Actas Dermosifiliogr., 1998;89:75-85

REVISIONES

Manifestaciones cutáneas de las aminoacidurias

GEORGINA BECERRIL-CHIHU

RAMÓN RUIZ-MALDONADO*

Dermatóloga Pediatra. Instituto Nacional de Pediatría. México. * Profesor Titular de Dermatología y Dermatología Pediátrica. Universidad Nacional Autónoma de México. Instituto Nacional de Pediatría.

Correspondencia:

RAMÓN RUIZ-MALDONADO. Apartado 101-16 México 04530 D.F. Fax 52-5-606 63 65

Aceptado el 9 de noviembre de 1997.

Resumen.--Se describen las manifestaciones clínicas de las aminoacidurias, con énfasis en las alteraciones cutáneas presentes en la aciduria metilmalónica y propiónica, las deficiencias de biotina y biotinidasa, la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce, la citrulinemia, la fenilcetonuria, la tirosinemia tipo II, la homocistinuria, la alcaptonuria y la enfermedad de Hartnup.

Se revisan también su diagnóstico por laboratorio y el tratamiento.

Palabras clave: Aminoacidurias. Manifestaciones cutáneas.

INTRODUCCIÓN

Las aminoacidurias son padecimientos raros debidos a alteraciones generalmente hereditarias del metabolismo de los aminoácidos (tabla I). Entre las manifestaciones más constantes de estos padecimientos se encuentran las neurológicas y las cutáneas (1, 2).

El propósito de esta revisión es llamar la atención sobre las alteraciones cutáneas que son marcadores diagnósticos de aminoaciduria y, en ocasiones, marcadores de disregulación terapeútica pues con frecuencia su identificación es pasada por alto, aun por el dermatólogo.

ACIDURIA METILMALONICA Y PROPIONICA

Las acidemias metilmalónica y propiónica son alteraciones metabólicas raras con una forma de herencia autosómica recesiva (3); su incidencia real se desconoce. La acidemia metilmalónica es debida a reducción en la actividad de la mutasa metilmalónica de coenzima A (CoA) o de su coenzima adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12.

La acidemia propiónica es debida a carencia de carboxilasa de propionil CoA o a metabolismo anormal de su coenzima, la biotina. Ambas deficiencias enzimáticas tienen consecuencias similares; impiden la transformación de propionil CoA a succinil CoA y previenen el catabolismo normal de cuatro amino-ácidos esenciales (valina, isoleucina, treonina y metionina), de los ácidos grasos de cadena impar y del colesterol.

Los pacientes son clasificados en base a hallazgos enzimológicos en cultivo de fibroblastos, de lo que también dependerá la respuesta al tratamiento (4).

Las manifestaciones clínicas aparecen poco después del nacimiento e incluyen rechazo al alimento, vomito, hipotonía, letargia, hiperamonemia, retardo en el crecimiento, convulsiones y retraso mental. La deshidratación y la acidosis metabólica los llevan rápidamente al coma y la muerte (1, 3-5).

En las acidemias propiónica y metilmalónica, las manifestaciones cutáneas ocurren a los pocos días de haber descompensación metabólica (3), cuando por dietas restrictivas los aminoácidos esenciales de cadena ramificada se encuentran por debajo de niveles óptimos (6-8) Se observa (piel escaldada, descamación superficial, dermatitis bilateral y periorificial similar a la observada en la acrodermatitis enteropática (6), erupciones psoriasiformes y alopecia (3). La alopecia aparece gradualmente, pero puede haber pérdida súbita del pelo (3). El cabello es escaso (6) y quebradizo, y al observarse con luz polarizada muestra zonas alternas brillantes y oscuras y, con microscopía electrónica, puede haber tricosquisis, moniletrix (9) y tricorrexis nodosa. En la mucosa oral se describen ulceración y estomatitis (3).

La histopatología de la piel en la acidemia metilmalónica revela cambios similares a aquellos vistos en acrodermatitis enteropática; es decir, necrosis de queratinocitos, en epidermis superior, paraqueratosis difusa y, a veces, vesículas subcórneas. La microscopía electrónica muestra vacuolización de queratinocitos y desaparición de los tonofilamentos en la porción superior de la capa espinosa (6)

El diagnóstico se confirma por la presencia en orina de ácidos orgánicos como el ácido 3-hidroxiisovalérico, la 3-metilcrotonilglicina, el ácido 3-hidroxipropiónico y el ácido metilcítrico; así como por cultivo de fibroblastos para determinar la actividad de las enzimas involucradas (4-6, 10).

