La luteina y la astaxantina son pigmentos xantófilos que eliminan los radicales peroxilipídicos, inhibiendo el acúmulo de poliaminas libres inducidas por la radiación UVA24,25.

Son un grupo de sustancias químicas encontradas en las plantas caracterizadas por la presencia de un grupo fenol por molécula. Los polifenoles son generalmente subdivididos en taninos hidrolizables y fenilpropanoides en donde se incluyen los flavonoides, entre otros. Al grupo de los polifenoles pertenecen una buena cantidad de sustancias naturales con efecto fotoprotector.

• a.

  Flavonoides: son pigmentos naturales presentes en los vegetales que protegen del daño producido por agentes oxidantes como los rayos ultravioletas o la polución ambiental, entre otros. El organismo humano no puede producir estas sustancias químicas protectoras, por lo que deben obtenerse mediante la alimentación o en forma de suplementos. Están ampliamente distribuidos en plantas, frutas, verduras, así como en diversas bebidas, y representan componentes sustanciales de la parte no energética de la dieta humana.

  Los flavonoides contienen en su estructura química un número variable de grupos hidroxilo fenólicos y poseen excelentes propiedades de quelación del hierro y otros metales de transición, lo que les confiere una gran capacidad antioxidante. Por ello, desempeñan un papel esencial en la protección frente a los fenómenos de daño oxidativo. Además, tienen efectos terapéuticos en un elevado número de patologías, incluyendo la cardiopatía isquémica, la aterosclerosis o el cáncer26. En función de sus características estructurales se pueden clasificar en: 1) flavanos, como la catequina; 2) flavonoles, representados por la quercetina; 3) flavonas, como la diosmetina, y 4) antocianidinas.

  En cuanto a sus efectos fotoprotectores, los flavonoides de un lado absorben la radiación UV, de otro poseen actividad antioxidante directa e indirecta y, por último, modulan diversas vías de señalización.

  Se han identificado más de 5.000 flavonoides27, entre los cuales pasamos a describir aquellos en los que se ha demostrado algún efecto fotoprotector.

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    Genisteina: es la isoflavona de la soja (Glycine max), un antioxidante potente, inhibidor de la tirosin quinasa, además de ser un fitoestrógeno. Ha demostrado bloquear la radiación UVA y UVB y tiene efectos antifotocarcinogénicos y antifotoenvejecimiento28. La aplicación tópica de genisteína en animales de experimentación tras la exposición a radiación UV redujo la inflamación y protegió frente a la fotoinmunosupresión29. Otros estudios han demostrado que la genisteína aplicada de forma tópica inhibe la formación de tumores en animales sometidos a irradiación UV crónica28. Aplicado en la piel humana una hora antes de la exposición reduce el eritema y el disconfort28. Algo interesante de la genisteína es que mantiene su efecto protector del daño solar incluso aplicándolo de 1 a 4h después de la exposición30.

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    Silimarina: es un flavonoide obtenido de las semillas del cardo de leche (Silybum marianum) que consiste en la mezcla de tres flavonoides silibinin, silidianin y silicristin. La silimarina ha demostrado modular un buen número de efectos agudos y crónicos de la radiación UV en ratones. Así, protege frente a la quemadura solar, el daño en el ADN y la fotoinmunosupresión. Estos estudios indican que posee unas excelentes propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias e inmunomoduladoras que le hacen prevenir el cáncer cutáneo inducido por la radiación UVB en modelos animales31.

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    Equol (4′,7-isoflavandiol): es un isoflavonoide obtenido de la daidzeína por la flora bacteriana intestinal de los mamíferos. Aplicado tópicamente ha demostrado proteger frente a la inflamación, la inmunosupresión y la formación de dímeros de ciclobutano pirimidina (CPD) inducidas por la radiación UV en ratones32. Sin embargo, comparativamente con otros flavonoides, como por ejemplo su propio precursor, la daidzeína, o la genisteína, su efecto fotoprotector es menor33.

