La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica y recidivante que afecta a un 2,3% de la población española1 y a un 2-3% de la población mundial2. Aproximadamente un tercio de estos pacientes sufren psoriasis moderada-severa, la cual requiere tratamiento a largo plazo con agentes sistémicos, que por lo general presentan toxicidad acumulativa, intolerancia y en ocasiones baja tasa de respuesta3.

Los fármacos mejor adaptados a una pauta de tratamiento continuo son los agentes biológicos. En la práctica, y de forma aplicable a la mayoría de los pacientes, con los agentes biológicos disponibles un objetivo terapéutico razonable sería alcanzar una respuesta PASI 75 (mejoría ≥75% del PASI basal) durante la fase de inducción, que puede extenderse hasta la semana 24, momento en el que todos los biológicos alcanzan la meseta de eficacia4.

Distintos autores han señalado que, en aquellos pacientes con psoriasis en remisión, el uso de dosis estándar de fármacos biológicos podría resultar en un sobretratamiento, por lo que en determinados casos podría ser razonable individualizar la pauta posológica5,6. Así, varios estudios han analizado la modificación de dosis del tratamiento con biológicos en pacientes con artritis reumatoide en remisión, mostrando que en el caso de los anti-TNF la eficacia se preserva en la mayoría de los pacientes7. La modificación de dosis de biológicos en pacientes en remisión adecuadamente seleccionados podría reducir el riesgo de exposición al fármaco y reducir la carga económica para los sistemas de salud8, algo que ya se propone en otras enfermedades crónicas, como la artritis reumatoide, como un intento de personalización de tratamiento utilizando la mínima dosis eficaz9–12.

Resulta de especial interés analizar los beneficios y los riesgos de modificar la pauta estándar de los distintos biológicos en el tratamiento de la psoriasis. Es importante identificar las características clínicas asociadas al éxito o al fracaso de dichas pautas modificadas, incluidos el riesgo de recaída y la aparición de anticuerpos específicos13. La decisión de modificar la pauta de biológico debe basarse en una selección adecuada de los pacientes, teniendo en cuenta que los posibles riesgos y beneficios irán en función de la gravedad de la enfermedad, la calidad de vida del paciente y la existencia de comorbilidades13.

Las publicaciones sobre modificación de la pauta posológica de biológicos en el tratamiento de la psoriasis son limitadas13–15 y no existen guías al respecto13. Estos estudios son valiosos, dado que incluyen pacientes con enfermedad recidivante y distintas comorbilidades que probablemente quedarían excluidos de los ensayos clínicos14. En una revisión sistemática Brezinski et al.13 sintetizaron los datos de 23 ensayos que analizaron pautas de modificación de dosis con etanercept, adalimumab, infliximab, ustekinumab y alefacept en psoriasis moderada-severa. El tratamiento continuo con fármacos anti-TNF y anti IL12/23 fue más eficaz que el tratamiento intermitente a la hora de mantener el control de la enfermedad y, para la mayoría de los biológicos, con el retratamiento no se alcanzaron las tasas de respuesta iniciales13. Además, se constató que, en pacientes no respondedores, el escalado de dosis con etanercept, adalimumab y uktekinumab presentó por lo general una mayor eficacia16–20.

Por otro lado, en un estudio llevado a cabo por Fotiadou et al.14 se incrementó el intervalo de dosis de adalimumab de 2 a 3 semanas en aquellos pacientes con psoriasis moderada-grave que alcanzaron una respuesta PASI 100 sostenida tras un año de tratamiento (n=14). Ninguno de ellos experimentó recaída, y un 71% habían completado 2,5 años de tratamiento. Cantini et al.8 demostraron, en pacientes con artritis psoriásica, que un 88,6% de los pacientes que recibieron una pauta reducida de adalimumab (40mg cada 4 semanas; n=53) se mantuvieron en remisión tras un periodo de seguimiento medio de 28,9±8,4 meses.

A la luz de estos datos el presente estudio tiene como objetivo analizar los patrones de modificación de dosis de fármacos biológicos en una cohorte de pacientes con psoriasis moderada-grave en condiciones de práctica clínica, así como sus consecuencias sobre el control de la enfermedad y el coste de tratamiento.

Estudio observacional, descriptivo y transversal que incluyó a todos los pacientes con psoriasis moderada-grave, en tratamiento con biológicos durante al menos 6 meses, en fase de mantenimiento en enero de 2014. En aquellos pacientes que no alcanzaron al menos una respuesta PASI 50 tras la fase de inducción se consideró que el tratamiento había fracasado y no se incluyeron en el estudio. Los pacientes fueron seguidos por un solo investigador en la consulta monográfica de psoriasis del hospital.

