CASOS CLÍNICOS

Necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina. Tratamiento con ciclosporina

ÁNGEL PALOMO ARELLANO

JAVIER RODRIGUEZ GOMEZ

ENRIQUE GUERRERO VEGA

FRANCISCA ÁRBOL LINDE

FERNANDO MARCOS SANCHEZ

Unidad de Dermatología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina (Toledo).

Correspondencia:

ÁNGEL PALOMO ARELLANO. Capitán Cortés, 107. 45600 Talavera de la Reina (Toledo).

Aceptado el 15 de septiembre de 1999.

Resumen.--Desde que en 1990 comenzó a usarse la lamotrigina en el tratamiento de la epilepsia se han comunicado 11 casos de necrólisis epidérmica tóxica en relación con esa sustancia. En ocho de ellos se había asociado a valproato sódico.

Presentamos el caso de una mujer de 34 años que desarrolló una necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina en asociación a valproato sódico. La enferma recibió únicamente tratamiento con ciclosporina con buenos resultados. La progresión del cuadro cutáneo se detuvo a las 48 horas de la instauración del tratamiento y la paciente fue dada de alta sin lesiones a los 20 días de su ingreso.

Se trata del primer caso, que sepamos, de necrólisis epidérmica tóxica tratada exclusivamente con ciclosporina.

Palabras clave: Necrólisis epidérmica tóxica. Lamotrigina. Ciclosporina.

INTRODUCCIÓN

La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una grave enfermedad mucocutánea, habitualmente inducida por fármacos. Se han publicado 11 casos de NET por lamotrigina (LTG) desde 1990 (1-9), año en que es introducida en la clínica médica. En ocho de éstos la LTG se utilizó en asociación con valproato sódico (VS).

La ciclosporina (CyA) ha presentado excelentes resultados como tratamiento de la NET. Presentamos un nuevo paciente afecto de NET inducida por LTG en asociación con VS que fue tratada de forma satisfactoria únicamente con CyA. Revisamos los casos comunicados de NET inducida por LTG y en los que se ensayó tratamiento con CyA.

DESCRIPCION DEL CASO

Mujer de 34 años de edad en tratamiento con 1.500 mg/ día de valproato sódico desde 1995 por crisis parciales complejas . Dada la repetición de sus episodios comiciales se asoció lamotrigina, manteniendo los niveles de ácido valproico en rango terapéutico. Se inició tratamiento con 50 mg/día y 2 semanas después se pasó a 75 mg/día.

A las 3 semanas de iniciar el tratamiento con LTG la paciente presentó un exantema generalizado morbiliforme con fiebre de hasta 40° C . Se retiró la LTG, pero el exantema se hizo más importante, extendiéndose a las mucosas y confluyendo hasta afectar el 40% de la superficie corporal, formando ampollas (Fig. 1) y con el signo de Nikolsky positivo. En el primer día de ingreso se instauró tratamiento oral con CyA a la dosis de 4 mg/kg/día en la planta, pasando posteriormente a UVI dada la evolución. La analítica revelaba una discreta elevación de las enzimas hepáticas y LDH. Los cultivos mucocutáneos, hemocultivos y serología HIV fueron negativos. Se realizó biopsia cutánea, que fue diagnóstica de NET.

FIG. 1.--Intensa afectación cutaneomucosa con formación de ampollas.

La paciente continuó tratamiento en UVI con CyA vía intravenosa a la misma dosis que en la planta. El cuadro cutáneo detuvo su progresión a las 48 horas del inicio del tratamiento y se procedió al alta a los 20 días del ingreso tras la regresión total de las lesiones cutáneas y la corrección de las alteraciones analíticas.

DISCUSION

La NET es una enfermedad cutaneomucosa grave muy infrecuente, con una incidencia que se estima en 0,4-1,2 casos por millón. Se ha relacionado con multitud de fármacos, de modo especial con sulfamidas, anticonvulsivantes y alopurinol (10). Entre los anti-epilépticos se ha comunicado su relación con fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, valproato y más recientemente con lamotrigina. Éste es un nuevo fármaco antiepiléptico derivado de la triazina. Se introdujo en la clínica en 1990 en la Unión Europea y 1994 en EE. UU. como tratamiento adyuvante (add-on) en las crisis parciales refractarias al tratamiento convencional. Los efectos secundarios se dan en un 5-10% de los enfermos, siendo los más frecuentes los problemas cutáneos, que generalmente son exantemas banales maculopapulosos, pero también cuadros severos como el síndrome de Stevens-Johnson y la NET, con una incidencia estimada de1 1/1.000 en adultos (11). Esta incidencia es sensiblemente superior a la observada al iniciar tratamiento con la fenitoína y la carbamacepina, que en un reciente estudio de cohortes fue de 9/10.000 y 6,2/10.000, respectivamente (12).

