El melanoma acral afecta a todas las poblaciones del mundo y se describe como un subgrupo distinto de melanoma debido a sus características únicas, incluidas las epidemiológicas, las clinicopatológicas, las moleculares y las pronósticas1-8.

Según la Organización Mundial de la Salud, el melanoma acral es el que aparece en la piel glabra (sin pelo) de la cara volar de los dedos de las manos y los pies, las palmas de las manos, las plantas de los pies y los lechos ungueales8. Por otra parte, el melanoma lentiginoso acral (MLA) es un subtipo histopatológico de melanoma, caracterizado también por tener rasgos histológicos específicos8-10.

El melanoma acral se asocia claramente a un peor pronóstico que el melanoma cutáneo en otras localizaciones1,2,6,8,10,11. Este pronóstico adverso se ha atribuido a varios factores, como un mayor índice de Breslow y estadios más avanzados, que se podrían atribuir a un diagnóstico tardío debido en parte a la edad avanzada y a su aparición en localizaciones anatómicas no visibles, pero también a un comportamiento más agresivo del subtipo histopatológico o al perfil molecular de las zonas no expuestas al sol1,2,4,6,8,10-12.

En el presente estudio, utilizamos una serie amplia de casos de melanoma acral obtenidos de una red multicéntrica de melanoma del sur de Europa, que fue recogida durante 2décadas, con la finalidad de evaluar las características epidemiológicas, clinicopatológicas y pronósticas centrándonos en la localización del melanoma, y analizar los patrones de recurrencia, la supervivencia específica del melanoma (SEM) y la supervivencia libre de recaída (SLR) que pueden influir en el seguimiento y en el tratamiento de los pacientes con un melanoma acral.

Se utilizó la base de datos de la Red de Centros de Melanoma de Cataluña (Xarxa Melanoma Catalunya)13-15, un proyecto de base de datos colaborativa, prospectiva y multicéntrica que incluye más de 20 hospitales del noreste de España, para realizar un estudio retrospectivo de los pacientes con melanoma acral desde enero del 2000 hasta diciembre del 2019 y con un seguimiento hasta agosto del 2023.

En el estudio se incluyeron al principio todos los pacientes diagnosticados de melanoma en una localización acral, cuyo diagnóstico debía estar debidamente confirmado y registrado en dichos centros. La recogida de datos y el análisis de todos los pacientes se aprobaron con el número de referencia del protocolo (HCB IRB; aprobación n.° 2015/0298). Se excluyeron los casos que no se ajustaban a la definición de melanoma acral de la Organización Mundial de la Salud, manteniendo únicamente los localizados en la piel glabra de manos y pies, incluido el aparato ungueal. También se excluyeron los casos en los que la localización no era concordante o estaban mal definidos.

La variable principal utilizada para analizar los datos fue la localización anatómica de la mano y el pie. Se registró información sobre los datos demográficos, las características del melanoma y los datos pronósticos. Las variables analizadas incluyeron el sexo, la edad en el momento del diagnóstico, color de piel o etnia, y el número de melanomas primarios. Las características del melanoma incluían la localización (pie vs. mano); el estadio (in situ vs. invasivo), la estadificación según la 8.ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC), el subtipo histopatológico (melanoma lentiginoso acral, [MLA], melanoma de extensión superficial, [MES], melanoma lentigo maligno, melanoma nodular [MN] y otros subtipos), el índice de Breslow, la presencia de figuras mitóticas, la ulceración, los nevus asociados y la satelitosis; la realización de la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) y su estado. Los datos pronósticos incluían los patrones de recurrencia: momento y localización (locorregional [ganglio linfático o en tránsito/satelitosis] y órganos a distancia). El análisis de supervivencia se realizó utilizando la SEM y la SLR a los 5 años mediante el método de Kaplan-Meier. Las muertes relacionadas con el melanoma se determinaron a partir de los certificados de defunción y la historia clínica de los pacientes. La SEM se refiere al tiempo transcurrido desde la extirpación del melanoma hasta la fecha de la muerte directamente atribuida a la enfermedad. La SLR se refiere al periodo transcurrido desde la extirpación del melanoma hasta la detección de la enfermedad en los pacientes que no presentaban enfermedad residual tras los procedimientos quirúrgicos.

