El tratamiento de los pacientes con melanoma y biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) positiva ha cambiado drásticamente tras la publicación de dos ensayos clínicos que desaconsejaban la realización de la disección ganglionar completa (DCG) al demostrar una ausencia de beneficio en la supervivencia específica por melanoma (SEM)1,2. Las guías de manejo del melanoma han recogido este cambio en sus recomendaciones, si bien no de forma homogénea3–6. Así, pese a que en la práctica clínica se ha reducido de forma significativa la realización de la DCG en estos pacientes7–12, se sigue recomendando y realizando en algunos contextos clínicos considerados de alto riesgo, como la presencia de invasión linfovascular o inmunosupresión. También se ha mantenido la DCG en la presencia de características clínicas para las que existe una evidencia menor, por estar infrarrepresentados en los ensayos clínicos mencionados, como son la presencia de extensión extracapsular de la metástasis ganglionar, la afectación de tres o más ganglios, el tamaño de la metástasis ganglionar superior a 1mm, la localización del melanoma en la cabeza y cuello o la afectación de dos o más regiones linfáticas13–15.

El cambio en el tratamiento quirúrgico de los pacientes con metástasis regionales ha coincidido con el aumento de la supervivencia, tanto libre de recaída como específica por melanoma, conseguido durante la última década gracias a los nuevos tratamientos adyuvantes16–19. Entre las opciones recomendadas en las guías para pacientes en estadio III se encuentran el dabrafenib más trametinib para los pacientes con BRAF (serina/treonina proteína quinasa B-raf) V600 mutado (no financiado en España) y el nivolumab o pembrolizumab con independencia del estado del BRAF (solo financiados en España en estadios IIIC y IIID en el periodo del estudio)6,20.

En nuestro medio no disponemos de estudios que analicen el tratamiento quirúrgico de los pacientes con melanoma con una positividad en la BSGC en los últimos años. El conocimiento de la práctica clínica podría contribuir a una mayor optimización de los recursos sanitarios. En el presente estudio se planteó como objetivo principal conocer la evolución y estado actual de la indicación de la DGC en los pacientes con melanoma y BSGC positiva. Como objetivos secundarios se analizaron las características clínicas y patológicas que se asociaron a la realización de una DGC, así como analizar si la DGC modifica la supervivencia de estos pacientes.

Se incluyeron un total de 449 pacientes a los que se realizó una BSGC con resultado positivo, de los cuales se eliminaron 19 casos por tener datos incompletos referentes a fechas, error de inclusión, sin seguimiento o una localización en mucosas (fig. 1). Se analizaron 430 pacientes, cuyos datos descriptivos se encuentran en la tabla 1. Con respecto al género, fueron más frecuente en hombres (n=233 [54,2%]) que en mujeres. El grupo de edad más frecuente fue el comprendido entre los 60 y 80 años (n=169 [39,3%]) seguido del comprendido entre los 45 y 60 años (n=154 [35,8]). El grupo de pacientes ancianos>80 años fue el más infrecuente (n=35 [8,1%]). Este grupo de edad fue en el que menos se realizó la DGC (solo en 4 [11,4%]; p=0,02). El tronco fue la localización más frecuente (n=179 [41,7%]) seguido de la localización en miembros inferiores (n=81 [18,9%]) cabeza y cuello (n=75 [17,5%]). En cuanto al grosor, un 37,3%(n=157) tenían un Breslow entre 2,1 a 4mm, mientras que los tumores finos ≤ 1mm suponían un 6,89% de la muestra (n=29). Se evidenció una tendencia a la mayor realización de la DGC proporcional al grosor al igual que al estadio patológico T. El subtipo histológico más frecuente fue el MES (n=214 [53,6%]) y el MN (n=115 [28,8%]). Con respecto a las metástasis en el GC, la mayoría de los casos presentaron un ganglio metastásico único (n=305 [70,9%]) y el tamaño de la metástasis ganglionar fue>1mm en el 55,8% (n=213). Se observó un aumento de la DGC tanto en los casos con ≥2 ganglios positivos como en los de tamaño de la metástasis a partir 0,1mm.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes con melanoma cutáneo con biopsia del ganglio centinela positivo entre los años 2017-2022.

