ESTUDIOS CLÍNICOS DE LABORATORIO

Manifestaciones cutáneas en relación con la administración de quimioterapia. Estudio clinicopatológico*

M.a DEL CARMEN FARIÑA SABARÍS

Fundación Jiménez Díaz.

Universidad Autónoma. Madrid.

Correspondencia:

M.a DE CARMEN FARIÑA SABARÍS. 

Departamento de Dermatología. 

Fundación Jiménez Díaz. 

Avda. Reyes Católicos, 2. 

28040 Madrid.

Aceptado el 8 de noviembre de 1999.

* Este trabajo fue galardonado con el Premio Academia Española de Dermatología y Venereología 1999.

Resumen.--En los últimos años se han publicado numerosos artículos acerca de las manifestaciones cutáneas en relación con la administración de quimioterapia sistémica, así como nuevos hallazgos clinicopatológicos en relación con los fármacos quimioterápicos.

Estudiamos, tanto desde el punto de vista clínico como histopatológico, en los casos en los que nos fue posible, las manifestaciones cutáneas que presentaron los enfermos ingresados en los Servicios de Oncología y Hematología de la Fundación Jiménez Díaz. Revisamos las manifestaciones clínicas que presentaron 78 pacientes durante el tratamiento quimioterápico y 28 biopsias cutáneas de estos pacientes.

Existen cuadros clínicos que son característicos, aunque no exclusivos, de pacientes que reciben quimioterapia y hallazgos histopatológicos que son más frecuentes en relación con la administración de la misma, como la presencia de siringometaplasia escamosa ecrina o la presencia de histiocitos con citoplasma amplio y pálido, que se ha asociado con la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos y monocitos, pero no existen hoy día hallazgos clinicopatológicos inequívocos de que una reacción cutánea esté causada por la administración de un determinado fármaco quimioterápico.

Describimos además en nuestra serie los hallazgos clinicopatológicos de las erupciones cutáneas en relación con nuevos fármacos quimioterápicos como la gemcitabina y el raltritexed, no descritas previamente en la literatura.

Palabras clave: Quimioterapia. Reacciones adversas a quimioterapia.

Abstract.--A large number of reports about cutaneous eruptions related to systemic chemotherapy have been published and their clinico-pathologic features have been described.

We report a clinico-pathologic study of cutaneous lesions appeared in patients admitted on Oncology and Haematology Departments of Fundación Jiménez Díaz during 18 months, receiving systemic chemotherapy. We review clinical features of 78 patients and histopathologic features of 28 biopsy specimens.

There are some clinical pictures characteristic, although not entirely specific of chemotherapy drugs, such as eccrine squamous syringometaplasia and the presence of histiocytes with large and pale cytoplasm, that have been related with granulocyte and granulocyte-monocyte colony stimulatin factors. Currently, it has not been demonstrated any specific relationship between a histopathologic pattern and a chemotherapy drug.

We report our clinical and histopathologic findings of cutaneous eruptions related with new chemotherapy drugs, as gemcitabine and raltritexed, that have been not previously described in the literature.

Key words: Chemotherapy. Adverse reactions to chemotherapy.

Fariña Sabaris M C. Cutaneous lesions related with systemic chemoteraphy. A clinico-pathologic study. Actas Dermosifiliogr 2000;91:121-144.

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos años estamos asistiendo a una gran revolución en el tratamiento de enfermos oncológicos tanto por la aparición de nuevos agentes quimioterápicos como de regímenes terapéuticos mucho más agresivos y por un aumento en el número de trasplantes de médula ósea. Todo ello ha hecho surgir un número importante de comunicaciones sobre nuevas erupciones cutáneas, sobre todo en relación con los nuevos agentes de introducción más reciente en el tratamiento de estos pacientes (1). Los pacientes oncológicos reciben múltiples agentes terapéuticos, no sólo agentes quimioterápicos, sino que también reciben gran cantidad de otros fármacos, por lo que en muchas ocasiones es muy difícil, incluso imposible, determinar el medicamento que causa la erupción cutánea. Además no debemos olvidar que generalmente son enfermos inmunodeprimidos, bien debido a su proceso de base o bien al tratamiento recibido. Los exantemas pueden mostrar morfología diversa (morbiliforme, escarlatiniforme o roseoliforme) y suelen acompañarse de fiebre, por lo que aumenta la dificultad para distinguirlos de los exantemas infecciosos.

Las reacciones cutáneas causadas por la quimioterapia se pueden clasificar en (2-4):

Reacciones citotóxicas

Son aquellas que están directamente relacionadas con el mecanismo de citotoxicidad del fármaco, y generalmente son dependientes de la dosis, aunque también pueden desarrollarse por un fenómeno de idiosincrasia personal. La reacción citotóxica directa generalmente afecta a aquellas células con mayor actividad mitótica. A nivel cutáneo sus efectos pueden observarse en:

Queratinocitos epidérmicos

El daño de los queratinocitos es una de las alteraciones histológicas observadas con más frecuencia en las reacciones cutáneas debidas a fármacos quimioterápicos. Puede dar lugar a varios cuadros clínicos:

-- Necrólisis epidérmica localizada. Se ha observado con dacarbacina, mitomicina C, vinblastina y 5-fuorouracilo (5-FU). Probablemente se debe a citotoxicidad directa debido a la alta concentración focal del quimioterápico. Generalmente ocurren en las 24 horas siguientes a la administración i.v. de la droga (2).