En la revisión que hemos realizado se han publicado sólo 11 casos de NET por lamotrigina desde 1990, en ocho de ellos asociado al ácido valproico (tabla I). El desarrollo de la NET con LTG se favorece por el uso conjunto con VS que, probablemente por competición con la glucuronidación hepática, aumenta la vida media de la LTG, pasando de 24 a 59 h, o bien por la utilización inicial de dosis elevadas de LTG (13-15). De ahí que en la ficha técnica del producto se recomiende iniciar el tratamiento con 25 mg a días alternos durante las 2 primeras semanas en caso de uso conjunto con valproato en tanto que recomienda comenzar con 50 mg/día, durante el mismo período de tiempo, en los casos en que no figura el valproato en el régimen terapeútico.

La CyA se empleó por primera vez en el tratamiento de la NET en 1989 por Renfro (16) en base a los buenos resultados obtenidos con dicho fármaco en la enfermedad aguda injerto contra huésped (entidad que comparte muchos rasgos en común con la NET) y al número creciente de evidencias en favor de una etiopatogenia inmunocelular en el proceso como son la presencia de CD4 a nivel de la dermis, de CD8 a nivel epidérmico y de la expresión de HLA DR e ICAM-1 a nivel de los queratinocitos (3). La CyA es un inmunomodulador selectivo de la respuesta celular con un buen perfil clínico en los trasplantes de órganos y en la enfermedad injerto contra huésped (17). Hay seis casos de NET tratada con CyA (3, 16, 18-20) desde 1989 (tabla II). En cinco de los casos se empleó conjuntamente con corticoides de modo simultáneo o sucesivo y en el sexto se utilizó junto con factor estimulante de colonias de granulocitos. Las dosis empleadas fueron de 3-6 mg/kg/día por vía oral o intravenosa. En todos los casos se abortó la progresión del cuadro en 24-48 horas y en uno de los casos la reducción de dosis de CyA condujo a un rebrote de la enfermedad, que fue de nuevo controlada con la restauración de las dosis previa (19). El tratamiento se retiró gradualmente a lo largo de 1 mes.

Nuestra paciente presentó un cuadro de NET inducido por LTG que vino favorecido por la asociación de VS y por una escalada de dosis demasiado rápida. Esta complicación fue tratada con excelentes resultados con CyA en monoterapia, a diferencia de los casos comunicados previamente, en los que se utilizó en asociación o a continuación de los corticoides.

Los modelos de hipersensibilidad farmacológica actuales se centran en la bioactivación del fármaco merced a su conversión en metabolitos reactivos, que modifican a su vez de forma irreversible a las proteínas celulares. Sobre estas proteínas celulares modificadas se desencadena en personas susceptibles un ataque inmunológico (autoinmune-like) mediado por anticuerpos o por la respuesta inmune de células T. La eficacia de la ciclosporina A deteniendo la progresión del cuadro en menos de 48 horas apunta hacia una etiopatogenia inmunocelular en la reacción de hipersensibilidad frente a lamotrigina (21).

Abstract.--In 1990, lamotrigine started to be used as an antiepileptic drug. Since then, 11 cases of toxic epidermal necrolysis have been related to it in the literature. In eight of them, sodium valproate was associated to lamotrigine.

We report a toxic epidermal necrolysis syndrome induced by lamotrigine when this drug was given to a patient who was already taking sodium valproate. This complication was treated with excellent results with CyA in monotherapy. Forty eight hours after the onset of the treatment the skin sympthoms stopped their progression. The patient left the hospital twenty days after her admission with complete resolution of the skin lessions.

This is, to the best of our knowledge, the firt case of toxic epidermal necrolysis exclusively treated with CyA.

Palomo Arellano A, Rodríguez Gómez J, Guerrero Vega E, Árbol Linde F, Marcos Sánchez F. Lamotrigine induced toxic epidermal necrolysis. Effective treatment with cyclosporin. Actas Dermosifiliograf 1999;90:612-615.

Key words: Toxic epidermal necrolysis. Lamotrigine. Cyclosporin.

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