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De forma global, en todo el periodo del estudio, el grupo más numeroso fue el de los 144 pacientes (33,7%) que recibieron tratamiento adyuvante únicamente. Se realizó la DGC aisladamente en 49 pacientes (11,4% de los casos), y la combinación de DGC con tratamiento adyuvante en 97 casos (22,7%). En 138 pacientes se decidió observación (32,2%) (tabla 1). La distribución por estadios se muestra en la figura 1 (Material suplementario). Sin embargo, es importante resaltar que estas proporciones se modificaron a lo largo de los años de estudio. De hecho, la realización de DGC en estos pacientes con GC positivo fue mayoritaria al principio del periodo de estudio en 2017 siendo marginal en el año más reciente, 2022 (fig. 2). De igual forma, se modificó el tratamiento de estos pacientes, siendo muy evidente que la DGC decreció durante el periodo de estudio mientras que la adyuvancia adquirió un papel preponderante (fig. 3).

Figura 2.

Distribución de pacientes con y sin realización de la disección ganglionar completa durante el periodo de estudio 2017-2022.

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Figura 3.

Distribución de pacientes en función del manejo recibido tras positividad en la biopsia selectiva del ganglio centinela durante el periodo de estudio 2017-2022.

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En el análisis univariante, las variables que se asociaron a la realización de la DGC fueron un grosor tumoral de más de 4mm (OR=2,7 [IC 95% 1,1-7,1); p=0,04), el tipo histológico melanoma nodular (OR=1,7 [IC 95% 1,1-2,8]; p=0,03), un número de ganglios positivos de dos o más (OR=1,7 [IC 95% 1,1-2,6]; p=0,013), un tamaño de metástasis ganglionar de más de 1mm (OR=11,4 [IC 95% 2,6-49];p=0,001), el hospital de Turín (OR=4 [IC 95% 2,2-7,2]; p=0,001), el grupo conjunto (OR=3,1 [IC 95% 1,7-5,7]; p=0,001) y la presencia de extensión extracapsular (OR=5,2 [IC 95% 2,1-13,1];p=<0,001). La edad mayor de 80 años se asoció inversamente a la realización de la DGC (OR=0,3 [IC 95% 0,1-0,9]; p=0,02). Tras el análisis de regresión logística multivariante las variables asociadas de forma independiente a la realización de la DGC fueron la edad>80 años (OR=0,3 [IC 95% 0,1-1]; p=0,05), el subtipo histológico MLA (OR=2,94 [IC 95% 1,95-6,92]; p=0,01), el tamaño de la metástasis de más de 1mm (OR=7,91 [IC 95% 1,71-36,47]; p=0,008), la extensión extracapsular de la metástasis en el GC (OR=4,81 [IC 95% 1,51-15,28]; p=0,008) y por último el hospital de Turín (OR=4,4 [IC 95% 2,11-9,32]; p<0,001), y el grupo conjunto (OR=3,34[IC 95% 1,58-7,08; p<0,001), se asociaron a una mayor realización de la DGC (tabla 2).

El análisis univariante no mostró diferencias para las diversas supervivencias (SLRL, SLRN, SEE y SG) entre los pacientes sometidos a DGC vs. observación, cuando se analizó por tipo de tratamiento (fig. 4) se observó una peor supervivencia para los pacientes sometidos a DGC solo en comparación con el resto (p=0,04). Las diferencias de supervivencia por estadios se pueden observar en la figura 2 (Material suplementario).

Figura 4.

Supervivencia libre de recurrencia local, de recidiva linfática regional, supervivencia específica de enfermedad y supervivencia global usando el método de Kaplan-Meier en función del tratamiento recibido en los pacientes con melanoma y biopsia del ganglio centinela positivo (n=430).

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Este es el primer estudio que describe el tratamiento de los pacientes con melanoma y BSGC positiva en una selección de centros del sur de Europa (España e Italia). Se ha evidenciado un notable descenso de las DGC realizadas y de forma inversa el uso cada vez más frecuente de adyuvancia en estos pacientes.