-- Necrólisis epidérmica generalizada. Es una reacción dependiente de la dosis y aparece fundamentalmente en protocolos de quimioterapia a altas dosis (2).

-- Reactivación de la radiodermitis (5-8).

-- Eritema acral inducido por la quimioterapia (9-33).

Folículos pilosos

El folículo piloso es la estructura más comúnmente afectada por las reacciones citotóxicas debido a la gran actividad mitótica de su matriz.

-- Alopecia. Los fármacos que con más frecuencia producen alopecia son bleomicina, ciclofosfamida, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, 5-fluorouracilo y metotrexate (1).

-- Foliculitis. Se ha descrito en relación con actinomicina D, cisplatino y doxorubicina (34).

Glándulas ecrinas

Las reacciones citotóxicas en raras ocasiones pueden afectar a las glándulas sudoríparas ecrinas, dando los siguientes cuadros:

-- Hidradenitis ecrina neutrofílica (35-50).

-- Siringometaplasia escamosa (51).

Melanocitos

Los agentes quimioterápicos administrados por vía sistémica pueden dar lugar a hiperpigmentación de la piel, uñas, pelo y mucosa (52-64).

Reacciones citotóxicas misceláneas

Las debidas a extravasación (65).

Reacciones de hipersensibilad

-- Tipo I. Resultado de anticuerpos IgE específicos contra el fármaco que interactúan con antígenos de la droga en la membrana del mastocito y producen degranulación y liberación de histamina (66).

Desde el punto de vista clínico se manifiestan como urticaria y angioedema. Histológicamente se puede observar una epidermis normal y un ligero edema en la dermis asociado con un discreto infiltrado perivascular compuesto por linfocitos y un número variable de neutrófilos y eosinófilos.

-- Tipo III. Mediados por inmunocomplejos, que producen erupciones maculopapulosas o vasculíticas. Raramente se han descrito este tipo de reacciones en relación con la quimioterapia, aunque han sido demostradas en pacientes que estaban recibiendo hidroxiurea (67).

-- Tipo IV o reacciones de hipersensibilidad celular retardada. Una dermatitis de contacto alérgica se ha descrito con 5-FU y mitomicina C (68, 69).

Otras

-- Erupción cutánea de la recuperación linfocitaria (70).

-- Reacciones asociadas a citocinas (71-88).

MATERIAL Y MÉTODOS

Realizamos un estudio prospectivo durante 1 año y medio, desde el 1 de octubre de 1996 al 30 de junio de 1998, de todas las lesiones cutáneas que aparecieron en los enfermos ingresados en los Servicios de Hematología y Oncología de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

En este estudio se incluyeron las reacciones cutáneas en relación con el tratamiento quimioterápico. Excluimos en este último grupo la alopecia y la mucositis, ya que son manifestaciones muy frecuentes y sobradamente estudiadas por otros autores.

En todos los casos posibles realizamos biopsia cutánea de estas reacciones cutáneas para estudio histológico, con hematoxilina-eosina como tinción de rutina, y en casos seleccionados tinciones especiales o estudio inmunohistoqímico, dependiendo de la sospecha clínica. Además, en muchos de los casos se realizó estudio microbiológico de la muestra.

El protocolo seguido con estos pacientes es el siguiente: datos de filiación del paciente, antecedentes patológicos, tratamiento recibido (quimioterapia, antibióticos, otros), días desde el comienzo del tratamiento hasta la aparición de las lesiones cutáneas y alteraciones analíticas (hemograma, bioquímica, otros).

Los pacientes los clasificamos según el cuadro clinicopatológico o según el fármaco recibido de la siguiente forma:

-- En un grupo incluimos aquellos cuadros clínicos o clinicopatológico definidos como eritema acral por quimioterapia, hidradenitis neutrofílica ecrina y/o siringometaplasia escamosa, hiperpigmentación cutaneomucosa, erupción de la recuperación linfocitaria y erupciones por factores estimulantes de colonias de granulocitos y granulocitos-monocitos

-- En el segundo grupo incluimos todas aquellas manifestaciones cutáneas que no presentan características clinicopatológicas definidas y que, en nuestra opinión, están causadas por un fármaco determinado y aquellos cuadros que, aunque no presenten características clinicopatológicas definidas, están asociados de forma característica con ciertos fármacos como ocurre en la dermopatía por hidroxiurea.

-- En un tercer grupo incluimos todos aquellos pacientes que no se pueden encuadrar en ninguno de los grupos anteriores.

-- En el último grupo incluimos todos aquellos pacientes que presentaron reactivación de enfermedades previas durante o después del tratamiento quimioterápico.