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    Quercetina: es el flavonoide de propiedades antioxidantes más potentes. No hay muchos estudios en materia de fotoprotección, no obstante algunas formulaciones tópicas de quercetina han demostrado inhibir el daño inducido por la radiación UVB en animales32.

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    Apigenina: es un bioflavonoide que previene la fotocarcinogénesis en ratones. Esta acción está al menos en parte mediada por la inhibición de la proteína COX-2 cuya expresión es inducida por la radiación UVB34. Además, la apigenina aumenta la apoptosis inducida por la radiación UVB, tanto por su vía extrínseca como por la intrínseca.

Además se han investigado diversos extractos de plantas ricos en flavonoides con efecto fotoprotector como el pycnogenol y el extracto de trébol rojo.

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  Pycnogenol: es el extracto hidrosoluble de la corteza de pino marítimo (Pinus pinaster ssp. atlántica), que contiene un número de flavonoides fenólicos y polifenólicos, incluyendo procianidinas monoméricas (catequina, epicatequina, y taxifolina) así como procianidinas oligoméricas de diversas longitudes de cadena y patrones de unión35. La aplicación tópica de pycnogenol inmediatamente tras la irradiación reduce significativamente tanto los efectos agudos como los crónicos de la radiación UV (inflamación, inmunosupresión y desarrollo de tumores) en el animal de experimentación36. El picnogenol podría ser útil en la fotoprotección en humanos complementando a los fotoprotectores actuales aplicándolo después de la exposición solar

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  Extracto de trébol rojo (Red clover, Trifolium pretense) es una planta muy rica en isoflavonas como genisteína y daidzeína. Su acción fotoprotectora depende, al menos en parte, de la metalotienina, un antioxidante cutáneo que modula el fotodaño producido por la radiación UV32. Widyarini et al han estudiado el efecto fotoinmunoprotector de las diversas isoflavonas contenidas en esta planta aplicadas tópicamente de forma separada. El resultado fue que la genisteína, así como sus metabolitos equol e isoequol y su derivado dehidroequol, son los que más reducen el edema y la inmunosupresión inducida por la radiación UV. Todo ello debido a su acción antioxidante, augurando a este extracto un importante papel en la protección frente a la fotoinmunosupresión, más que frente al eritema o la quemadura solar, por lo que serían un buen complemento para los fotoprotectores que se utilizan en la actualidad29.

No hay muchos estudios que comparen el efecto fotoprotector de los distintos flavonoides. Lin et al comparan dicho efecto en 5 soluciones al 0,5% de genisteína, equol, daidzeína, biochanina A y formononetina en piel de cerdo encontrando un efecto superior de la genisteína, la daidzeína y la biochanina frente al equol y la formononetina38. No obstante, el efecto de cualquiera de ellos fue inferior al proporcionado por una solución estándar que combina varios antioxidantes: 15% L-ácido ascórbico, 1% alfa-tocoferol y 0,5% ácido ferúlico33.

• b.

  Resveratrol (trans-3,5,4-trihidroxistilbeno)

  Es una fitoalexina polifenólica presente en las uvas y en productos derivados como vino, mosto, etc., así como en otros alimentos como ostras, cacahuetes o nueces. También puede producirse por síntesis química. Aplicándolo tópicamente antes de irradiar con UVB actúa sobre la inflamación, inhibiendo de forma significativa el edema y disminuyendo el infiltrado inflamatorio leucocitario y la formación de peróxido de hidrógeno37. Además, el resveratrol ejerce efectos quimiopreventivos anticancerígenos frente a múltiples exposiciones de radiación UVB a través de las vías de las ciclinas-CDK y protein kinasas activadas por mitógenos (MAPDK), además de inhibir la familia de proteinas apoptóticas de la survivina38,39. Así, la aplicación tópica de resveratrol, a dosis de 10μM, en la piel de ratones previamente a la exposición a radiación UV-B inhibió significativamente el incremento de la proliferación celular (Ki-67), los niveles epidérmicos de ciclooxygenasa-2 (COX-2) y de ornitin decarboxilasa, ambos marcadores de promoción tumoral, y los niveles de survivina, aumentando la inducción de apoptosis mediada por la radiación UVB. Todo ello sugiere que el resveratrol tiene un efecto quimiopreventivo de los daños inducidos por la radiación UVB en la piel, si bien todos estos estudios solo están demostrados en el animal de experimentación39.