A partir de los ensayos Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-II (MSLT-II) y German Dermatologic Cooperative Oncology Group-Selective Lymphadenectomy. Trial (DeCOG-SLT), existe una clara evidencia de que la realización de la DGC en pacientes con un resultado positivo en la BSGC carece de beneficio en cuanto a la supervivencia específica de enfermedad respecto al seguimiento ganglionar ecográfico rutinario1,2. Existe incluso un reciente metaanálisis donde, de forma paradójica el grupo observación tendría cierta ventaja en la supervivencia a los tres y cinco años. Los resultados son compatibles y se explicarían por la forma de diseminación e historia natural del melanoma cuya diseminación hematógena es independiente de la diseminación linfática y no progresiva u ordenada como se hipotetizaba durante los años 9025–27.

Los datos de este estudio también se han descrito en estudios previos observacionales realizados en otros países, entre los que destacan un estudio multicéntrico internacional7 y dos estudios con grandes muestras poblacionales de la National Cancer Database de EE. UU.8,12, y que reflejan un descenso significativo de la realización de DGC en los últimos años28.

Los ensayos clínicos de referencia no están exentos de críticas como que la mayoría de los pacientes incluidos (∼ 70%) presentaban una carga tumoral pequeña (< 1mm), por lo que no quedan bien representados aquellos pacientes que podemos denominar de alto riesgo de recurrencia como los pacientes con carga tumoral grande en el ganglio centinela, los que presentan extensión extracapsular, el tener más de tres ganglios afectados, más de dos regiones afectadas, o incluso la localización en la región de cabeza y cuello. Por ejemplo, la localización en cabeza y cuello es inexistente en el DeCOG-SLT y está infrarrepresentada en el MSLT-II observaron una tendencia a la mejoría de la supervivencia en el grupo sometido a la DGC, pero sin que alcanzara la significación estadística (HR 1,60 [0,96-2,66]; p=0,07) con 113 vs. 128 en los grupos de disección vs. observación.

Nuestro estudio al ser de práctica clínica refleja de forma más aproximada las características más frecuentes en este grupo de pacientes con BSGC positiva. Así, más de la mitad de los pacientes presentaban una carga tumoral en el ganglio>1mm. Este y otros factores de alto riesgo como la extensión extracapsular se asociaron a la realización de la DGC junto con tener un melanoma grueso> 4mm. De forma opuesta, los pacientes ancianos>80 años se sometieron con una menor frecuencia a la realización de la disección. En la literatura, la mayoría de los estudios publicados también han encontrado asociación entre la realización de DGC y la edad del paciente de forma inversa8,10–12. Otros factores relacionados que se repiten son el número de ganglios afectados y el tamaño tumoral7,11. La localización se ha asociado a una mayor ejecución de la DGC, así la localización en cabeza y cuello se asocia con la elaboración de la linfadenectomía, mientras que la localización en miembros inferiores se asocia inversamente7,12. Resulta controvertido de forma especial la toma de decisiones en los pacientes con la localización del melanoma en la región de la cabeza y cuello, no solo por los resultados ya comentados del MLST-II sino porque los resultados de los estudios observacionales disponibles en esta localización son contradictorios29–31. Otras opiniones a favor de la DGC en esta localización sería obtener un buen control regional de la enfermedad ya que una recaída podría conllevar una gran morbilidad32. Además, la DGC de los ganglios cervicales conlleva una menor morbilidad que en otras localizaciones como la axilar y sobre todo la inguinal que pueden alcanzar hasta 50% de complicaciones incluidas infección, seroma y linfedema. Sin embargo, la mayor tasa de complicaciones tras la DGC inguinal probablemente explique la tendencia a no realizar la DGC en melanomas localizados en miembros inferiores que encuentran varios estudios33.