RESULTADOS

Hallazgos epidemiológicos (tabla I)

Observamos 78 pacientes con manifestaciones cutáneas durante el tratamiento quimioterápico. La edad de los pacientes oscilaba entre 2 y 78 años (media: 53,7 años). La proporción entre varones y mujeres era de 5:4,75.

Características clínicas

Las manifestaciones cutáneas más frecuentes en relación con el tratamiento quimioterápico en nuestra serie son la hiperpigmentación cutaneomucosa (27%), eritema acral por quimioterapia (11,5%), exantemas generalizados con fiebre en pacientes en tratamiento con citarabina (8%), erupciones en pacientes con gencitabina (6%), erupciones en relación con la administración de hidroxiurea (6%), lesiones de foliculitis (4%) (no incluimos foliculitis esteroidea), erupciones en pacientes que recibían tratamiento con raltitrexed, fotosensibilidad y siringometaplasia escamosa (todas ellas en un 2,5% de los pacientes) y otras.

Se observaron manifestaciones asociadas como fiebre (11,6%), mucositis (7,7%) y pancitopenia (14,2%).

Hallazgos histopatológicos (tabla II)

Revisamos 28 biopsias cutáneas de pacientes que presentaron manifestaciones cutáneas durante el tratamiento quimioterápico. Los hallazgos histopatológicos observados con mayor frecuencia fueron:

-- En la epidermis: disqueratosis (28,5%), degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis en diferentes grados (32%), «escamotización» de la capa basal de la epidermis (11%), alteraciones en la maduración de las células epidérmicas (11%), espongiosis (18%) y necrosis por coagulación de la parte superior de la epidermis (7%).

-- En la dermis y/o tejido celular subcutáneo: edema en la dermis papilar (21%), dilatación vascular (43%) y endotelios prominentes (21%).

-- Infiltrado inflamatorio: perivascular superficial linfohistiocitario (46%), perivascular e intersticial mixto (32%), liquenoide (7%), histiocitos con citoplasma amplio y pálido (18%) (tres de esos pacientes recibían tratamiento con G-CSF y dos no habían recibido CSF) y mito-sis (7%).

Eritema acral por quimioterapia (tabla III)

TABLA III: ERITEMA ACRAL POR QUIMIOTERAPIA

En nuestra serie observamos nueve casos de eritema acral inducido por la quimioterapia (Fig. 1), lo que supone un 1,2% de los pacientes ingresados en los Servicios de Oncología y Hematología de nuestro hospital y un 11,5% de las reacciones cutáneas inducidas por la quimioterapia.

La edad de los pacientes oscilaba entre 42 y 73 años, con una edad media de 56,42 años. La proporción entre varones y mujeres era de 4:5.

Cinco de los pacientes recibían monoquimioterapia; de ellos, cuatro con 5-FU, uno de ellos en infusión continua y uno con docetaxel. Cuatro de los pacientes recibían tratamiento poliquimioterápico. En éstos, los fármacos administrados con mayor frecuencia eran vincristina, epirubicina y ciclofosfamida. Dos de los pacientes recibían además G-CSF.

El eritema acral puede aparecer desde el inicio de la administración de la quimioterapia hasta después de recibir varios ciclos, y tanto durante la administración de los fármacos como, más frecuentemente, de 2 a 6 días después de terminar el ciclo de quimioterapia.

Seis de los nueve pacientes presentaban además pancitopenia, mucositis o fiebre.

Ninguno de nuestros pacientes había recibido previamente trasplante de médula ósea o infusión de células progenitoras periféricas. Sólo tres de ellos habían recibido transfusiones previas, dos en los días previos al desarrollo de las lesiones cutáneas y el otro 10 días antes su aparición.

Las lesiones se resuelven en general espontáneamente con descamación en 1 a 2 semanas después de finalizar el ciclo, suelen recidivar en ciclos posteriores y mejoran o no aparecen al disminuir la dosis.

Se realizó estudio histopatológico en tres de los nueve pacientes (tabla II y Fig. 1 B).

FIG. 1.--Eritema acral por quimioterapia. A: Características clínicas mostrando eritema y edema afectando a la palma. B: Estudio histopatológico mostrando una dermatitis de la interfase tipo degeneración vacuolar, «escamotización» de la capa basal de la epidermis y queratinocitos necróticos.

Hidradenitis ecrina neutrofílica y/o siringometaplasia ecrina escamosa

En dos pacientes (casos 10 y 11) el estudio histopatológico, tras realizar cortes seriados, demostró metaplasia escamosa del conducto excretor ecrino y en otro metaplasia escamosa de los acrosiríngeos (caso 47). En el caso 11 había además microabscesos de neutrófilos en un conducto ecrino y en el caso 47 en los acrosiríngeos.

La edad de los pacientes era, respectivamente, 62, 40 y 42 años. Todos los pacientes eran varones y su protocolo quimioterápico era diferente en cada uno.

Las manifestaciones cutáneas aparecieron entre 4 y 6 días después de la administración de la quimioterapia y consistían en placas erosivas en los pliegues inguinales (33,3%), placa eritematopurpúrica en región dorsolumbar, sobre un área de hiperhidrosis (33,3%) y exantema maculopapuloso más intenso en áreas de presión (33,3%).