• c.

  Ácidos hidroxicinámicos

  Grupo de compuestos presentes en la pared celular vegetal, cuyos principales representantes son el ácido ferúlico y el ácido cafeico, siendo el primero el más abundante en la naturaleza. Aplicados tópicamente en voluntarios sanos ambos han demostrado disminuir el eritema inducido por la radiación UVB40. Dos estudios interesantes han demostrado el papel fotoprotector del ácido ferúlico en combinación con la vitamina C y E o la floretina. En el primero, una formulación con ácido L-ascórbico 15%, alfa-tocoferol 1%, y ácido ferúlico 0,5% aplicada en la piel humana antes de la exposición solar durante 4 días, proporcionó una fotoprotección significativa, disminuyendo especialmente la formación de mutaciones de dimeros de timina. Este estudio demuestra que la combinación de dos antioxidantes endógenos, la vitamina C y E, estabilizada por un potente antioxidante vegetal, como es el ácido ferúlico, puede ser aplicado tópicamente suplementando así la capacidad antioxidante propia de la piel humana frente al daño oxidativo inducido por la radiación UV41. El segundo estudio utiliza otra combinación de antioxidantes tópicos compuesta por vitamina C, ácido ferúlico y floretin42. Aplicando este preparado durante 4 días consecutivos sobre la piel de voluntarios sanos antes de la irradiación con un simulador solar se incrementó la dosis eritemática mínima (DEM) de forma líneal a la concentración de los antioxidantes. A nivel celular y molecular, disminuyó la formación histológica de sunburn cells, dímeros de timina, la expresión de metaloproteinasa-9 y de proteína p53 y la supresión de células de Langerhans. Los autores concluyen que la floretina no solo es un potente antioxidante sino que parece estabilizar y aumenta la biodisponibilidad en la piel de la vitamina C y el ácido ferúlico tópicos.

• d.

  Extracto de té verde

  Diversos estudios han demostrado el beneficio de los polifenoles del té verde en la fotoprotección y la prevención de la fotocarcinogénesis43,44. Sin embargo, altas concentraciones de estos polifenoles pueden ser tóxicas45 y además, se oxidan y pierden su actividad rápidamente. En este sentido, se ha visto que la adición de hidroxitolueno butilado al 0,1% a la epigalocatequina-3-galato al 10%, molécula más activa de los polifenoles del té verde, aumenta significativamente su estabilidad46. Un estudio reciente ha demostrado que la aplicación tópica en la piel de humanos de un preparado tanto de té verde como de té blanco a la concentración de 2,5mg/cm2, 15min antes de la exposición solar, disminuye de forma significativa tanto el daño oxidativo en el ADN de los queratinocitos como la depleción de células de Langerhans inducida por la radiación UV47. El té blanco es el menos procesado de todos los tés y por ello capaz de contener una mayor cantidad de polifenoles. Los tés verde y negro contienen también catequinas, pertenecientes al grupo de los flavonoides.

• e.

  Extracto de Polypodium leucotomos (PL)

  Se trata de un extracto natural rico en polifenoles obtenido de las hojas del helecho PL, que se incluye en algunos fotoprotectores dada su capacidad antioxidante. Este extracto bloquea la generación de ERO, inhibe la fotoisomerización y descomposición del isómero trans del ácido urocánico y la muerte celular inducida por RUV48,49. A nivel celular, previene la apoptosis y necrosis fotoinducidas asi como la degradación de la matriz extracelular50,51, que resultan en una reducción de la elastosis solar52, principal causa de la manifestación clínica del envejecimiento prematuro. Asimismo, la aplicación tópica de PL tras la irradiación redujo significativamente el desarrollo de tumores por irradiación crónica con UVB en el animal de experimentación52.

• f.