El manejo de estos pacientes es con dieta baja en proteínas y con fórmulas especiales (OS1:Milupa) con concentraciones bajas de los cuatro aminoácidos involucrados. La calidad de vida de los pacientes dependerá de un diagnóstico y manejo oportunos.

DEFICIENCIA DE BIOTINA

La biotina es una vitamina hidrosoluble, su deficiencia dietética es poco común, ya que se encuentra en alimentos tales como yema de huevo, hígado, cereales, leche de vaca y leche humana (11, 12); actúa como cofactor para cuatro carboxilasas, cada una de las cuales cataliza un paso esencial en el metabolismo intermedio. La acetil CoA carboxilasa interviene en el metabolismo de ácidos grasos; a través de la transferencia de C02 (13, 14). Otras enzimas afectadas son ß-metilcrotonil CoA carboxilasa, propionil CoA carboxilasa y piruvato carboxilasa, que son importantes en el metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada y de carbohidratos (15).

Las causas más frecuentes de déficit de biotina son: a) la deficiencia de las enzimas biotinidasa y sintetasa de holocarboxilasa, b) el consumo prolongado de huevos crudos, ya que la avidina (glicoproteína) de la clara del huevo va a inactivar a la biotina (1, 16-20), y c) las enfermedades que causen malabsorción intestinal. Puede haber también deficiencia de biotina durante la terapia anticonvulsivante, enfermedad de Leiner, síndrome de muerte súbita, embarazo, diálisis renal y enfermedad gastrointestinal crónica (16). Se reconocen genética y bioquímicamente dos formas distintas de la enfermedad indistinguibles clínicamente. La de inicio neonatal se debe a deficiente actividad de la sintetasa de holocarboxilasa y la de inicio en la infancia puede ser el resultado de malabsorción de biotina (15).

La deficiencia de biotina no altera la actividad de la biotinidasa (21), pero la deficiencia de biotinidasa sí trae como consecuencia una deficiencia de biotina (16). Investigaciones recientes implican anomalías en el metabolismo de los lípidos que causarían acumulación de ácidos grasos de cadena impar que juegan un papel importante en las manifestaciones cutáneas de deficiencia de biotina (16).

Los hallazgos clínicos y bioquímicos debidos a deficiencia de biotinidasa son bastante similares a los de deficiencia de biotina. En lactantes, niños, y adultos, la deficiencia de biotina es causa de adelgazamiento y alteraciones del color del cabello (14), alopecia de cuero cabelludo, cejas y pestañas y distribución anormal de la grasa de la cara produciendo las «facies de deficiencia de biotina» (16), una dermatitis escamosa (seborreica) y roja (eccematosa) está presente en la mayoría de los pacientes; se distribuye inicialmente alrededor de ojos, naríz y boca (14-16) y posteriormente en orejas y región perianal (Fig. 1). La apariencia de esta dermatosis es similar a la de la candidiasis cutánea o a la causada por deficiencia de zinc, Candida albicans se cultiva a menudo de las lesiones cutáneas (14). También puede haber conjuntivitis y sordera neurosensorial irreversible (16).

FIG. 1.--Paciente femenino de cuatro meses con deficiencia de biotina, con marcado eritema periorificial y en pliegues.

Otras manifestaciones incluyen hipotonía, letargia, retraso del desarrollo, ataxia y nistagmus (15).

El diagnóstico se confirma por cromatografía de gas que en orina revela aumento en los niveles de 3-metilcrotonilglicina, 3-hidroxiisovalerato, 3-hidroxipropionato, metilcitrato y lactato (15).

El tratamiento con biotina parenteral resulta en una rápida normalización de la aciduria orgánica (15), pero es conveniente continuar con biotina oral.

DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA

La deficiencia múltiple de carboxilasa tiene dos formas de inicio: neonatal (deficiencia de sintetasa de holocarboxilasa) y tardío (deficiencia de biotinidasa). La incidencia de la forma neonatal intensa se estima en 1:140.000 nacimientos, y para la deficiencia enzimática parcial 1:46.667 (20). Son debidas a un error innato con herencia autosómica recesiva (22), que causa deficiencia de biotina, probablemente como consecuencia de mala absorción intestinal, utilización celular, incapacidad de reciclar la biotina y reclamo renal de biotina (16, 21, 23).

