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Tras casi un mes de tratamiento no se objetiv&#243; reducci&#243;n de las met&#225;stasis&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 4 semanas del tratamiento&#44; el paciente acudi&#243; a Urgencias de su centro de referencia por picor y enrojecimiento en cuero cabelludo y cara&#46; El paciente no refer&#237;a s&#237;ntomas previos ni fiebre&#46; Al desnudarle se apreciaba una erupci&#243;n exantem&#225;tica m&#225;culo-papulosa en cuello&#44; tronco y extremidades&#46; El paciente fue ingresado y tratado con corticoides orales y antibioterapia&#46; En las siguientes 48&#160;h comenz&#243; con disfagia&#44; tendencia a la hipotensi&#243;n arterial y reducci&#243;n del ritmo de diuresis&#46; Ante la sospecha de una reacci&#243;n medicamentosa severa&#44; el paciente fue trasladado a la Unidad de Quemados de nuestro centro&#46; A su llegada&#44; 72&#160;h despu&#233;s del inicio de los s&#237;ntomas&#44; el paciente estaba afebril&#44; hemodin&#225;micamente estable y con ventilaci&#243;n espont&#225;nea&#46; La exploraci&#243;n mostraba una afectaci&#243;n del 85&#37; de la superficie corporal total con un despegamiento epid&#233;rmico del 60&#37; as&#237; como erosiones en mucosa ocular&#44; oral y genital &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; La frecuencia card&#237;aca era de 95 lpm y la saturaci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> del 100&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio radiol&#243;gico al ingreso se observaban los hilios engrosados y adenopat&#237;as hiliares y parahiliares&#46; No se apreciaban im&#225;genes de consolidaci&#243;n&#46; Los datos anal&#237;ticos m&#225;s relevantes fueron una PCR de 86&#44; tiempo de protrombina del 60&#44;5&#37; y un INR de 1&#44;25&#46; Se realiz&#243; una biopsia que revel&#243; una epidermis con necrosis confluente extensa y despegamiento a nivel subepid&#233;rmico&#46; La dermis superior presentaba un infiltrado linfoplasmocitario de predominio perivascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Con estos datos el paciente fue diagnosticado de necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica por vemurafenib&#44; con un SCORTEN de 3&#46; A su llegada&#44; se suspendi&#243; el vemurafenib y se inici&#243; tratamiento con ciclosporina a dosis de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12&#160;h por v&#237;a intravenosa as&#237; como descontaminaci&#243;n digestiva selectiva&#44; aporte vitam&#237;nico y nutricional&#44; y sueroterapia&#46; Las &#225;reas de piel necrosadas fueron retiradas&#44; limpiadas con suero y clorhexidina&#44; y posteriormente cubiertas con ap&#243;sitos de Biobrane&#174; &#40;Smith &#38; Nephew&#44; S&#46;A&#46; Sant Joan Desp&#237;&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las primeras 48&#160;h desde el ingreso en nuestro centro&#44; las lesiones progresaron hasta afectar al 90&#37; de la superficie corporal&#46; Al cuarto d&#237;a del ingreso&#44; la necr&#243;lisis se detuvo y empezaron a observarse los primeros signos de reepitelizaci&#243;n que acab&#243; de completarse 2 semanas despu&#233;s&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como complicaciones inmediatas el paciente sufri&#243; una trombosis venosa profunda femoral y un posterior embolismo pulmonar&#46; Respecto a las complicaciones tard&#237;as&#44; el paciente perdi&#243; las u&#241;as y desarroll&#243; adherencias en ambos conductos auditivos externos y en el surco balanoprepucial&#46; Por &#250;ltimo&#44; a consecuencia de la necrosis en las membranas conjuntivales&#44; requiri&#243; un trasplante de membrana amni&#243;tica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente fue dado de alta un mes despu&#233;s&#46; La ciclosporina se redujo progresivamente hasta ser suspendida por completo&#44; a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante 5 d&#237;as y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg otros 5 d&#237;as&#46; El paciente regres&#243; a su centro de referencia donde ha recibido tratamiento con ipilimumab y radioterapia&#44; con reducci&#243;n de las met&#225;stasis&#46; Hasta el momento se encuentra estable y con buen estado general&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El vemurafenib es un inhibidor selectivo de la mutaci&#243;n V600 del gen BRAF&#46; Fue aprobado en 2011 por la FDA para el tratamiento del melanoma metast&#225;sico o irresecable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La mutaci&#243;n BRAF se encuentra entre el 40 y el 60&#37; de los melanomas&#44; provocando una activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a MAP cinasa que a su vez genera un crecimiento celular descontrolado y un aumento de la proliferaci&#243;n celular y de la capacidad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las mutaciones son V600E &#40;sustituci&#243;n de valina por &#225;cido glut&#225;mico&#41; aunque existen otras m&#225;s infrecuentes como la V600K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BRIM3 &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#41; 675 pacientes fueron aleatorizados y tratados con vemurafenib o dacarbazina&#44; observ&#225;ndose una reducci&#243;n del 63&#37; del riesgo de muerte y del 74&#37; del riesgo de progresi&#243;n o muerte en aquellos tratados con vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> mostraron tasas de respuesta de hasta el 50&#37; y una supervivencia global media de entre 14-16 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; 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un &#250;nico caso de s&#237;ndrome de Steven-Johnson y otro de necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;NET&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; desde su comercializaci&#243;n han aparecido nuevos casos de toxicidad cut&#225;nea severa&#46; Wantz et al&#46; presentaron uno de los primeros casos de NET por vemurafenib en Europa&#46; En este caso&#44; el vemurafenib fue suspendido y la necr&#243;lisis se resolvi&#243;&#44; pero la paciente falleci&#243; meses despu&#233;s a consecuencia del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento de la NET se debe retirar el f&#225;rmaco sospechoso y manejar al paciente desde unidades especializadas&#46; No existe evidencia cient&#237;fica que avale el uso de tratamiento sist&#233;mico&#44; pero en nuestro centro utilizamos ciclosporina ya que consigue detener la progresi&#243;n de la erupci&#243;n de forma r&#225;pida&#44; con buena tolerancia y sin incrementar la tasa de infecci&#243;n o mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el primer caso de NET por vemurafenib en nuestro pa&#237;s&#46; Como conclusi&#243;n&#44; creemos que los pacientes que reciban este tratamiento deben ser vigilados muy estrechamente por el dermat&#243;logo&#44; sobre todo&#44; prestando especial atenci&#243;n al desarrollo de rash cut&#225;neo con signos de gravedad como despegamiento epid&#233;rmico o afectaci&#243;n de mucosas&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 106. Núm. 8.
Páginas 682-683 (octubre 2015)
Vol. 106. Núm. 8.
Páginas 682-683 (octubre 2015)
CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA
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Necrólisis epidérmica tóxica por vemurafenib
Toxic epidermal necrolysis induced by vemurafenib
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A. Laprestaa,
Autor para correspondencia
amlapresta@gmail.com