No se han encontrado diferencias en la supervivencia entre los pacientes sometidos a DGC y el grupo de observación de forma univariante, sin embargo, sería interesante en el futuro comparar la supervivencia entre los sometidos a la DGC vs. observación de los pacientes con melanoma y BSGC positivo que podríamos denominar de alto riesgo (extensión extranodal, carga tumoral alta, más de tres ganglios afectados, más de dos regiones linfáticas afectadas y la localización en cabeza y cuello)13–15. Aunque, la tendencia actual asume que el comportamiento biológico y el fundamento de la observación frente a la DGC es independiente de esas características.

Se ha observado una variabilidad entre hospitales a la hora de recomendar la DGC en estos pacientes, lo que refleja la diferencia temporal en la adaptación a las recomendaciones de los diferentes centros, además de las diferencias en disponibilidad de ensayos clínicos, seguimiento radiológico adecuado o ser centros de referencia12.

Nuestro estudio muestra el papel preponderante del tratamiento adyuvante en los últimos años, pues casi el 60% de los pacientes recibieron tratamiento sistémico adyuvante. Más de la mitad de ellos, no fueron sometidos a DGC, sobre todo en los últimos años del estudio. Este dato también coincide con los patrones de tratamiento descritos en la literatura7,8,11.

Antes incluso de la publicación de los datos del MSLT-II y DeCOG-SLT, se publicaron los resultados de estudios que demostraron una mejoría en la supervivencia libre de recaída en melanoma con BSGC positivo tratados con inmunoterapia adyuvante12,16,17. Sin embargo, estos estudios solo incluyeron pacientes que se habían sometido a DGC, por lo que inicialmente continuó indicándose la técnica. Un nuevo estudio sobre la eficacia de la terapia sistémica adyuvante en pacientes con melanoma y BSGC positivo a los que no se les realizó la DGC, demostró una mejora en la supervivencia libre de recaída del 67% a los 24 meses en el brazo sometido a la adyuvancia19.

Como limitaciones del estudio cabe destacar que se trata de un estudio retrospectivo en su naturaleza, que el tamaño muestral es menor respecto a otros estudios similares, así como la diferencia en el número de casos incluidos entre hospitales. Sin embargo, como fortaleza, la distribución geográfica de los centros de referencias que han participado le dan un valor generalizable y actual del mismo. Además, se trata del único estudio de estas características realizado en centros del área mediterránea.

Como conclusión, a partir de la reciente evidencia recogida en las actuales versiones de las guías clínicas, ha habido un importante descenso en la realización de la DGC en los pacientes con melanoma y BSGC positiva. Este estudio demuestra este mismo descenso en hospitales de referencia de nuestra área. A la vez, se pone de relieve un aumento en el uso de la terapia adyuvante en este tipo de pacientes, sobre todo a partir del año 2019. Sin embargo, la DGC continúa realizándose en algunos casos en la práctica clínica, ya que no se ha eliminado totalmente su recomendación en las guías por la existencia de grupos de alto riesgo donde no queda claro el papel que pueda tener la disección linfática. Serían necesarios más estudios para evaluar el efecto de la DGC en grupos de alto riesgo de melanoma con BSGC positiva.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro para los centros participantes salvo la investigación realizada por el grupo de Melanoma en el Hospital Clínic de Barcelona cuenta con el apoyo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III, España; AGAUR 2017_SGR_1134 y el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, España; una Subvención de Investigación de la «Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer» GCB15152978SOEN, España; la Comisión Europea en el marco del Sexto Programa Marco, Contrato No. LSHC-CT-2006-018702 (GenoMEL), por la Comisión Europea en el marco del Séptimo Programa Marco, Diagnoptics; la Comisión Europea en el marco del Programa Marco HORIZON2020, iTobos y Qualitop; y la Comisión Europea en el marco del Programa Horizon Europe, HORIZON-MISS-2021-CANCER-02, MELCAYA (referencia 101096667). Esta investigación contó en parte con subvenciones del Fondo de Investigaciones Sanitarias P.I. 18/00419 y 22/01467, España. Parte del trabajo se llevó a cabo en el Centro Esther Koplowitz, Barcelona.

Los autores no tienen conflicto de intereses relacionados con la presente publicación.