  Extracto de granada (Punica granatum)

  Es fuente de antocianidinas y taninos hidrolizables. Posee una potente acción antioxidante y propiedades anti-inflamatorias53. El extracto de granada ha demostrado proteger frente a los efectos adversos inducidos por la radiación UVB y UVA. Así, en piel humana reconstituida (Epiderm®) el pretratamiento con extracto de granada previo a la irradiación con UVB inhibió la inducción de CPD, la formación de 8-dihidro-2-deoxiguanosina, (8-OHdG), la oxidación proteica y la proliferación célular. A nivel dérmico, inhibió la síntesis de diversas MMP inducidas por la radiación UVB. Desde el punto de vista molecular, disminuyeron la expresión de c-fos y la fosforilación de c-Jun inducida por la radiación UVB53. En cuanto a su papel frente a la radiación UVA, el extracto de granada inhibió el aumento de la proliferación de queratinocitos in vitro, promoviendo la apoptosis en aquellas células cuyo ciclo celular había sido detenido por la radiación y disminuyendo, por tanto, los daños celulares inducidos por la radiación UVA54.

• a.

  Extracto de brócoli

  La aplicación tópica de este extracto en la piel de voluntarios sanos redujo el eritema inducido por la radiación UV una media de un 40%. Este efecto no es debido a la absorción de la radiación sino por la producción de una red de enzimas protectoras intracelulares que protegen a la célula del daño ultravioleta. Con ello se consigue un efecto más duradero, de varios días, incluso cuando el extracto ha desaparecido de la piel55. El agente químico responsable de este efecto es el sulforafano, un compuesto organofosforado con propiedades anticancerosas, antidiabéticas y antimicrobianas56.

• b.

  Cafeína

  La cafeína y el benzoato sódico de cafeína poseen propiedades fotoprotectoras, ya que aplicadas en la piel aumentan la apoptosis inducida por la radiación UVB e inhiben la formación de tumores57.

• c.

  Raíz de Polygonum multiflorum thumb (PM)

  Se trata de una hierba utilizada en la medicina tradicional oriental por sus efectos antibacterianos, antifúngicos y de antienvejecimiento que promueve la actividad antioxidante celular. En el animal de experimentación, su aplicación tópica media hora antes de la exposición a radiación UV inhibe de forma potente el estrés oxidativo, en concreto inhibe la destrucción de la enzima superóxido dismutasa58.

En resumen, existe un buen número de sustancias procedentes del reino vegetal con excelentes propiedades fotoprotectoras. No obstante, hay todavía muchas dudas por resolver, como que los antioxidantes tienden a ser inestables59 y, desde luego, mucho menos eficaces que los filtros físicos en la prevención de la quemadura solar60.

La T4 endonucleasa V (T4N5) es una enzima derivada de un bacteriófago que identifica los dímeros de CPD, principal fotolesión en el ADN producida por la radiación UVB, e inicia su reparación aumentando su separación61. Además la T4N5 también disminuye la síntesis y la liberación de citoquinas inmunosupresoras como el TNF-α y la IL-10 las cuales contribuyen al riesgo de cáncer cutáneo62. Protege la piel frente a la quemadura solar y la fotoinmunosupresión además de facilitar un buen funcionamiento del sistema endógeno de reparación de ADN. Encapsulando este enzima en liposomas se facilita su distribución en la piel y de esta forma existen diversos ensayos clínicos en pacientes con xeroderma pigmentoso, habiendo demostrado ser especialmente útil en estos pacientes63.

Es una enzima presente en plantas, bacterias, reptiles, anfibios y marsupiales e incluso en placentas de mamíferos que absorbe la luz visible y utiliza la energía para romper el anillo ciclobutano, un mecanismo denominado «fotorreactivación». Estudios tanto in vivo como in vitro utilizando una fotoliasa derivada de las cianobacterias Anacystis nidulans encapsulada en liposomas demuestran reducir tanto la apoptosis como la producción de CPD en un 50%64.

