El melanoma es el 8.° cáncer en frecuencia y supone un 5% de los casos nuevos de cáncer, con un incremento mantenido en la incidencia1,2. En la población española el melanoma cutáneo tiene una tasa de incidencia de 8,7 por cada 100.00 habitantes3. La tasa de supervivencia en estadios precoces es superior al 95%, sin embargo en las formas diseminadas el pronóstico empeora considerablemente, con una supervivencia inferior al 20% a los 5 años2. El tratamiento con quimioterapia era la opción más aceptada en fases avanzadas, sin embargo las tasas de respuesta son inferiores al 15% y muestra escasa repercusión en la supervivencia4.

En la búsqueda de alternativas terapéuticas un campo fundamental ha sido el descubrimiento de la inmunoterapia. Desde hace décadas se conoce la relación que existe entre el sistema inmune y las células neoplásicas, y en este aspecto el melanoma cutáneo es probablemente uno de los tumores más inmunogénicos que existen. Sin embargo, la interacción entre el sistema inmune y el melanoma es dinámica, y las células tumorales poseen diversos mecanismos que les permiten evadir el reconocimiento y destrucción mediada por el sistema inmune, lo que favorece la progresión de la enfermedad5.

Durante años, las estrategias terapéuticas fueron dirigidas a incrementar la respuesta inmune mediante vacunas y bioquimioterapia, pero con resultados desalentadores6,7. Recientemente se ha recibido con entusiasmo el abordaje mediante una nueva estrategia: el uso de anticuerpos monoclonales frente a inhibidores de la respuesta inmune8.

A diferencia de otros tumores, en el caso del melanoma existen diversos hallazgos evidentes, tanto clínica como histológicamente, que demuestran la respuesta del sistema inmune frente al tumor9.

En la mayoría de los melanomas es habitual observar la presencia de un infiltrado inflamatorio tanto intra como peritumoral, y puede acompañarse de regresión tumoral. Los fenómenos de regresión aparecen hasta en un 35% de los casos de melanoma, y es una manifestación 6 veces más frecuente en el melanoma que en otros tumores10.

Otra característica descrita recientemente es la correlación entre la densidad de vénulas de endotelio alto y la densidad linfocitaria, asociadas a una mayor regresión del melanoma11. Además, la presencia de regresión se asocia a melanomas con un índice mitótico más bajo; es decir, a melanomas con una tasa de proliferación menor y por tanto mejor pronóstico12 (fig. 1).

Figura 1.

Imagen de regresión en un melanoma. A. Imagen clínica en la que se aprecia una zona central con pérdida de pigmento. B. Dermatoscopia de la lesión que muestra un patrón multicomponente con un área blanca central. C y D. Imágenes histológicas donde se aprecia infiltrado linfocitario denso en la dermis sin alteración epidérmica, melanofagia y fibrosis de la dermis (hematoxilina-eosina, C [10x] y D [20x], aumentos de microscopio óptico).

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El fenómeno de halo que aparece alrededor de los nevus es otra manifestación de autoinmunidad que puede llegar a producir la desaparición completa del nevus. También puede observarse la aparición de vitíligo en un 2-7% de los casos de melanoma avanzado tras la terapia sistémica, y se ha relacionado con una mejora del pronóstico13.

Aunque estos hechos solamente permiten formular hipótesis, numerosas investigaciones han demostrado la participación del sistema inmune en estos procesos: El infiltrado tumoral está compuesto fundamentalmente por linfocitos T, que son los mediadores de la respuesta inmune innata14. También, en los melanomas que presentan una regresión extensa se ha comprobado una amplificación oligoclonal de los linfocitos T15, y además, la transferencia celular adoptiva de linfocitos T aislados a partir de melanomas en regresión posee actividad citolítica frente a melanomas autólogos16.