Los hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II.

Hiperpigmentación cutaneomucosa

Observamos 21 casos de hiperpigmentación cutaneomucosa que suponen un 27%.

La edad de los pacientes oscilaba entre 26 y 72 años (media: 52,7 años). La hiperpigmentación cutaneo-mucosa era más frecuente en mujeres con una proporción 5:4.

Cuatro de los pacientes presentaban hiperpigmentación generalizada de aspecto bronceado, más intensa en áreas fotoexpuestas (Fig. 2 A). Sólo en uno de los pacientes que recibía 5-fluorouracilo, epirubicina y mitomicina observamos hiperpigmentación de mucosas en el paladar. Tres de los cuatro pacientes presentaban además máculas ovaladas de pequeño tamaño localizadas en las palmas e hiperpigmentación de las líneas palmares (Fig. 2 B). Dos de estos pacientes presentaban también queratodermia plantar de aspecto reticulado (Fig. 2 C).

A

FIG. 2.--Hiperpigmentación generalizada. A: Hiperpigmentación generalizada de aspecto bronceado. B: El mismo paciente presentaba hiperpigmentación de las líneas palmares y máculas pigmentadas lenticulares en las palmas. C: Queratodermia plantar de aspecto reticulado.

Los cuatro pacientes recibían tratamiento poliquimioterápico. Los fármacos administrados con mayor frecuencia eran epirubicina en tres y ciclofosfamida en dos. Dos recibían ambos fármacos. Otros fármacos quimioterápicos que recibían estos pacientes eran vincristina (un paciente), 5-FU (un paciente), mitomicina (un paciente), busulfán (un paciente), etopósido (un paciente) y cisplatino (un paciente). El único paciente que no recibía epirubicina y desarrolló hiperpigmentación generalizada recibía busulfán y etopósido.

Trece de nuestros pacientes presentaban hiperpigmentación localizada en formas muy diversas de:

-- Observamos dermatitis flagelada (Fig. 3) en tres pacientes (dos varones y una mujer) cuyas edades eran 34, 45 y 51 años. Los tres recibían tratamiento con bleomicina en combinación con otros fármacos quimioterápicos.

FIG. 3.--Dermatitis flagelada por bleomicina.

-- Cinco pacientes presentaron pigmentación supravenosa (Fig. 4). Todos recibían tratamiento con 5-fluorouracilo, dos de ellos como monoterapia y los otros tres en asociación con otros fármacos.

FIG. 4.--Hiperpigmentación supravenosa por 5-FU.

-- De los cinco pacientes que presentaban hiperpigmentación ungueal, dos recibían tratamiento con hidroxiurea (Fig. 5). Uno recibía bleomicina, otro 5-FU y otro poliquimioterapia con CMFPAV*.

FIG. 5.--Hiperpigmentación ungueal por hidroxiurea.

-- Seis pacientes presentaban máculas lenticulares en palmas y/o plantas. Tres de ellos presentaban además hiperpigmentación generalizada. En otros tres casos se asoció a queratodermia plantar reticulada, en dos a hiperpigmentación ungueal y en uno a hiperpigmentación sobre prominencias óseas. Dos de estos seis pacientes recibían monoquioterapia con hidroxiurea. Los demás recibían poliquimioterapia. Los fármacos que recibían con mayor frecuencia eran ciclofosfamida (dos casos) y epirubicina (dos casos), asociados con otros fármacos quimioterápicos.

-- Se observó hiperpigmentación en áreas fotoexpuestas en dos pacientes; una de ellas recibía tratamiento con 5-fluorouracilo y no recordaba fase inflamatoria previa. La otra paciente recibía tratamiento poliquimioterápico con BCNU, amsacrina, etopósido y citarabina. Se observó una fase inflamatoria previa con enrojecimiento facial y en la zona del escote. Esta misma paciente había desarrollado en un ciclo previo hiperpigmentación generalizada tras el tratamiento con busulfán y etopósido (VP-16).

-- Uno de nuestros pacientes presentó hiperpigmentación en áreas cubiertas por los apósitos, sin observarse fase inflamatoria previa. Este paciente recibía tratamiento poliquimioterápico.

-- Observamos además dos pacientes, uno de los cuales refería, tras el tratamiento quimioterápico, la aparición de máculas lenticulares de aspecto lentiginoso en tronco y miembros, y el otro paciente la aparición de léntigos solares y queratosis seborreicas incipientes en el tronco. Posteriormente observamos otro paciente no incluido en esta serie, ya que fue visto después de la recogida de los datos, que también presentaba múltiples lesiones de aspecto lentiginoso en el tronco y que habían aparecido después de la administración de la quimioteria.

-- Tres pacientes presentaban hiperpigmentación sobre prominencias óseas asociada a otras manifestaciones cutáneas. Dos de ellos recibían tratamiento poliquimioterápico y los fármacos que recibían ambos pacientes eran el etopósido y la ciclofosfamida. Otro de los pacientes recibía monoquimioterapia con 5-FU.