Cataliza el primer paso en el proceso de escisión-reparación de bases, un proceso que retira las bases guanina con daño oxidativo, la 8-hidroxi-2-desoxiguanina, del ADN. Aplicando esta enzima derivada de plantas y encapsulada en liposomas tras la exposición a radiación UVB, en ratones expuestos crónicamente a la misma, se redujo el tamaño y la progresión de tumores cutáneos65.

Se trata de fragmentos de ADN, en concreto dinucleótidos de timidina homólogos a la secuencia que se repite en un tercio del telómero TTAGGG, sustrato más común para los fotoproductos de la irradiación con luz ultravioleta. La aplicación de estos oligonucleótidos pone en marcha un mecanismo SOS-like o de rescate de la célula cuando se expone a la radiación UV, como la melanogénesis, pero sin que dicha irradiación haya tenido lugar, lo que mejora la capacidad de la piel de reparar el daño en el ADN sin necesidad de irradiación UV previa66.

La utilización de estos oligonucleótidos en ratones ha demostrado reducir el desarrollo de carcinomas espinocelulares y basocelulares en ratones67. En cuanto al mecanismo de esta acción anticarcinogenética está en reducir la expresión de COX-2 y la proliferación celular, aumentar la apoptosis y disminuir significativamente los CPD y la expresión de 8-hidroxi-2′-deoxiguanosina67.

En resumen, la aplicación tópica de oligonucleótidos o de enzimas reparadoras del ADN aumenta la capacidad endógena para la reparación del mismo, conseguiendo así protección frente a la radiación UV y disminuyendo la fotocarcinogénesis.

Es la sustancia más comúnmente utilizada como autobronceador. Además, se ha comprobado que posee un efecto fotoprotector débil, proporcionando un FPS entre 1,5 y 3,572. Esta fotoprotección está en función de la concentración utilizada o el número de aplicaciones (por ejemplo: DHA al 20% aplicada 1 vez o al 5% aplicada 3 veces proporcionan la misma fotoprotección, un SPF de 1,6)73. La mayor ventaja de la dihidroxiacetona es que su efecto fotoprotector puede durar hasta una o dos semanas.

Es un potente indol sintetizado de forma natural por M. furfur que absorbe la radiación UV. Estudios in vivo señalan que el FPS de esta sustancia, a una concentración del 5% y aplicada en la piel humana, es de 1,774.

Estudios en seres humanos con dietas ricas en carotenoides durante un largo periodo de tiempo demuestran que mejora la fotoprotección debido a un discreto aumento en la DEM75.

Estudios en animales demuestran que la administración oral de forma mantenida de epigalocatequina 3-galato aumenta la dosis eritemática mínima (DEM) además de reducir la fotocarcinogénesis y el fotoenvejecimiento inducidos por la radiación UVB76. Estos efectos parecen estar mediados, al menos en parte, por la IL-12 y la subsecuente reducción de la inflamación cutánea77. Recientemente se ha investigado la capacidad fotoprotectora de los polifenoles contenidos en el vino tinto. Mientras que su aplicación tópica no ha mostrado propiedades fotoprotectoras, su ingesta oral aumenta de forma significativa la DEM; no obstante, falta por determinar la cantidad de vino y la duración de ingesta necesarias para conseguir este efecto fotoprotector78.

La genisteína oral también ha demostrado disminuir la carcinogénesis inducida por la radiación UVB en animales de experimentación28. Por otro lado, la administración oral de quercetina disminuye el estrés oxidativo sistémico que se produce al irradiar a estos animales tanto con radiación UVB79 como UVA80.

En humanos la ingesta de dosis únicas del extracto de PL no solo tiene un efecto antioxidante e inhibidor de la peroxidación lipídica de membranas celulares cutáneas81 sino que también reduce la inflamación cutánea que acontece tras su exposición a radiación UV82,83, previene la isomerización del ácido trans-urocánico a su forma cis-49 y protege frente a la fotoinmunosupresión84. Un efecto particularmente importante del extracto de PL tras su administración oral es la inducción y activación del gen p53, con papel directo en la aceleración de la eliminación de los fotoproductos de ADN, principalmente de los dímeros de timina altamente mutagénicos. En este contexto, el extracto de PL también ha demostrado evitar el daño oxidativo en el ADN, inhibiendo la conversión de guanosina en 8-deoxiguanosina y reduciendo la mutagénesis inducida por la radiación UV81.