Sin embargo, el desarrollo del melanoma supone un fracaso de la capacidad defensiva del sistema inmunitario. En dicho fracaso participan tanto factores propios de las células tumorales, como alteraciones del sistema de defensa en el que disminuye la capacidad para llevar a cabo su función efectora.

La activación subóptima de los linfocitos T específicos por una expresión escasa o ausente de antígenos en las células del melanoma es un hecho conocido que conduce al fracaso en la respuesta inmune17. También hay una disminución de la expresión de moléculas de adhesión endotelial en el tumor y además, ciertas células presentes en el infiltrado tumoral, como los macrófagos, secretan factores de crecimiento, citoquinas y factores supresores de la respuesta inmune18,19.

Por tanto, la respuesta inmune antitumoral de manera aislada no es suficiente para producir la eliminación de las células neoplásicas, pero sí facilitará la respuesta al tratamiento con inmunoterapia.

Para la activación del linfocito T son necesarias 2 señales. El receptor de la célula T (TCR) reconoce el antígeno presentado por las células dendríticas a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Por otro lado, el cluster of differentiation 28 (CD28) de la célula T, mediante la unión a sus ligandos B7-1 o B7-2, produce una señal coactivadora. En ausencia de esta segunda señal, la célula T no respondería ante el estímulo desencadenante y se produciría anergia20.

Estas células activadas deben migrar hasta la región del tumor y producir una respuesta de destrucción tumoral21. Sin embargo, es frecuente que estos linfocitos intratumorales tengan una capacidad de proliferación, producción de citoquinas y citólisis disminuida; aunque fuera del microambiente tumoral estas células demuestran una respuesta específica potente. Estos hechos sugieren que existen ciertas señales al nivel del microambiente tumoral que inhiben la función linfocitaria22.

La activación del TCR también produce señales que estimulan mediadores inhibitorios. El antígeno citotóxico de los linfocitos T (cytotoxic T-lymphocyte antigen [CTLA-4]) y la molécula muerte celular programada (programmed cell death 1 [PD-1]) son 2 receptores celulares de superficie implicados en la regulación de las células T activadas. Pertenecen a la superfamilia B7/CD28 y al unirse a sus ligandos, desencadenan vías inhibitorias que amortiguan la actividad de las células T23.

Antígeno citotóxico de los linfocitos T

Tras la activación de los linfocitos T, estos expresan CTLA-4. Este receptor se expresa entre 24-48horas después de la activación, y se une a B7 con una mayor afinidad que CD28, causando una señal supresora en las células T24.

Es un potente coinhibidor implicado en el desarrollo de tolerancia desde etapas tempranas. Como demostraron los ensayos con ratones CTLA-4-/-, la falta de esta molécula producía un infiltrado masivo de linfocitos autoinmunes en diversos tejidos, provocando la muerte en las primeras 2 o 3 semanas25,26 (fig. 2).

Figura 2.

Imagen esquemática de la activación de la célula T. Activación de la célula T tras la interacción entre el receptor de la célula T y el HLA y entre las moléculas coestimuladoras B7 y CD28 (izquierda). Inhibición de la respuesta tras la unión del CTLA-4 a B7 (derecha).

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; TCR: receptor de célula T.

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Molécula de muerte celular programada 1 (PD1) y ligando de la molécula de muerte programada 1 (PD-L1)

PD-1 es un receptor transmembrana de la familia CD28 que normalmente se expresa en linfocitos CD4+ y CD8+ activados27. Tiene una función inmunosupresora, que en condiciones normales evita una respuesta inmune excesiva frente a células propias. La expresión de PD-1 es inducida por la activación de los linfocitos T, y deja de expresarse cuando la respuesta inmune ha eliminado el antígeno. Sin embargo, si la respuesta no es eficaz, la expresión de PD-1 se mantiene y genera un fenotipo de linfocitos T ineficaces28.