En la figura 1 se muestra el algoritmo de tratamiento seguido durante el estudio. El objetivo clínico consistió en alcanzar una respuesta PASI 75 y mantenerla durante el curso del tratamiento con el biológico. Todos los pacientes iniciaron el tratamiento con la pauta indicada en ficha técnica (pauta estándar). En aquellos que alcanzaron remisión de la enfermedad (respuesta PASI 90-100) y la mantuvieron durante al menos 6 meses, la dosis del biológico se redujo aumentando el intervalo entre dosis o disminuyendo la dosis (reducción de dosis) según un consenso establecido previamente entre el Servicio de Dermatología y el Servicio de Farmacia 2 años antes. Cuando, por el contrario, el paciente no alcanzó la respuesta PASI 75 con la pauta estándar, se decidió intensificar la pauta reduciendo el intervalo entre dosis o combinando con otro tratamiento sistémico clásico. La estrategia de reducción de dosis se mantuvo mientras el paciente continuara en remisión. La pérdida de respuesta PASI 90-100 fue criterio de reinstauración de la pauta estándar. La estrategia de intensificación se mantuvo hasta alcanzar el objetivo terapéutico (al menos una respuesta PASI 75).

Figura 1.

Algoritmo del tratamiento seguido en el estudio.

(0.16MB).

Se recogieron variables relativas a la historia de psoriasis (tiempo de evolución, PASI basal, presencia de artritis psoriásica, tratamientos previos recibidos sistémicos y/o biológicos), características demográficas (edad, sexo, peso) e información del tratamiento biológico actual (tiempo en tratamiento, PASI en el momento de iniciar la pauta modificada, tiempo con la pauta modificada y PASI en la última visita).

Por otra parte, con el fin de identificar posibles características o perfiles de paciente que lo hicieran más susceptible de recibir una dosis reducida de biológico, se realizó un análisis que comparó a los pacientes sin reducción de dosis (pauta estándar+pauta intensificada) frente a aquellos que siguieron una pauta con dosis reducidas. Dicho análisis se hizo tanto para las variables continuas como para las variables categóricas.

Este estudio ha analizado, en condiciones de práctica clínica, los patrones de modificación de dosis de fármacos biológicos en una cohorte de 112 pacientes con psoriasis moderada-grave, así como sus consecuencias sobre el control de la enfermedad y el coste de tratamiento.

Respecto a la distribución de los fármacos biológicos en la población estudiada, del total de 112 pacientes un 46,4% recibieron adalimumab, un 25% ustekinumab, un 21,4% etanercept y un 7,1% infliximab (tabla 1). Al tratarse de un estudio transversal estas diferencias en la distribución de los distintos fármacos biológicos estudiados podría ser reflejo del tiempo que estos llevan en el mercado.

Todos los pacientes se sometieron a una estrecha monitorización que permitió valorar la consecución o no de los objetivos terapéuticos marcados para aplicar una estrategia de modificación de dosis (fig. 1). Esta estrategia de modificación de dosis implicó una reducción media de dosis/paciente/año de un 21% con adalimumab; un 13,8% con etanercept; un 0,9% con ustekinumab y de un 0,55% con infliximab en la cohorte estudiada.

Son pocos los estudios disponibles que avalen el empleo de pautas modificadas, práctica habitual en distintos servicios de dermatología13,21–23. Teniendo en cuenta que la optimización de recursos económicos debe ir siempre ligada a la consecución de objetivos terapéuticos, es necesario profundizar en el conocimiento de estrategias de reducción de dosis, más frecuentes en un entorno de control estricto del gasto sanitario.

Los datos de seguridad de las pautas de biológicos modificadas son limitados. Su utilización debe por tanto individualizarse a cada paciente, en función de la gravedad de la psoriasis, su calidad de vida y la existencia de comorbilidades13. La detección de niveles de fármaco podría también facilitar esta decisión clínica, al poder identificar aquellos pacientes en remisión que presentan niveles excesivamente altos de fármaco, pero no se realiza de forma rutinaria en la mayoría de servicios de dermatología. Aunque se ha postulado que la ampliación del intervalo posológico con adalimumab aumenta el riesgo de formación de anticuerpos anti-adalimumab15, actualmente no existen datos que confirmen esta posibilidad22. Con infliximab, otro fármaco anti-TNF, se ha correlacionado el empleo de dosis menores o intervalos posológicos más largos con un riesgo mayor de aparición de anticuerpos antiinfliximab, fenómeno que produce una pérdida de eficacia del tratamiento24.