Se identificaron 906 pacientes de un total de 19.951 registrados en la base de datos regional (Red de Centros de Melanoma de Cataluña). Tras las exclusiones por protocolo (melanomas localizados en piel no glabra de manos y pies, o localizaciones no concordantes mal definidas), el número total de melanomas acrales de este estudio fue de 733 de un total de 730 pacientes. La mediana del tiempo de seguimiento de la cohorte calculada con los métodos inversos de Kaplan-Meier fue de 8,34 años con un RIC de 4,89-13,01 años.

Análisis de supervivencia

En general, la tasa de SEM a 5 años fue del 71,5% (IC 95%: 67,4-75,8). Estas tasas de supervivencia fueron del 69,1% (IC 95%: 64,6-74,0) para el grupo del pie y del 81,2% (IC 95%: 73,1-90,2) para el grupo de melanomas de la mano. En general, la tasa de SLR a 5 años fue del 61,8% (IC 95%: 57,5-66,5); 59,5% (IC 95%: 54,6-64,8) para el grupo del pie y de 70,9% (IC 95%: 61,4-81,6) para el grupo de melanomas de la mano. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron que los melanomas localizados en el pie presentaban tasas de SEM (p=0,019) y de SLR (p=0,011) estadísticamente significativas inferiores a las de los melanomas de la mano. En esta serie, ningún paciente con melanoma in situ falleció por causas relacionadas con el melanoma. Los resultados se muestran en la figura 1.

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia específica del melanoma (A) y la supervivencia libre de recaída (B).

(0.38MB).

El análisis univariante de regresión de Cox del SEM mostró que la localización del melanoma en el pie, la edad de aparición más tardía, el sexo masculino, un mayor índice de Breslow, la presencia de ulceración y el subtipo de melanoma nodular se asociaban con un peor pronóstico.

El análisis multivariante de regresión logística de Cox confirmó que una edad de aparición más tardía (>75 años; HR: 1,61; IC 95%: 1,05-2,46; p=0,030) y un mayor índice de Breslow (>1,0-2mm; HR: 5,85; IC 95%: 1,76-19,45; p=0,004; >2,0-4mm; HR: 11,18; IC 95%: 3,41-36,70; p<0,001; >4mm; HR: 14,20; IC 95%: 4,28-47,06; p<0,001) fueron predictores independientes de peor SEM.

El análisis multivariante de regresión logística de Cox confirmó que una edad de inicio más avanzada (>75 años; HR: 1,61; IC 95%: 1,05-2,46; p=0,030) y un mayor índice de Breslow (>1,0-2mm; HR: 5,85; IC 95%: 1,76-19,45; p=0,004; >2,0-4mm; HR: 11,18; IC 95%: 3,41-36,70; p<0,001; >4mm; HR: 14,20; IC 95%: 4,28-47,06; p<0,001) fueron predictores independientes de peor SEM.

En cuanto a la SLR, la tasa global de la SLR a 5 años fue del 61,8% (IC 95%: 57,5-66,5) con tasas de SLR a 5 años del 59,5% (IC 95%: 54,6-64,8) para el grupo del pie y del 70,9% (IC 95%: 61,6-81,6) para el grupo de melanomas de la mano.

El análisis de regresión de Cox univariante mostró que la localización del melanoma en el pie, el mayor índice de Breslow, la presencia de ulceración y el subtipo de melanoma nodular se asociaban a una peor SLR. Sin embargo, los modelos de regresión multivariante hallaron que solo el índice de Breslow (>1,0-2mm; HR: 3,91; IC 95%: 1,62-9,45; p=0,002; >2,0-4mm; HR: 7,68; IC 95%: 3,23-18,29; p<0,001; >4mm; HR: 10,12; IC 95%: 4,19-24,41; p<0,001) y la presencia de ulceración (HR: 1,57; IC 95%: 1,11-2,22; p=0,011) fueron factores de riesgo independientes de la SLR.

Los datos asociados a los modelos de regresión de Cox univariantes y multivariantes para la SEM y la SLR se muestran en la tabla 3.

Tabla 3.