-- Observamos dos pacientes que presentaban hiperpigmentación en los pliegues, una de ellas en forma de máculas ovaladas que habían estado precedidas por una fase inflamatoria previa y otra más generalizada.

Alteraciones ungueales

En nuestra serie observamos cinco casos de hiperpigmentación (ya descritos en hiperpigmentaciones cutaneomucosas), un caso de onicomadesis (14%), un caso de distrofia ungueal (14%) y dos casos de leuconiquia (28%).

Los fármacos administrados eran hidroxiurea (43% de los pacientes que presentaron alteraciones ungueales), 5-FU (14%) y poliquimioterapia (43%)

Erupción de la recuperación linfocitaria

Observamos dos pacientes (casos 37 y 38) con leucemia mieloide aguda que tras el tratamiento quimioterápico y precediendo a la recuperación de leucocitos en sangre periférica desarrollaron una erupción cutánea. Las manifestaciones clínicas consistían en un exantema localizado fundamentalmente en el tronco en una de las pacientes (caso 37) y generalizado en el otro (caso 38). Se realizó biopsia cutánea a uno de los pacientes (caso 38), cuyos hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II.

Erupciones por factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) (tabla IV)

Observamos cuatro pacientes que presentaron erupciones en relación con el G-CSF:

-- Una de las pacientes presentaba placas eritematoedematosas en el lugar de inyección de G-CSF que aparecían a las 24 horas de la inyección y remitían espontáneamente en 48-72 horas. Se realizó biopsia cutánea de una de las placas. Los hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II.

-- Tres pacientes presentaron reacciones a distancia del punto de inyección de G-CSF (tabla IV) con dosis que variaban de 5 a 10 mg/kg/día. Desde el punto de vista clínico las lesiones cutáneas se manifestaron como placa eritematoedematosa en la muñeca (caso 40), exantema maculopapuloso, eritematoso más intenso en áreas de presión (caso 41) (Fig. 6 A) y pápulas eritematomarronáceas en región preesternal y abdomen que confluían formando pequeñas placas (caso 42).

El tiempo de aparición de las lesiones cutáneas fue variable, oscilando entre 1 día después de comenzar el tratamiento con G-CSF y 7 días después de suspender el mismo. Las lesiones involucionaban espontáneamente en 7 a 10 días, dejando en ocasiones discreta hiperpigmentación residual.

Los hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II (Figs. 6 B y C).

FIG. 6.--Erupción por G-CSF. A: Características clínicas mostrando un exantema localizado sobre todo en áreas de presión. B: Estudio histopatológico mostrando un infiltrado inflamatorio mixto perivascular e intersticial. C: Detalle de la anterior en el que se observa la presencia de histiocitos con citoplasma amplo y pálido, atípias y numerosas figuras mitóticas.

Erupciones cutáneas en pacientes en tratamiento con hidroxiurea

De todos los pacientes que desarrollaron manifestaciones cutáneas durante el tratamiento quimioterápico, cuatro de ellos (5%) presentaron manifestaciones cutáneas en relación con el tratamiento con hidroxiurea.

Sus manifestaciones clínicas fueron: úlceras en miembros inferiores (tres casos) (Fig. 7), hiperpigmentación ungueal (dos casos), máculas lenticulares en las palmas (dos casos), alteraciones ungueales (un caso) y dermopatía por hidroxiurea (un caso) (Figs. 8 A y B).

FIG. 7.--Úlcera en la pierna por hidroxiurea.

Obtuvimos biopsia cutánea de una paciente con úlceras en miembros inferiores y de otra con dermopatía por hidroxiurea (Fig. 8 C). Los hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II.

FIG. 8.--Dermopatía por hidroxiurea. A: Características clínicas mostrando una piel de aspecto poiquilodérmico en ambos pies. Además se observa onicomadesis. B: Piel atrófica, brillante, con telangiectasias en dorso de mano y dedos. C: Hallazgos histopatológicos mostrando disqueratosis, degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis y la formación de una ampolla subepidérmica.

Erupciones cutáneas en pacientes en tratamiento con cisplatino y gemcitabina (tabla V)

La edad de los cinco pacientes que desarrollaron erupciones cutáneas tras el tratamiento con cisplatino y gemcitabina oscilaba entre 40 y 75 años (media: 58,4 años). La proporción entre varones y mujeres era 4:1.

Desde el punto de vista clínico (tabla V) las lesiones consistían en maculopápulas descamativas que en algunas zonas confluían formando placas de aspecto purpúrico. Uno de los pacientes presentó placas de aspecto urticariano. Las lesiones involucionaban espontáneamente, dejando generalmente hiperpigmentación residual. Se localizaban preferentemente en las flexuras: ingles (tres casos), axilas (tres casos), tronco (tres casos) y miembros (dos casos). En uno de los pacientes las lesiones se localizaron en región dorsolumbar, en un área que presentaba hiperhidrosis localizada (Fig. 9 A).