La biotinidasa está normalmente presente en hígado, intestinos y riñones, esta enzima permite el reciclaje de la biotina para su reutilización en la activación de holocarboxilasas. La actividad normal de la biotinidasa en suero tiene un intervalo de 4,30 a 7,54 nmol/min/ml mientras que en pacientes deficientes es de 0 a 0,90 nmol/min/ml y en sus familiares es de 2,40 a 4,50 nmol/min/ml (22).

La edad de inicio de los síntomas varía desde las 3 semanas a 2 años de edad (22). Las manifestaciones clínicas son debidas a alteración de la actividad de las carboxilasas que causa deficiencia de biotina y son exacerbadas por la acumulación del metabolito de biocitina (*-N-biotinil-licina) (22).

Los pacientes presentan al inicio rechazo al alimento, disnea y falta de incremento ponderal. Adicionalmente hay ataxia, sordera neurosensorial, crisis convulsivas y retardo neurológico progresivo. Las manifestaciones dermatológicas son eritema, dermatitis seborreica o lesiones semejantes a acrodermatitis enteropática con alopecia marcada (13, 16, 18, 22). Se ha descrito también disfunción inmunológica en varios pacientes con deficiencia de biotinidasa (22). Las alteraciones cutáneas y algunos de los signos neurológicos son similares a los de la deficiencia de biotina (22).

Los estudios de laboratorio muestran acidosis metabó1ica, acidemia láctica, hiperamonemia, hiperalaninemia y aumento en la excresión urinaria de ácido 3-hidroxiisovalérico, 3-metilcrotonilglicina, ácido 3-hidroxipropiónico y ácido metilcítrico (10).

Para determinar la actividad enzimática de los pacientes, se incuban muestras sanguíneas con N-biotinil-p-aminobenzoato; si existe actividad, la muestra se tornará de un color púrpura; si hay poca o nula actividad, permanecerá de color paja (22).

Los pacientes que tienen alguna actividad enzimática pueden dejarse sin tratamiento, pero con un seguimiento estrecho; a otros, sin embargo, se les debe realizar diálisis peritoneal combinada con suplementación de biotina 10 mg/día desde los primeros días de vida (21); las dosis puede llegar hasta 40 u 80 mg/día dependiendo del porcentaje de actividad enzimática (8, 24). Puede también combinarse biotina y carnitina (25).

ENFERMEDAD DE ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (EOJA)

Es una enfermedad rara, se conoce también como leucinosis o cetoaciduria de cadena ramificada (1). Se hereda en forma autosómica recesiva, mapeada en el cromosoma 19q 13.1-13.2 (26-33) y tiene una incidencia que varía de 1:140 recién nacidos entre los miembros de la secta anabaptista menonita hasta 1:290.000 recién nacidos en la población general (34-36). El defecto metabólico consiste en deficiencia de descarboxilación oxidativa de los *-cetoácidos de cadena ramificada, derivados de los aminoácidos esenciales leucina, isoleucina y valina; como resultado hay un incremento de los *-cetoácidos en líquidos y células corporales (2,3 4).

La clasificación actual de la EOJA se basa en los hallazgos bioquímicos y no en la intensidad de las manifestaciones clínicas o en la edad de inicio (34). La administración oral de L-aloisoleucina, y la medición de la velocidad de su excreción urinaria, permitirán clasificar a los pacientes de EOJA en cuanto a la actividad de deshidrogenasa de cadena ramificada (37).

La sintomatología principal es neurológica, se inicia a los pocos días de vida, e incluye vómito, rechazo al alimento, crisis convulsivas, períodos de apnea, anemia marcada, letargia, irritabilidad y espasticidad; hay además acidosis metabó1ica de difícil control y orina con olor a caramelo (1, 7, 34).

Otros hallazgos descritos incluyen megalocórnea (38), atrofia óptica, papila gris, nistagmus, oftalmoplegia, estrabismo y ceguera cortical (37).