Análisis univariante y multivariante de regresión de Cox de la supervivencia específica del melanoma (SEM) y la supervivencia libre de recaída (SLR)

	SEM		SLR
	HR (univariable)	HR (multivariable)	HR (univariable)	HR (multivariable)
Localización
Pie	•	•	•	•
Mano	0,59 (0,37-0,92; p=0,020)	0,70 (0,44-1,12; p=0,139)	0,59 (0,39-0,89; p=0,012)	0,72 (0,47-1,09; p=0,119)
Edad (terciles)
<58,3	•	•	•	•
58,3-75	1,64 (1,08-2,48; p=0,019)	1,43 (0,94-2,18; p=0,099)	1,29 (0,90-1,86; p=0,166)	1,03 (0,71-1,49; p=0,882)
>75	2,02 (1,33-3,06; p=0,001)	1,61 (1,05-2,46; p=0,030)	1,40 (0,96-2,02; p=0,077)	1,17 (0,81-1,70; p=0,410)
Sexo
Hombre	•	•	•	•
Mujer	1,58 (1,17-2,15; p=0,003)	1,28 (0,94-1,76; p=0,122)	1,29 (0,97-1,72; p=0,075)	1,03 (0,77-1,39; p=0,819)
Breslow
≤1,0mm	•	•	•	•
>1,0-2mm	5,31 (1,85-15,21; p=0,002)	5,85 (1,76-19,45; p=0,004)	3,41 (1,57-7,41; p=0,002)	3,91 (1,62-9,45; p=0,002)
>2,0-4mm	11,95 (4,32-33,10; p <0,001)	11,18 (3,41-36,70; p<0,001)	7,81 (3,74-16,31; p<0,001)	7,68 (3,23-18,29; p<0,001)
>4mm	17,77 (6,51-48,50; p<0,001)	14,20 (4,28-47,06; p<0,001)	11,44 (5,54-23,61; p<0,001)	10,12 (4,19-24,41; p<0,001)
Ulceración
Ausente	•	•	•	•
Presente	2,94 (2,11-4,10; p<0,001)	1,37 (0,94-1,99; p=0,100)	3,14 (2,31-4,27; p<0,001)	1,57 (1,11-2,22; p=0,011)
Subtipo histológico
Lentiginoso acral	•	•	•	•
Nodular	2,08 (1,42-3,07; p<0,001)	1,22 (0,81-1,84; p=0,348)	1,52 (1,02-2,27; p=0,040)	0,86 (0,57-1,31; p=0,490)

HR: hazard ratio.

En cuanto al patrón de recurrencia, la mediana del tiempo transcurrido hasta la metástasis índice fue de 1,74 años (IQR: 1,48-2,17) (fig. 2). La mayoría de los pacientes (81,7%) que recurrieron desarrollaron la primera metástasis en los primeros 4 años de seguimiento.

Figura 2.

Patrones de recurrencia. Curvas de Kaplan-Meier de tiempo hasta la metástasis índice (A) y tipo de metástasis índice (B).

(0.16MB).

Un total de 202 pacientes (27,7%) desarrollaron recidivas tras un seguimiento medio de 100 meses.

La localización más frecuente de las recidivas fue locorregional (n=121; 59,9%), mientras que 81 pacientes (40,1%) desarrollaron metástasis a distancia.

En cuanto a la localización de la metástasis índice, las curvas de Kaplan-Meier mostraron que las metástasis a distancia aparecieron antes que las locorregionales (mediana de tiempo 1,32 años; RIC: 1,12-1,87) frente a 2,14 años RIC: 1,68-2,70); p=0,015) (fig. 2). La mayoría de las metástasis a distancia fueron pulmonares (34,6%), seguidas de las hepáticas (13,6%), asociadas al sistema nervioso central (12,3%) y linfáticas a distancia (12,3%). La distribución de la metástasis índice se ilustra en la figura 3.

Figura 3.

Diagrama de Sankey que muestra la distribución de la metástasis índice.

(0.25MB).

Hasta donde conocemos, el presente estudio retrospectivo de 20 años sobre el melanoma acral en Europa es la mayor serie realizada en una población predominantemente caucásica.