Aparecían entre 24 horas y 5 días tras la administración de la quimioterapia (media: 3,4 días) y en general eran pruriginosas. Las lesiones se resolvían espontáneamente en 3 a 10 días, dejando generalmente hiperpigmentación discreta residual. No se asociaban con fiebre u otros síntomas sistémicos. Dos de los pacientes presentaban pancitopenia discreta relacionada con la quimioterapia.

Los hallazgos histopatológicos se resumen en la tabla II (Fig. 9 B).

FIG. 9.--Erupción por gemcitabina. A: Placa eritematosa en región dorsolumbar sobre un área de hiperhidrosis. B: Hallazgos histopatológicos mostrando metaplasia escamosa de un acrosiríngeo.

Exantemas en relación con citarabina (tabla VI)

En nuestra serie observamos seis pacientes (cuatro varones y dos mujeres) con exantemas que, en nuestra opinión, estaban en relación con la administración de citarabina. Su edad oscilaba entre 42 y 78 años (media: 54,5 años).

Desde el punto de vista clínico estos pacientes presentaban exantemas maculopapulosos, afectando fundamentalmente al tronco y miembros, más intensos en áreas de presión y que tendían a hacerse purpúricos (Fig. 10). Las lesiones cutáneas remitían espontáneamente al terminar la quimioterapia en 10 a 15 días, evolucionando hacia la descamación. En los pacientes en los que pudimos seguir la evolución las lesiones reaparecían en ciclos posteriores al administrar de nuevo citarabina. Las lesiones cutáneas, en nuestros pacientes, aparecieron de 1 a 6 días después del tratamiento quimioterápico.

FIG. 10.--Exantema por citarabina. Características clínicas mostrando un exantema generalizado.

Los pacientes, además de las lesiones cutáneas, presentaban fiebre (seis casos), diarrea (un caso) y mucositis (un caso). Desde el punto de vista hematológico se observó leucopenia (tres casos), anemia (seis casos) y trombopenia (tres casos).

Aparecieron manifestaciones cutáneas con dosis totales que variaban de 500 mg hasta 19,9 g. El mismo paciente desarrolló lesiones cutáneas asociadas a fiebre con dosis de 500 mg y 19,8 g. Por tanto, las manifestaciones cutáneas es probable que no sean sólo dependientes de la dosis de citarabina administrada, sino que probablemente exista otra serie de factores favorecedores para el desarrollo de estos cuadros, junto con una susceptibilidad individual.

Erupción por mitomicina C intravesical

Observamos además una paciente que recibía mitomicina C intravesical que presentó lesiones eczematosas en palmas, plantas y cara interna de los muslos (Fig. 11).

FIG 11.--Erupción por mitomicina C intravesical. A: Lesiones eritematodescamativas afectando a ambas palmas. B: Lesiones eczematosas en cara interna de los muslos.

Reactivación de enfermedades previas

Seis de nuestros pacientes presentaron reactivación de enfermedades previas durante o después del tratamiento quimioterápico.

Dos de nuestras pacientes presentaban brotes de psoriasis después de terminar cada ciclo de quimioterapia. Ambas pacientes referían psoriasis estable de larga evolución que mejoraba notablemente durante el tratamiento quimioterápico, pero aproximadamente 1 mes después de suspender la quimioteraspia presentaban un brote mucho más extenso de lesiones cutáneas. Una de ellas recibía tratamiento con esteroides durante el ciclo. Otra de las pacientes recibía tratamiento con metrotexate, ciclofosfamida y fluorouracilo.

Otra paciente, con recidiva de leucemia aguda linfoblástica, que recibía tratamiento con prednisona, mitoxantrone y vincristina presentó una reactivación de dermatitis seborreica en la cara.

Otro paciente con un carcinoma de encía en tratamiento quimioterápico presentó lesiones de pitiriasis versicolor en el cuello y parte alta de la espalda.

Observamos, además, un paciente con antecedentes de adenocarcinoma de colon en tratamiento con 5-fluorouracilo y levamisol que en uno de los ingresos presentó un brote de dermatitis atópica.

Por último, otro paciente con cáncer de colon en tratamiento con 5-fluorouracilo y levamisol presentó inflamación de sus queratosis actínicas durante el tratamiento quimioterapico.

DISCUSIÓN

Los enfermos oncológicos son enfermos polimedicados que con frecuencia presentan lesiones cutáneas. El diagnóstico clínico o clinicopatológico supone hoy día un reto para el dermatólogo, el oncólogo y el patólogo, ya que en general no existen manifestaciones clínicas o hallazgos clinicopatológicos que se asocien de forma característica con ciertos fármacos. Cada día con mayor frecuencia se intentan buscar hallazgos clinicopatológicos que nos ayuden al diagnóstico de las erupciones cutáneas que presentan estos pacientes.