En nuestro estudio el análisis comparativo entre los pacientes que recibieron dosis reducidas frente al resto de pacientes reveló diferencias significativas en términos de que los primeros presentaban una psoriasis con más tiempo de evolución (p=0,049) y que llevaban más tiempo en tratamiento con biológico (p=0,009) (tabla 3). Estas diferencias podrían explicarse teniendo en cuenta que los pacientes que llevan más años bajo tratamiento en remisión, con buen control de esta enfermedad inflamatoria, podrían presentar un mayor umbral a sufrir nuevos brotes de actividad y, por tanto, podrían mantener el control de su psoriasis con menos dosis de tratamiento. Por otro lado, las diferencias encontradas en el PASI entre los grupos se justifican por el protocolo seguido en nuestra práctica clínica, que solo contempla esta estrategia cuando el paciente se encuentra en remisión. En cambio, entre los pacientes no aptos para reducir dosis hubo una mayor proporción de pacientes con artritis psoriásica (p<0,05) (tabla 3). Puede concluirse por tanto que la presencia de artritis psoriásica concomitante, al ser un factor de gravedad de la psoriasis, podría ser un factor limitante de la reducción de dosis.

Las publicaciones sobre la influencia de determinados factores predictivos en la eficacia de pautas modificadas de biológicos son escasas. En un estudio de práctica clínica realizado en 119 pacientes españoles con psoriasis moderada-severa tratados con adalimumab21, se estableció en análisis multivariante que las únicas variables independientes para el mantenimiento del biológico fueron la respuesta PASI 75 a un año y la habilidad de alargar los intervalos de inyección en los pacientes con mejor respuesta. Esta probabilidad pareció ser mayor en pacientes naïve a los biológicos y que presentaron las mejores respuestas en diferentes puntos temporales, lo que permitió alargar el intervalo posológico21. En nuestra cohorte, el porcentaje de pacientes naïve con cada uno de los tratamientos biológicos fue variable; osciló entre un 77% con etanercept, un 36,3% con adalimumab, un 25% con infliximab y un 17,85% con ustekinumab, diferencias que pudieron influir en la posibilidad de modificar la pauta con cada uno de los biológicos.

El presente estudio tiene una serie de limitaciones que deben mencionarse. En primer lugar, es un estudio observacional de práctica clínica, sin ningún protocolo preestablecido, por lo que la decisión y el momento de proceder a la reducción de dosis fue a criterio del investigador. La pauta de reducción de dosis fue empírica y se hizo de forma progresiva, aunque siempre teniendo en cuenta el objetivo clínico y, en caso de recidiva, volviendo a la dosis estándar. Además, dada la naturaleza retrospectiva del estudio, no todos los pacientes fueron tratados durante el mismo periodo de tiempo. Por otra parte, se incluyeron únicamente los pacientes en los que se alcanzó el objetivo terapéutico, por lo que no es posible obtener datos de efectividad clínica.

En resumen, presentamos una cohorte de 112 pacientes en práctica clínica habitual, con una pauta de reducción de dosis en el 50% de ellos, en el que el grupo de pacientes con dosis reducida mantiene una respuesta PASI 90. Presentaron mayor probabilidad de reducción de dosis, estadísticamente significativa, aquellos pacientes que presentaban mayor tiempo de evolución y más tiempo bajo tratamiento biológico. Al contrario, entre los pacientes sin reducción de dosis hubo mayor proporción de pacientes con artritis psoriásica. La implementación de este algoritmo de modificación de dosis en la práctica clínica ha proporcionado, en esta población, un ahorro global del 13% del gasto farmacéutico; para cada uno de los fármacos biológicos el porcentaje de ahorro paciente/año varía entre el 21,5% con adalimumab, el 13,8% con etanercept, el 0,9% con ustekinumab y 0,55% con infliximab.

Se requieren en un futuro estudios prospectivos controlados que ayuden a definir el perfil de paciente más adecuado para reducir la dosis, el porcentaje de pacientes que requerirán volver a la pauta habitual y si esto conlleva a largo plazo una pérdida de eficacia del tratamiento.

La Dra. Baniandrés declara como conflicto de intereses haber recibido honorarios por su participación en ensayos clínicos, ponencias y asesoría para Abbvie, Pfizer, Janssen y MSD. El resto de autores declara no presentar conflicto de intereses.