Las semillas del cacao son muy ricas en polifenoles lo que les confiere una gran actividad antioxidante. Los principales fitoquímicos fenólicos del cacao son la epicatequina y la catequina, junto con las procianidinas. Sin embargo, una buena parte de esta gran capacidad antioxidante de la semilla del cacao se pierde durante el proceso de manufacturación del chocolate85. Un estudio reciente ha demostrado que un chocolate especialmente procesado para preservar sus flavonoles, administrado diariamente durante 12 semanas incrementó la DEM en más del doble en aquellos individuos que lo tomaban frente a los que tomaban chocolate negro (70%) convencional86.

Distintos estudios epidemiológicos apoyan la evidencia experimental de los efectos protectores de la cafeína frente el cáncer de piel87. Experimentalmente, tanto si se administra tópica como oral, la cafeína promueve la apoptosis de los queratinocitos irradiados con UVB por lo que podría actuar como un agente preventivo de la fotocarcinogénesis88.

Una buena forma de incrementar la pigmentación cutánea es intervenir en alguna de las señales celulares que inducen la melanogénesis. Forskolin es un diterpenoide que penetra en la célula, activando la adenilato ciclasa que media el efecto de la α-MSH en los melanocitos sin actuar a través del receptor MC1 y, por tanto, sin precisar exposición solar previa. Un reciente estudio ha demostrado que la aplicación tópica diaria de forskolin en ratones durante 3 meses induce eumelanina, la cual ejerce un efecto fotoprotector persistente que se traduce en un aumento de la DEM. Además, esto se acompaña de un aumento de melanocitos en la epidermis y un engrosamiento de la misma debido al acúmulo de queratinocitos nucleados95. La ventaja de esta sustancia fotoprotectora sería su capacidad adicional de estimular la fotoprotección en aquellos individuos con la variante no funcionante de receptor MC1R, caracterizados por pelo rubio o pelirrojo e incapaces de broncearse; esto se ha comprobado en modelos murinos transgénicos96.

Otra estrategia para estimular la melanogénesis es el uso de análogos de α-MSH. Tres fragmentos análogos (melanotan i, ii y iii) han demostrado in vitro ser agonistas del receptor MC1R estimulando la melanogénesis. Dos de ellos favorecen además la reparación del ADN fotodañado y reducen los niveles de ERO inducidas por la radiación UV97. Los melanotan se piensa que inducen el bronceado simulando la acción de la α-MSH en los receptores MC1 de los melanocitos98,99. Curiosamente, la administración de melanotan-i en inyección subcutánea estimula la síntesis de eumelanina en humanos, induciendo un bronceado con una duración prolongada (casi 1 mes)100. Melanotan i (nombre genérico de la afamelanotide) está en ensayos clínicos en fase iii como fármaco fotoprotector para fotodermatosis como la protoporfiria eritropoyéctica o la erupción polimorfa lumínica (Clinuvel Pharmaceuticals Limited. Annual report 2008. www.clinuvel.com/resources/pdf/annual_reports/2008/annual_report_2008.pdf). De hecho, se ha demostrado que administrado a dosis de 20mg, dos veces al día, durante 60 días, aumenta la tolerancia al sol en pacientes con protoporfiria eritropoyética, disminuyendo sus efectos adversos101.

Los riesgos asociados a los efectos farmacológicos de los análogos de la melanocortina no están claros. Por ahora se han recogido la aparición de flushing facial, náuseas y vómitos102. Sin embargo, una de las preocupaciones más importantes es que estas sustancias no son específicas del receptor de la melanocortina sino que interactúan con otros sistemas fisiológicos. Además, se han descrito casos de aparición de nevus melanocíticos eruptivos en personas que se habían inyectado durante varias semanas tanto melanotan i como ii103–106.