a coinfección por el virus de la hepatitis C, de modo que se considera este virus como factor desencadenante de los síntomas propios de la porfiria cutánea tarda en individuos predispuestos.

-- Otros cuadros que pueden plantear un diagnóstico diferencial en nuestro caso son trastornos endocrinos, como la enfermedad de Addison, el granuloma anular fotodistribuido (20) y el lupus eritematoso sistémico.

En nuestro caso no encontramos una respuesta objetivable al tratamiento, probablemente porque la enfermedad estaba en una fase residual, como nos indican los resultados histológicos de fibrosis, porque el paciente presentaban una malabsorción importante y se administró la medicación por vía oral y, por último, por la situación terminal del enfermo.

El caso clínico presentado plantea la posible relación entre la pelagra y la infección por VIH. El paciente se encontraba en una situación de malnutrición, provocada tanto por su estado de deterioro debido al SIDA y el abandono del tratamiento como por su alcoholismo crónico. Esta situación podría justificar la disminución de los niveles de niacina, triptófano y otras vitaminas del grupo B, creando las condiciones necesarias para el desarrollo de una pelagra. En la cadena metabólica del triptófano que tiene como resultado final el ácido nicotínico, estas vitaminas del grupo B (en concreto las vitaminas B1, B2 y B6) son importantes cofactores (Fig. 5). La vitamina B2, que actúa como cofactor en el paso de «kinurenina» a «ácido xanturénico», se encuentra en niveles inferiores a la normalidad en pacientes VIH+, de modo que la kinurenina se acumula en el organismo. Dado que es una sustancia fototóxica, podría explicar el aumento de fotosensibilidad en pacientes con SIDA (14-21). Tanto la vitamina B1 como la B6 disminuyen en los alcohólicos, por lo que en este caso también se interrumpiría la cadena metabólica del triptófano y la síntesis de ácido nicotínico.

FIG. 5.--Cadena metabólica del triptófano.

Sin embargo, existe la posibilidad de que el propio VIH sea capaz de alterar el metabolismo intracelular, de tal manera que predisponga a la pelagra. Esta posibilidad fue investigada por Murray en 1995 (22) en uno de los casos estudiados al respecto que existen. Este autor llegó a la conclusión de que la infección in vitro de células humanas por VIH provoca una disminución significativa de niveles intracelulares de NAD. Esta disminución dependería tanto de la carga viral como de la cepa del virus. Así, una mayor carga viral determinaría un descenso más acusado del NAD intracelular. Esto significa que el VIH induce un estado de pelagra intracelular, que puede ser revertido con la administración de nicotinamida. La investigación se basa en dos casos de pacientes VIH positivos, que desarrollaron un cuadro clínico sugestivo de pelagra, además de mencionar otro trabajo basado en pacientes VIH positivos con posible pelagra.

Teniendo en cuenta que actualmente los nuevos tratamientos antirretrovirales y el mayor seguimiento de los pacientes con SIDA están consiguiendo que la carga viral disminuya considerablemente, es probable que en los próximos años asistamos a una disminución del número de casos de SIDA asociado a pelagra, que ya eran muy poco diagnosticados hasta la actualidad.

De todas formas, parece aconsejable tener en cuenta el diagnóstico de pelagra en los pacientes VIH+ con un cuadro clínico compatible. La dificultad reside en que la pelagra estaba considerada una enfermedad erradicada, al menos en los países desarrollados, por lo que se tiende a considerar antes otros diagnósticos. Es importante realizar un buen diagnóstico diferencial, ya que existe la posibilidad de tratar eficazmente la pelagra en pacientes VIH+ mediante la administración de nicotinamida, siempre y cuando el diagnóstico no sea muy tardío.

Es probable que casos abortivos o leves de pelagra sean relativamente frecuentes y queden referidos como simple fotosensibilidad por VIH. La fotosensibilidad por VIH parece un cajón de sastre, del que poco a poco se van extrayendo enfermedades concretas, como la porfiria, la dermatitis actínica crónica y los casos de pelagra.