Existen en la actualidad cuadros clínicos bien definidos como el eritema acral por quimioterapia (9-33), publicado inicialmente por Zuelke en 1974 como una erupción eritematosa en palmas y plantas asociada a la terapia con mitotane, que en nuestra serie supone un 11,5% de los pacientes. Aunque inicialmente se ha descrito fundamentalmente en asociación con la citarabina (15-19), el fármaco administrado con mayor frecuencia en nuestra serie a los pacientes que desarrollaron eritema acral es el 5-FU (66,6% de los pacientes). Característicamente, los pacientes con eritema acral inducido por quimioterapia experimentan inicialmente una sensación de quemazón o disestesia en palmas y plantas seguida por la aparición de eritema y edema doloroso, simétrico y bien delimitado (Fig. 1A). En ocasiones se observa formación de ampollas, descamación y fisuración. Un hallazgo que observamos en la mayoría de nuestros pacientes con eritema acral por quimioterapia fue la presencia de otros datos de toxicidad por quimioterapia como fiebre, mucositis y/o pancitopenia. Las lesiones cutáneas reaparecen en ciclos posteriores y disminuyen en intensidad o desaparecen al disminuir la dosis del fármaco quimioterápico.

El estudio histopatológico demuestra un patrón de dermatitis de la interfase de tipo degeneración vacuolar con infiltrado inflamatorio escaso. Se observa degeneración vacuolar de los queratinocitos basales, seguida por la aparición de queratinocitos necróticos que varían de pocos a muy numerosos. En ocasiones, la hilera basal desaparece y da la impresión de que la epidermis comienza con una capa de células escamosas («escamotización de la capa basal»). En la dermis papilar podemos observar edema, capilares dilatados y un discreto infiltrado linfohistiocitario perivascular (Fig. 1 B).

En nuestra opinión el eritema acral se debe a un efecto tóxico directo de la quimioterapia y no a un mecanismo inmunológico. Ninguno de nuestros pacientes había recibido infusión de células progenitoras periféricas ni trasplante de médula ósea y sólo dos de ellos habían recibido transfusiones los días previosa la aparición de las lesiones cutáneas.

Otra manifestación característica frecuentemente asociada con la quimioterapia es la hiperpigmentación cutaneomucosa (52-64), que en nuestra serie supone un 27% de los casos ya sea en forma de hiperpigmentación generalizada o localizada.

En nuestra serie observamos hiperpigmentación generalizada en cuatro de esos 21 pacientes con hiperpigmentación cutaneomucosa (19%). El fármaco que con mayor frecuencia recibían era la epirubicina (tres casos), siempre en asociación con otros fármacos como la ciclofosfamida, vincristina, mitomicina y cisplatino. Hallazgos que, desde el punto de vista dermatológico, observamos en estos pacientes eran hiperpigmentación de las líneas palmares (tres casos), máculas lenticulares en palmas y/o plantas (tres casos), hiperpigmentación de mucosas (un caso) y queratodermia plantar reticulada (dos casos).

Observamos además hiperpigmentación localizada en forma de dermatitis flagelada en tres pacientes en tratamiento con bleomicina, pigmentación supravenosa por 5-FU en cinco, hiperpigmentación ungueal, máculas lenticulares en palmas y/o plantas en cinco e hiperpigmentación en áreas cubiertas por los apósitos en uno. Además de las diferentes variantes de hiperpigmentación cutáneo mucosa previamente descritas observamos, tras la administración de quimioterapia, otros tipos de hiperpigmentación como la hiperpigmentación de aspecto lentiginoso en tronco y miembros y la aparición de léntigos seniles o queratosis seborreicas incipientes, hallazgos no descritos previamente como secundarios a fármacos quimioterápicos.

En relación con la administración de quimioterapia también se ha descrito en 1982 la hidradenitis ecrina neutrofílica (35). Se ha descrito fundamentalmente en pacientes con leucemia aguda mieloide tratados con quimioterapia (36,40), pero también se ha descrito asociada con otras neoplasias hematológicas y tumores sólidos y con diferentes regímenes terapéuticos. La siringometaplasia ecrina escamosa, mencionada inicialmente por Santa Cruz y cols. en 1982 en pacientes tratados con citotóxicos y radioterapia (89), y posteriormente descrita por Brawan y cols.(90) y Hurt y cols. (91) en 1990, forma parte del espectro de la hidradenitis ecrina neutrofílica asociada a quimioterapia. Probablemente ambas entidades no sean más que dos fases evolutivas del mismo proceso; así, el fármaco quimioterápico se eliminaría a través del sudor dañando el conducto excretor, lo que provocaría la quimiotaxis de neutrófilos y la reparación de este daño conllevaría al desarrollo de siringometaplasia escamosa. Éste es un hallazgo histológico que, aunque poco frecuente (3,8% de los casos de nuestra serie tras realizar cortes seriados), cuando lo encontramos nos ayuda al diagnóstico diferencial con otros exantemas que pueden presentar los enfermos oncológicos y con la EICH (51).