Autor para correspondencia.
, A. Dotorb, C. González-Herradaa
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, España
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Presentamos un varón de 68 años, sin antecedentes personales relevantes y que no refería tomar medicación, diagnosticado de un melanoma nodular de 11mm de Breslow en la región submamaria derecha. El estudio de extensión radiológico mostraba presencia de ganglios axilares, mediastínicos e hiliares bilaterales, micronódulos bilaterales múltiples en lóbulos pulmonares superiores e inferiores que además presentaban intensa captación en la PET-TAC, lo que hacía sospechar que se tratase de lesiones metastásicas. El análisis de la mutación V600E en el gen BRAF fue positivo. Ante el diagnóstico de un melanoma metastásico estadio IV BRAF positivo se inició como primer tratamiento vemurafenib a dosis de 960mg cada 12 h. Tras casi un mes de tratamiento no se objetivó reducción de las metástasis.

A las 4 semanas del tratamiento, el paciente acudió a Urgencias de su centro de referencia por picor y enrojecimiento en cuero cabelludo y cara. El paciente no refería síntomas previos ni fiebre. Al desnudarle se apreciaba una erupción exantemática máculo-papulosa en cuello, tronco y extremidades. El paciente fue ingresado y tratado con corticoides orales y antibioterapia. En las siguientes 48 h comenzó con disfagia, tendencia a la hipotensión arterial y reducción del ritmo de diuresis. Ante la sospecha de una reacción medicamentosa severa, el paciente fue trasladado a la Unidad de Quemados de nuestro centro. A su llegada, 72 h después del inicio de los síntomas, el paciente estaba afebril, hemodinámicamente estable y con ventilación espontánea. La exploración mostraba una afectación del 85% de la superficie corporal total con un despegamiento epidérmico del 60% así como erosiones en mucosa ocular, oral y genital (figs. 1 y 2). La frecuencia cardíaca era de 95 lpm y la saturación de O2 del 100%.

Figura 1.

Se aprecia una erupción generalizada consistente en máculas eritematosas con tendencia a la confluencia, ampollas fláccidas y áreas erosionadas cubiertas por Biobrane®

(0.15MB).
Figura 2.

En esta imagen a mayor aumento, se aprecian grandes ampollas superficiales y áreas de necrosis.

(0.14MB).