Las lesiones cutáneas son inespecíficas y secundarias al manejo inadecuado (7, 18, 38-40). Se trata pues de lesiones iatrogénicas. Se manifiestan clínicamente por pápulas eritematosas y descamación blanquecina fina con tendencia a confluir formando placas; predominan en áreas periorificiales y pliegues y son semejantes a las observadas en estados carenciales (Fig. 2).

FIG. 2.--Paciente masculio de tres meses con enfermedad de orina con olor a jarabe de arce. Se aprecian pápulas y eritema secundarios al tramiento restrictivo

Las biopsias de piel muestran alteraciones discretas, semejantes a las encontradas en estados carenciales, como los causados por falta de aporte de aminoácidos, ácidos grasos esenciales y déficit de zinc (7, 18, 38-40).

El diagnóstico de EOJA se confirma mediante las pruebas de la dinitrofenilhidrazina, cloruro férrico, detección de *-cetoácidos en orina y cuantificación de aminoácidos ramificados séricos (valina, leucina e isoleucina) por cromatografía líquida de alta resolución. El diagnóstico de certeza se realiza midiendo la actividad enzimática de la deshidrogenasa de *-cetoácidos de cadena ramificada en fibroblastos (2).

Para el manejo se requiere la disminución drástica de los aminoácidos esenciales involucrados, utilizando en ocasiones la diálisis peritoneal (41), y posteriormente dietas restrictivas en estos aminoácidos. Cuando hay actividad enzimática se puede administrar tiamina a dosis de 100 a 500 mg por día (27, 39, 42).

CITRULINEMIA

La citrulinemia es un error innato del metabolismo de la sintesis de la urea, causado por una deficiencia de sintetasa del ácido argininosuccinico, el cual convierte la citrulina y el ácido aspártico a ácido argininosuccinico como parte del ciclo de la urea (ciclo de Krebs-Henseleit) (43). Se hereda con carácter autosómico recesivo. Su frecuencia en población general es desconocido.

El nivel plasmático de citrulina se encuentra a más de 1.000 mmol/L (normal 6-20 mmol/L) (12); mientras que el nivel de arginina se encuentra bajo en los pacientes con citrulinemia (44). La arginina es un aminoácido importante en múltiples enzimas, y en los grupos histona y protamina de proteínas que forman parte integral de ácidos nucleicos. No es un aminoácido esencial ya que se sintetiza en el ciclo de la urea (45).

El espectro clínico es extremadamente variable (43), desde un curso rápidamente fatal en el período neonatal con coma hiperamonémico, hasta un desarrollo normal o cerca de lo normal (44,46). Las manifestaciones en estos pacientes se inician en los primeros días de vida con irritabilidad, letargia progresiva, temblores de extremidades inferiores, opistótonos, ataxia, crisis convulsivas, retardo mental y muerte (45, 47, 48). Los pacientes tienen una incapacidad evidente para ganar peso y talla (45). Una complicación importante es la hiperamonemia que se produce como consecuencia de la deficiencia enzimática.

Las manifestaciones cutáneas de citrulinemia descritas en la literatura pueden ser una erupción generalizada (44) o en algunos una erupción escamosa que predomina en el área perianal, glúteos, área antecubital, región malar y boca e hipopigmentación residual (45, 48, 49). Las biopsias de piel muestran leve a moderada acantosis no asociada con hiperqueratosis; la dermis muestra ectasia de capilares y linfáticos y un leve infiltrado perivascular (45). El pelo se describe frágil con bulbo atrófico (9).

El diagnóstico de citrulinemia se confirma por medición de la actividad enzimática de la sintetasa de argininosuccinato en cultivo de fibroblastos del paciente (48).

La terapia puede ser dividida en dos partes: el manejo agudo para disminuir los niveles séricos de amonio mediante diálisis peritoneal o exanguinotransfusión y el de mantenimiento, aportando aminoácidos que se encuentran bajos o bien la terapia de cetoanálogos de aminoácidos esenciales (48, 50).

Se ha visto que al administrar a estos pacientes suplementos con arginina disminuyen los niveles plasmáticos de amonio (51). También se menciona que el control de los niveles de amonio (0,038 mmol/mL como nivel minimo necesario) produce un buen ritmo de crecimiento (45).