PD-1 tiene 2 ligandos: PD-L1 (también B7-H1 o CD274) y PD-L2 (B7-DC o CD273), siendo el primero el que se expresa en un mayor número de células. Cuando PD-L1 se expresa en la superficie de las células tumorales y se une a PD-1 de las células T, se activa una cascada de señalización que inactiva la respuesta del TCR, y por tanto impide la secreción de factores de crecimiento y señales de supervivencia29. En definitiva, la unión del PD-1 de los linfocitos a su ligando desempeña un papel fundamental al bloquear la respuesta inmune. (fig. 3).

Figura 3.

Imagen esquemática de la actividad de PD-1 y PD-L1. A la izquierda activación de la célula T por interacción entre las moléculas activadoras y coactivadoras. A la derecha inhibición de la célula T tras la unión de PD-1 a PD-L1.

CPA: célula presentadora de antígenos; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; TCR: receptor del linfocito T.

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Desde los años 80 se han diseñado múltiples fórmulas terapéuticas dirigidas a estimular la respuesta inmune antitumoral con un éxito limitado16. Sin embargo, en los últimos años ha surgido una nueva estrategia basada, más que en la activación directa del sistema inmune, en el bloqueo de los receptores que inhiben la respuesta inmune frente al tumor. Los anticuerpos empleados en estos tratamientos no se unen a las células tumorales, sino a los linfocitos, con el fin de activar su respuesta.

Inhibición de antígeno citotóxico de los linfocitos T

Dos o 3 días después de la activación de los linfocitos T se expresa CTLA-4 en su superficie, y produce una disminución de la actividad linfocitaria30. Por tanto, el bloqueo de este receptor permitiría el mantenimiento de la actividad de los linfocitos T específicos.

Este hecho se ha podido demostrar con la producción de anticuerpos monoclonales completamente humanos frente a CTLA-4, como el ipilimumab. Al interferir en la unión de CTLA-4 con B7 desaparece el estímulo inhibitorio y la actividad del linfocito se mantiene31. Con esta interacción se mantiene la actividad inmune frente a las células tumorales. Sin embargo, también se producen reacciones de tipo autoinmunitario frente a células no tumorales (fig. 4).

Figura 4.

Imagen esquemática sobre la actividad del ipilimumab. A la izquierda inhibición del linfocito T por la unión entre CTLA-1 y B7. A la derecha activación del linfocito T por el bloqueo del CTLA-4 gracias a su unión al anticuerpo monoclonal (ipilimumab).

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad, TCR: receptor de célula T.

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Inhibición de la molécula y el ligando de muerte celular programada (PD-1 y PD-L1)

Para poder ejercer su efecto inhibidor, PD1 necesita unirse a sus ligandos. La mayoría de los tejidos, incluyendo células tumorales, expresan PD-L1. Por otro lado, PD-L2 únicamente se expresa en las células dendríticas, macrófagos, mastocitos y linfocitos B32. La expresión de PD-L1 en las células tumorales puede producirse por procesos oncogénicos secundarios a mutaciones activadoras, o por activación mediada por el interferón liberado por las células T específicas que infiltran el tumor33,34. Sin embargo, lo que parece claro es que la presencia previa de linfocitos T que expresan PD-1 es necesaria para inducir la expresión de PD-L1, y esto se conoce como «resistencia inmunitaria adquirida»35 (fig. 5).

Figura 5.

Interacción entre PD-1 y PD-L1 que produce inhibición de la célula T (izquierda). Unión de los fármacos anti PD-1 como nivolumab o pembrolizumab al PD-1 de la superficie de los linfocitos que permite la activación del mismo, y por tanto la generación de una respuesta antitumoral (derecha).

CPA: célula presentadora de antígenos; MHC: antígeno mayor de histocompatibilidad; TCR: receptor de la célula T.

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La inhibición de esta vía se puede hacer mediante el bloqueo de PD-1, de forma que se inhibe su unión tanto a PD-L1 como a PD-L2, o mediante el bloqueo de PD-L1, que únicamente impide la interacción PD-1 con PD-L1.