En el estudio radiológico al ingreso se observaban los hilios engrosados y adenopatías hiliares y parahiliares. No se apreciaban imágenes de consolidación. Los datos analíticos más relevantes fueron una PCR de 86, tiempo de protrombina del 60,5% y un INR de 1,25. Se realizó una biopsia que reveló una epidermis con necrosis confluente extensa y despegamiento a nivel subepidérmico. La dermis superior presentaba un infiltrado linfoplasmocitario de predominio perivascular (fig. 3). Con estos datos el paciente fue diagnosticado de necrólisis epidérmica tóxica por vemurafenib, con un SCORTEN de 3. A su llegada, se suspendió el vemurafenib y se inició tratamiento con ciclosporina a dosis de 75mg cada 12 h por vía intravenosa así como descontaminación digestiva selectiva, aporte vitamínico y nutricional, y sueroterapia. Las áreas de piel necrosadas fueron retiradas, limpiadas con suero y clorhexidina, y posteriormente cubiertas con apósitos de Biobrane® (Smith & Nephew, S.A. Sant Joan Despí, Barcelona, España).

Figura 3.

En el estudio histológico se aprecia una epidermis con necrosis confluente extensa y despegamiento a nivel subepidérmico. La dermis superior presenta un infiltrado linfoplasmocitario de predominio perivascular. (Hematoxilina-eosina 2,5X).

(0.31MB).

Durante las primeras 48 h desde el ingreso en nuestro centro, las lesiones progresaron hasta afectar al 90% de la superficie corporal. Al cuarto día del ingreso, la necrólisis se detuvo y empezaron a observarse los primeros signos de reepitelización que acabó de completarse 2 semanas después.

Como complicaciones inmediatas el paciente sufrió una trombosis venosa profunda femoral y un posterior embolismo pulmonar. Respecto a las complicaciones tardías, el paciente perdió las uñas y desarrolló adherencias en ambos conductos auditivos externos y en el surco balanoprepucial. Por último, a consecuencia de la necrosis en las membranas conjuntivales, requirió un trasplante de membrana amniótica.

El paciente fue dado de alta un mes después. La ciclosporina se redujo progresivamente hasta ser suspendida por completo, a dosis de 150mg durante 5 días y 100mg otros 5 días. El paciente regresó a su centro de referencia donde ha recibido tratamiento con ipilimumab y radioterapia, con reducción de las metástasis. Hasta el momento se encuentra estable y con buen estado general.

El vemurafenib es un inhibidor selectivo de la mutación V600 del gen BRAF. Fue aprobado en 2011 por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico o irresecable1. La mutación BRAF se encuentra entre el 40 y el 60% de los melanomas, provocando una activación constitutiva de la vía MAP cinasa que a su vez genera un crecimiento celular descontrolado y un aumento de la proliferación celular y de la capacidad invasiva2,3.

La mayor parte de las mutaciones son V600E (sustitución de valina por ácido glutámico) aunque existen otras más infrecuentes como la V600K4.

En el estudio BRIM3 (fase III) 675 pacientes fueron aleatorizados y tratados con vemurafenib o dacarbazina, observándose una reducción del 63% del riesgo de muerte y del 74% del riesgo de progresión o muerte en aquellos tratados con vemurafenib1. Es más, los ensayos en fase I y II mostraron tasas de respuesta de hasta el 50% y una supervivencia global media de entre 14-16 meses5,6.

Sin embargo, el tratamiento con este fármaco no está exento de efectos secundarios, de los cuales la toxicidad cutánea es el más común. Los más habituales son rash, fotosensibilidad, prurito, alopecia, eritrodisestesia palmoplantar, queratosis verrucosas, queratoacantomas y carcinomas epidermoides. En cuanto al rash, afecta a casi un 40% de los pacientes, en la mayor parte de los casos es de grado 1 (leve) o 2 (moderado) por lo que no requiere suspensión del tratamiento. Solo en aquellos pacientes que presenten rash cutáneo de grado 3 (severo) o 2 intolerable se debe modificar la dosis o incluso suspender el traamiento7.

Las reacciones cutáneas severas son muy infrecuentes, de hecho, en el estudio BRIM3 se comunicó un único caso de síndrome de Steven-Johnson y otro de necrólisis epidérmica tóxica (NET)1.

No obstante, desde su comercialización han aparecido nuevos casos de toxicidad cutánea severa. Wantz et al. presentaron uno de los primeros casos de NET por vemurafenib en Europa. En este caso, el vemurafenib fue suspendido y la necrólisis se resolvió, pero la paciente falleció meses después a consecuencia del melanoma8.

Respecto al tratamiento de la NET se debe retirar el fármaco sospechoso y manejar al paciente desde unidades especializadas. No existe evidencia científica que avale el uso de tratamiento sistémico, pero en nuestro centro utilizamos ciclosporina ya que consigue detener la progresión de la erupción de forma rápida, con buena tolerancia y sin incrementar la tasa de infección o mortalidad9.

Presentamos el primer caso de NET por vemurafenib en nuestro país. Como conclusión, creemos que los pacientes que reciban este tratamiento deben ser vigilados muy estrechamente por el dermatólogo, sobre todo, prestando especial atención al desarrollo de rash cutáneo con signos de gravedad como despegamiento epidérmico o afectación de mucosas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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