El melanoma en las regiones acrales afecta a todas las poblaciones del mundo. Sin embargo, representa un número significativo de casos (del 20% al 70%) en países con una menor incidencia de melanoma relacionado con el sol, como los de las regiones asiáticas, africanas e hispanoamericanas8,16-19. Dada su importancia, la mayoría de los estudios sobre el melanoma acral se centran en poblaciones no caucásicas.

El melanoma acral es una entidad poco frecuente con peculiaridades distintivas asociadas a un peor pronóstico frente al melanoma cutáneo encontrado en otras localizaciones2,6,10,11,20,21. Este pronóstico adverso se ha atribuido a varios factores, como ya se ha mencionado. En nuestra cohorte, un número significativo de casos se diagnosticó con un elevado índice de Breslow, una alta prevalencia de ulceración y estadios avanzados, al igual que en la mayoría de los estudios2,6,10-12,21,22. Cabe destacar que el 21,9% de nuestra cohorte se diagnosticó con enfermedad no localizada en estadios de la 8.ª edición de la AJCC (estadios III y IV), lo que coincide con otras series6,21,23. Este porcentaje de estadios no localizados es considerablemente superior al de las series de melanomas no acrales11. Además, el melanoma acral se asocia a una edad más avanzada y la mayoría de los casos se producen en los pies, como ya hemos visto2,6,10-12,20,22,24. Estos hallazgos indican en conjunto un retraso notable en el diagnóstico, atribuido predominantemente a la localización menos llamativa de los melanomas, como los pies, un factor que es pertinente en poblaciones de edad avanzada, como han propuesto otros autores2,4,10. En general, entre el 20% y el 30% de los melanomas se originan a partir de un nevus melanocítico precursor25-27. Los melanomas asociados a un nevus se han relacionado con una edad más temprana en el momento del diagnóstico, un mayor número de nevus, melanomas más finos y localizaciones corporales expuestas al sol de forma intermitente, como el tronco. Histopatológicamente, suelen presentarse como MES y albergan mutaciones de BRAF25-27. Llama la atención que en nuestra población la prevalencia de melanomas asociados a nevus fuera solo del 1% en el grupo de melanomas localizados en las manos y del 16% en el grupo de melanomas en los pies, lo que podría explicarse por la relativa mayor edad de la población de la cohorte, la ausencia de MES y la baja incidencia de mutaciones en BRAF que suelen asociar los melanomas acrales. Además, algunos estudios sobre el MLA han indicado que estos melanomas tienden a producirse en zonas de las manos y de los pies propensas al estrés mecánico22,28-31. La presión, los traumatismos y el estrés físico en los pies podrían desempeñar un papel en la patogenia de los melanomas asociados a nevus y explicar las diferencias entre el grupo de melanomas de las manos y el de los pies.

El subtipo histológico y la localización del melanoma han sido objeto de debate en cuanto a su impacto en el pronóstico. Algunos estudios señalan que la localización del melanoma acral o el MLA se asocia a un peor pronóstico2,6,10,11,20,21, mientras que otros indican que su pronóstico es similar al de otros subtipos y localizaciones de melanoma4,12,22-24,32,33. En nuestra serie, al comparar los melanomas de las manos y de los pies, observamos que los de los pies presentaban un mayor índice de Breslow, una afectación más prevalente de la BSGC y peores estadios de la 8.ª edición de la AJCC. Sin embargo, la localización del melanoma y su subtipo histopatológico no se asociaron a un peor pronóstico en términos de la SEM o la SLR. Un mayor índice de Breslow y una edad de aparición más tardía (>75 años) fueron los únicos factores pronósticos independientes para la SEM, mientras que un Breslow mayor y la ulceración fueron factores de riesgo independientes para la SLR.