Los ratones que carecen de PD-1 y PD-L1 no fallecen de forma temprana (a diferencia de los knocked-out para CTLA-4), sino que desarrollan múltiples enfermedades de origen autoinmune de forma progresiva36,37. Esto explica el abanico de efectos secundarios que se produce en los pacientes tratados con estos agentes.

CTLA-4 y PD-1 ejercen una función inhibitoria a través de vías diferentes, y por tanto el bloqueo de ambos favorecería la destrucción tumoral por el sistema inmune. Este hecho fue comprobado inicialmente en modelos animales66 y posteriormente en humanos. Hasta el momento se han realizado ensayos controlados combinando nivolumab e ipilimumab, con una tasa de respuesta superior a la que se consigue con monoterapia67–69. Sin embargo, la toxicidad grave aparece en más de la mitad de los pacientes tratados. Los efectos severos más frecuentes son colitis, diarrea y elevación de enzimas hepáticas, que en la mayoría de los casos requieren el uso de glucocorticoides sistémicos68,69.

La combinación de nivolumab e ipilimumab se encuentra aprobada desde septiembre de 2015 por la FDA y pendiente de aprobación por la Agencia Europea del Medicamento.

Tras el éxito de las terapias inmunomoduladoras, la investigación se ha dirigido a la identificación de los posibles marcadores que permitan identificar a los pacientes con mayor probabilidad de respuesta al fármaco.

La expresión de PD-L1 en las muestras tumorales previas al tratamiento es la que se ha asociado de forma más clara, con un incremento en la tasa de respuesta a los anti PD-1 y anti PD-L134,70,71. Por el contrario, en el tratamiento combinado con ipilimumab y nivolumab no se ha observado relación entre la expresión de PD-L1 y la tasa de respuesta68.

Por otro lado, la expresión de PD-L1 tiene varios inconvenientes para poder considerarse un biomarcador adecuado. Se trata de un marcador cuya expresión es muy variable, incluso en piezas de un mismo paciente. Además, aunque se observa mayor beneficio clínico en los pacientes PD-L1+, también existe un número considerable de pacientes PD-L1- con respuesta a los tratamientos60,70.

Otro efecto de confusión es que la liberación de interferón por las células CD8+, que infiltran el margen y el parénquima tumoral, induce la expresión de PD-L1 en las células tumorales, lo que se conoce como resistencia inmune adaptativa. Por ello, la expresión de PD-L1 es un marcador indirecto de activación de linfocitos T antígeno específicos. Los tumores con mayor cantidad de PD-L1 y PD-1 son los que presentan una mejor respuesta, pero es necesaria la presencia previa de linfocitos CD8+ específicos72.

De forma general, para predecir la respuesta a cualquier inmunomodulador, el mejor indicador disponible actualmente sigue siendo la presencia de CD8+ en el margen del tumor72.

Desde la introducción de los tratamientos inmunoterapéuticos, hace apenas un lustro, el panorama del tratamiento del melanoma ha sufrido una revolución, consiguiéndose cifras de supervivencia muy superiores a las que se alcanzaban con los tratamientos anteriores.

Sin embargo, el descubrimiento de nuevas terapias también trae consigo la necesidad de realizar nuevos estudios que permitan conocer mejor el mecanismo de acción de estos fármacos. La investigación en este campo debe ir dirigida a seleccionar qué pacientes son los más adecuados para el tratamiento y con qué fármacos o combinación de los mismos se espera una mayor respuesta. Además, la combinación con otros tratamientos, como las terapias diana o los virus oncolíticos, podría mejorar la eficacia del tratamiento.

En definitiva, el estímulo de la respuesta inmune es un elemento fundamental en el tratamiento frente al melanoma, y probablemente formará parte de todos los esquemas terapéuticos que vayan surgiendo frente a este tumor.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.