BIBLIOGRAFIA

11. Del Río E, Vázquez-Veiga HA, Suárez Peñaranda JM. Pelagra. La próxima generación. Actas Dermosifiliogr 1988; 89:112-6.

12. Grande Covián F. El maíz y la pelagra. Nutric Clin 1988; 8:19-31.

13.Judd LE, Poskitt BL. Pellagra in a patient with an eating disorder. Br J Dermatol 1991;125:71-2.

14.Rappaport MJ. Pellagra in a patient with anorexia nervosa. Arch Dermatol 1985;121:255-7.

15. Rodríguez-Díaz E, Martín-Pascual A. Erupción eritematosa e hiperqueratósica fotosensible. Piel 1995;10:272-4.

16. Rodríguez-Díaz E, Junquera Llaneza ML, Nosti Martínez D, Saro Gismera C, Corrales Canel B, Argüelles Toraño M. Pelagra asociada a enfermedad de Crohn. Actas Dermosifioliogr 1997;88:281-5.

17.Castiello RJ, Lynch PJ. Pellagran and the carcinoid syndrome. Arch Dermatol 1972;105:574-7.

18.Stevens HP, Ostlere LS, Begent RHJ, Dooley JS, Rustin MHA. Pellagra secundary to 5-fluorouracile. Br J Dermatol 1993;128: 578-80.

19.Jorgensen J. Pellagra probably due to pirazinamide: development during combined chemotherapy of tuberculosis. Int J Dermatol 1983;22:44-5.

10.Cohen LK, George W, Smith R. Isoniazid-induced acne and pellagra. Arch Dermatol 1974;109:377-81.

11.Barthelemy H, Chouvet B, Cambazard F. Skin and mucosal manifestations in vitamin deficiency. J Am Acad Dermatol 1986;15:1263-74.

12. Benítez-León MD, Tercedor J, Ibáñez Pérez de la Blanca MA, Martí-García J. Dermatitis y alteraciones neurológicas. Rev Clin Esp 1995;195:717-8.

13.Stratigos J, Katsambas A, Galonopoulo P. Pellagra, serotonin and 5-HIAA. Br J Dermatol 1974;90:451-2.

14.Smith KJ, Skelton HG, Yeager J, Ledsky R, McCarthy W, Baxter D, Wagner KF, MMCARR. Cutaneous findings in HIV-positive patients: a 42 month prospective study. J Am Acad Dermatol 1994;31:746-54.

15.Gregory N. Clinical manifestations of photosensitivity in patients with human immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol 1994;130:630-3.

16.Pappert A, Grossman M, Deleo V. Photosensivity as the presenting illnes in four patients wiht human immunodeficiency viral infection. Arch Dermatol 1994;130:618-23.

17. Meola T, Sánchez M, Lim HW, Buchness MR, Soter NA. Chronic actinic dermatitis associated with human immunodeficiency virus infection. Br J Dermatol 1997;137:431-6.

18.Berger TG, Dhar A. Lichenoid photoeruptions in human immunodeficiency virus infections. Arch Dermatol 1994; 130:609-13.

19.O''Connor WJ, Murphy GM, Darby C, Fogarty J, Mulcahy F, O''Moore R, Barnes L. Porphyrin abnormalities in acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol 1996; 132:1443-7.

20.Cohen PR, Grossman ME, Silvers DN, DeLeo VA. Generalized granuloma annulare localed on sun-exposed areas in human immunodeficiency virus-seropositive man with ultraviolet B photosensivity. Arch Dermatol 1990;126:830-1.

21.Fuchs D, Moller AA, Reibnegger G, Stockle E, Werner ER, Watcher H. Decreased serum tryptofan in patients with HIV-1 infection correlated with increased serum neopterin asn with neurological psychiatric symptoms. J Acquir Immune Defic Syndr 1990;3:873-6.

22. Murray MF, Nghiem M, Srinivasan A. HIV infection decreases intracellular nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Biochem Biopsy Res Commun 1995;212:126-31.