Estudios anteriores señalan que podría haber diferencias en la dinámica de la diseminación metastásica entre el melanoma acral y el no acral, en particular en lo que respecta a las tasas más elevadas tanto de recidiva como de metástasis a distancia en el melanoma acral2,6,10,12,34-43. Además, se ha informado de que los factores de riesgo de metástasis linfáticas o hematógenas pueden variar44,45, se ha descrito que un mayor índice de Breslow es un factor predictivo de metástasis hematógenas45. Además, los pacientes con estadios más tempranos desarrollaron recaídas más tarde que los que presentaban estadios más avanzados, lo que se observó claramente en las metástasis a distancia42,46,47. En nuestra investigación, observamos una elevada tasa de recaídas del melanoma con predominio de las metástasis locorregionales; sin embargo, una proporción significativa de casos también desarrolló metástasis a distancia. Cabe destacar que las metástasis a distancia aparecieron antes que las locorregionales y lo hicieron en un periodo de tiempo más corto que en otras series publicadas hasta la fecha42,48-50, lo que podría explicarse por el mayor índice de Breslow descrito en el estudio, lo que conlleva un mayor riesgo de metástasis a distancia y más tempranas. Hasta donde sabemos, no existen otros estudios específicos sobre este fenómeno en series de melanoma acral. Estas observaciones subrayan la complejidad y variabilidad del comportamiento metastásico de los melanomas y ponen de relieve la importancia de utilizar pruebas de imagen diagnósticas de manera rutinaria para detectar recidivas o metástasis asintomáticas en los primeros 3-5 años tras el diagnóstico, en función del riesgo de recaída, según las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)51.

Este estudio tiene las limitaciones inherentes a su diseño retrospectivo. Sin embargo, los datos se recogieron de forma prospectiva y multicéntrica. No contamos con la información en algunos puntos significativos, como son la localización exacta en las zonas acrales, los factores socioeconómicos, los estudios genéticos de los tumores y los márgenes obtenidos en los procedimientos quirúrgicos tras el diagnóstico del melanoma. En el caso de las recidivas, no exploramos si estos pacientes desarrollaron metástasis sincrónicas o a distancia posteriores en pacientes que inicialmente presentaban metástasis locorregionales. Debido a la heterogeneidad de los procedimientos quirúrgicos y las terapias sistémicas a lo largo de 2 décadas, no profundizamos en los resultados en función de las terapias recibidas.

En conclusión, hasta donde sabemos, presentamos el mayor estudio realizado sobre melanomas acrales en una población predominantemente caucásica. Se diagnosticó un número significativo de casos con elevado índice de Breslow, alta prevalencia de ulceración, estadios avanzados y baja prevalencia de melanomas asociados a nevus. Los melanomas originados en los pies se detectaron más tarde, estaban más asociados a nevus, presentaban una mayor proporción del subtipo nodular y estadios más avanzados de la 8.ª edición de la AJCC que los originados en la mano. El mayor índice de Breslow y la edad de aparición más tardía fueron factores pronósticos independientes para al SEM, mientras que el mayor índice de Breslow y la ulceración fueron factores de riesgo independientes para la SLR. La localización del melanoma y el subtipo histopatológico no se asociaron a un peor pronóstico. Las recidivas fueron un hallazgo frecuente, con metástasis a distancia que aparecieron antes que las recidivas locorregionales, lo que subraya la importancia del seguimiento exhaustivo y de las pruebas de imagen rutinarias para detectar las recidivas asintomáticas.

La investigación sobre melanoma en el Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida fue financiada mediante subvenciones del ISCIII/FEDER «Una manera de hacer Europa» (PI18/00573 y PI21/00294 a R.M. Marti), CIBERONC-CB16/12/00231 y la Generalitat de Catalunya (2021/SGR0093). La investigación del Grupo de Melanoma en el Hospital Clínic de Barcelona recibe apoyo del CIBER de Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III, España, AGAUR 2017_SGR_1134 y el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, España; una beca de investigación de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (GCB15152978SOEN, España); y la Comisión Europea bajo los siguientes programas: Sexto Programa Marco (Contrato No. LSHC-CT-2006-018702, GenoMEL), Séptimo Programa Marco (Diagnoptics), Programa HORIZON2020 (iTobos y Qualitop), Programa Horizon Europe (HORIZON-MISS-2021-CANCER-02, MELCAYA, referencia 101096667). Esta investigación también fue financiada parcialmente por subvenciones del Fondo de Investigaciones Sanitarias (P.I. 18/00419 y 22/01467, España). Parte del trabajo se llevó a cabo en el Centro Esther Koplowitz, Barcelona. J. Angel-Baldo contó con una beca predoctoral del IRBLleida/Diputació de Lleida.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.