Otro cuadro clínico de reciente descripción tras el tratamiento quimioterápico es la erupción de la recuperación linfocitaria (ERL), descrita por Horn y cols. en 1989 (70), que aparece coincidiendo con la recuperación de linfocitos en sangre periférica. Comienza 6 a 21 días después de la administración de la quimioterapia como un exantema maculopapuloso pruriginoso que se hace confluente. Desde el punto de vista histopatológico se observa un infiltrado linfocitario perivascular superficial asociado con cambios epidérmicos variables consistentes en edema intercelular, alteración vacuolar de la capa basal y alteraciones en la maduración consitentes con la quimioterapia. En nuestra serie observamos dos pacientes que coincidiendo con la recuperación de leucocitos en sangre periférica desarrollaron una erupción cutánea. En uno de los pacientes se realizó una biopsia cutánea que mostró un infiltrado linfocitario perivascular discreto y focos de degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis. La ERL representa una situación análoga a la enfermedad injerto contra huésped (EICH) autóloga, ya que en ambos procesos los leucocitos pretratamiento o los de la recuperación derivan del propio paciente. Los mecanismos inmunológicos que subyacen a este cuadro son poco conocidos.

En los últimos años se han publicado diversos ar-tículos describiendo los hallazgos clínicopatológicos observados en pacientes que recibían factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) y granulocitos-monocitos (GM-CSF) (71-87). Las erupciones cutáneas son más frecuentes generalmente en pacientes que reciben GM-CSF que en los que reciben G-CSF. En nuestra serie no observamos reacciones por GM-CSF, ya que en nuestro hospital se utiliza fundamentalmente el G-CSF por su menor número de efectos secundarios. Se han descrito diversos tipos de efectos adversos en paciente que reciben G-CSF, que incluyen reacciones en los sitios de inyección (72), piodermia gangrenosa (73), síndrome de Sweet (80,81), vasculitis cutánea (75) y foliculitis (83). Glass y cols. describieron una erupción cutánea generalizada caracterizada, desde el punto de vista histológico, por la presencia de histiocitos con citoplasma amplio y pálido (76). Hallazgos histopatológicos similares han sido descritos con GM-CSF (77). Sin embargo, estos hallazgos no son característicos de los CSF, ya que se han descrito los mismos hallazgos en pacientes que recibían quimioterapia sin recibir CSF (88). En nuestra serie observamos tres pacientes que presentaron manifestaciones cutáneas a distancia del punto de inyección de G-CSF que, desde el punto de vista histológico, mostraban en el infiltrado dérmico histiocitos con citoplasma amplio y pálido similares a los descritos por Glass y cols. Sin embargo, al igual que Valks y cols., nosotros observamos los mismos hallazgos histopatológicos en dos pacientes que recibían quimioterapia sin CSF asociados. Otro hallazgo histopatológico observado en uno de nuestros pacientes fue la presencia de histiocitos atípicos con numerosas figuras mitóticas en la dermis simulando un proceso maligno (87). Este mismo hallazgo lo observamos en un paciente que recibía tratamiento quimioterápico sin recibir factores estimulantes de colonias.

Describimos, además, los hallazgos clinicopatológicos de las erupciones cutáneas por nuevos fármacos quimioterápicos como la gemcitabina y raltitrexed.

La gemcitabina es un análogo fluorado de la deoxicitidina. Se ha utilizado como monoterapia o combinado con otros fármacos en diferentes ensayos clínicos para el tratamiento de tumores sólidos como carcinoma de páncreas, ovario, pulmón y cabeza y cuello. Es un fármaco generalmente bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen un cuadro pseudogripal, fiebre, hipotensión, mielotoxicidad y hepatotoxicidad. Otros efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, hematuria leve, disnea, erupciones cutáneas y somnolencia. En más del 85% de los pacientes tratados con este fármaco no se observa alopecia ni mucositis. Tras la administración de gemcitabina se ha descrito la presencia de erupciones cutáneas (92-98), pero no hemos encontrado estudios clinicopatológicos que describan estas erupciones. Otras manifestaciones descritas tras la administración de gemcitabina han sido microangiopatía trombótica en pacientes que reciben este fármaco durante períodos prolongados de tiempo (99) y prurito anal (100). Nosotros hemos observado varios pacientes con cáncer de pulmón que recibían un protocolo quimioterápico con cisplatino y gemcitabina. Revisamos los hallazgos clinicopatológicos observados en estos pacientes. De igual forma que sucede tras la administación de otros fármacos quimioterápicos, las lesiones cutáneas en los pacientes que recibían tratamiento con cisplatino y gemcitabina se localizaban fundamentalmente en las flexuras, consistiendo en pápulas que en general confluían formando placas eritematosas o eritematopurpúricas, prurigino-sas. Las lesiones en el 60% de los pacientes recidivaban al administrar de nuevo el fármaco quimioterápico, pero en ninguno de los casos fue necesario suspender el tratamiento ni disminuir la dosis administrada.

Desde el punto de vista histopatológicos, los hallazgos observados fueron variables. El hallazgo histopatológico más común fue una dermatitis de la interfase con degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis. No se observaron hallazgos histopatológicos característicos de este fármaco.

El raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintetasa que se utiliza fundamentalmente en el tratamiento del cáncer colorrectal. Dos de nuestras pacientes que recibían este fármaco presentaron erupciones cutáneas caracterizadas desde el punto de vista clínico por un exantema localizado, sobre todo en el tronco. El estudio histopatológico mostró en uno de los casos una epidermis aplanada, manguitos linfocitarios perivasculares y eosinófilos intersticiales.

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