FENILCETONURIA

Esta rara entidad se conoce también como hiperfenilalaninemia tipo I, enfermedad de Folling u oligofrenia fenilpirúvica. Se debe a una deficiencia de hidroxilasa de fenilalanina que lleva a acumulación de fenilalanina en el plasma (más de 2 mg/dl; 0,12 mM) y a excreción de ácidos fenilpirúvico y fenilacético en la orina (52).

La fenilcetonuria se hereda en forma autosómica recesiva y tiene una incidencia que varía de 1:10.000 a 1:12.000 nacimientos (52, 53). Las mutaciones pueden ocurrir en la L-fenilalanina hidroxilasa, en la tetrahidrobiopterina o en la dihidropteridina reductasa. Si ocurren en la primera, el defecto se encuentra localizado en los loci 12q22-q24.1, y si el defecto es en la tetrahidrobiopterina, en otros 3 loci, uno en el cromosoma (Cr) 4 y el otro no mapeado hasta la fecha. El defecto de la dihidropteridina ha sido localizado en el Cr4, banda 15.1 p 16.1 (52, 54). Las manifestaciones clínicas surgen en presencia de la mutación y de exposición a fenilalanina.

La fenilalanina está presente en todas las proteínas y se acumula en la sangre, produciendo daño cerebral; sobre todo si no se ha establecido el tratamiento médico. El cuadro clínico dependerá de cuál es la mutación presente y la cifra sérica de fenilalanina. Las principales alteraciones son daño cerebral, microcefalia, crisis convulsivas, alteraciones electroencefalográficas, conducta agresiva o autista y detención y retraso en el desarrollo; estos niños son más rubios, de ojos azules (por reducción de la síntesis de melanina), con tendencia a lesiones cutáneas eccematosas (hasta en el 50%) (53, 55) o seborreicas y cierto olor a almizcle o a moho, esto último se debe a la acumulación de ácido fenilacético, metabolito de la fenilalanina (53). Las lesiones cutáneas son debidas a efectos tóxicos de la fenilalanina y recuerdan a la dermatitis atópica, sin embargo no hay historia familiar de atopia (53). El cabello es más claro y fino que en los familiares no afectados (Figs. 3 y 4).

FIG. 3.--Paciente masculino de un año con fenilcetonuria, nótese la piel y cabello claro y eritema en mejilla.

FIG. 4.--Madre heterocigota e hija con fenilcetonuria. Contrasta la piel clara y el cabello rubio de la niña con los de la madre.

La histología de las lesiones cutáneas eccematosas revela hiperqueratosis, paraqueratosis focal, acantosis, espongiosis y exocitosis en epidermis. En dermis infiltrado de histiocitos y linfocitos. La microscopía electrónica revela melanocitos normales, melanosomas de tipo caucásico dentro de los queratinocitos, células de Langerhans y la presencia de edema extracelular en epidermis y colección de fluido intracelular en los límites de la membrana con queratinocitos (53).

Han sido comunicadas lesiones similares a la esclerodermia en pacientes con fenilcetonuria (56); la posible asociación de enfermedades del tejido conectivo con el trastorno en el metabolismo de tirosina y fenilalanina se conoce desde 1958 (57). Se deben a la presencia del ácido 2,5 dihidroxifenilpirúvico, metabolito de la fenilalanina y tirosina. Además se propone que hay una alteración en el metabolismo del triptófano por elevación urinaria del ácido acético-3-indol en pacientes con fenilcetonuria y esclerodermia. Hay inhibición de la absorción gastrointestinal del triptófano, y, como consecuencia, hay niveles séricos elevados de fenilalanina (58).

En contraste con la esclerodermia verdadera, los cambios del tejido conectivo en la fenilcetonuria, aparecen en la vida temprana tienen una distribución y un patrón histológico diferentes (56).

La fenilcetonuria actualmente es detectada en forma más temprana mediante el tamiz metabó1ico neonatal de rutina (53). Además de realizar determinación sérica de fenilalanina (N-3 mg/dl) (56), en orina se realiza la prueba del cloruro férrico y cultivo de fibroblastos para determinar la actividad enzimática (53).

El tratamiento consiste principalmente en disminuir la fenilalanina sérica y dar una dieta baja en este aminoácido. La dieta mejora las lesiones cutáneas y a largo plazo previene el retardo mental, permitiendo además un crecimiento y desarrollo normales (59-61). Con la dieta baja en fenilalanina se reporta oscurecimiento tanto de la piel como del cabello, así como disminución de la induración de las lesiones esclerodermiformes (53, 56).

TIROSINEMIA TIPO II

Entidad conocida como tirosinosis, queratitis pseudoherpética o síndrome de Richner-Hanhart, tiene una herencia autosómica recesiva y es debida a deficiencia de la aminotransferasa de tirosina hepática, ahora mapeada en el cromosoma 16, banda q22-q24 (52, 53). Se desconoce su frecuencia en población general. Esta enzima, dependiente de piridoxina, cataliza la conversión de tirosina a p-hidroxifenilpiruvato y su reducción causa un aumento marcado de tirosina en sangre y orina. El incremento en la excreción urinaria de metabolitos de tirosina (tirosinuria) ocurre como resultado de transaminación de tirosina por aspartato de transaminasa en la mitocondria muscular y acumulación de metabolitos tales como el p-hidroxifenil piruvato, p-hidroxifenillactato, p-hidroxifenilacetico, N-acetiltirosina y p-tiramina (53, 62).

Los pacientes tienen un olor rancio o a pescado, además de hallazgos oculares, cutáneos y neurológicos que caracterizan el cuadro. En los primeros meses aparecen alteraciones oculares que incluyen lagrimeo, fotofobia, dolor ocular, engrosamiento y enrojecimiento conjuntival, erosiones herpetiformes corneales, úlceras dendríticas, neovascularización de la periferia de la córnea, nistagmus, glaucoma, gotas subcapsulares, opacidad corneal y ceguera (53, 62, 63). Las manifestaciones neurológicas incluyen retardo en el desarrollo y después retardo mental de leve a moderado.

Las manifestaciones cutáneas consisten en queratodermia marcada sobre manos y pies, con un predominio de la punta de los dedos y eminencias tenar e hipotenar; siendo dolorosas y a veces asociadas a hiperhidrosis (53) (Fig. 5). También se ha descrito una leucoqueratosis de lengua (64). La biopsia de las lesiones palmares muestra hiperqueratosis, acantosis y paraqueratosis. La microscopía electrónica muestra gránulos como de lípidos, de 2 a 3 µm, con filamentos de 10 nm, y figuras mielina-like entremezcladas (65). En la conjuntiva y en la piel se encuentran cristales finos de tirosina como agujas (66) (que condicionan inicialmente activación lisosomal y posteriormente cambios inflamatorios (53). El pelo se describe fino y claro (9).

FIG. 5.--Paciente masculino de ocho años con tirosinemia tipo II, se aprecia hiperqueratosis con predominio en talones.

El diagnóstico de tirosinemia II se hace por el incremento sérico de tirosina y de sus metabolitos para-hidroxifenilpiruvato, ácidos p-hidroxifenillactico y p-hidroxifenilacético en la orina.

El tratamiento con restricciones dietéticas de fenilalanina y tirosina y de proteínas de la dieta a 2-3 g/kg/día (52) lleva al control en la acumulación de tirosina y sus metabolitos y la disminución de algunos signos y síntomas clínicos, pero el retardo mental permanece. Aunque en la tirosinemia transitoria responde a tratamiento con ácido ascórbico (vitamina C), los pacientes con tirosinemia II no responden a esta vitamina y tampoco hay respuesta a la piridoxina (vitamina B6) (53).

HOMOCISTINURIA

Este error innato del metabolismo debido a deficiencia de sintetasa de cistatione se hereda con caracter autosómico recesivo y la incidencia reportada es muy variable, de 1:24.000 en Irlanda del Norte hasta 1:824.000 nacidos vivos en Escocia (12, 67). La sintetasa de cistatione es dependiente de piridoxina, que es responsable de la conversión de homocisteína a cistationina; su deficiencia resulta en la acumulación de homocistina y metionina en sangre y orina (53). Hay dos variantes de la enfermedad, la que responde a vitamina B6 y la que no responde (55). Hay formas secundarias de homocistinuria que pueden ocurrir en vegetarianos con deficiencia de vitamina B12 o bajo tratamiento con ácido isonicotínico (52).

Las manifestaciones clínicas se creen debidas a acumulación de homocistina e incluyen problemas oftalmológicos, esqueléticos, neurológicos y vasculares. El recién nacido parece completamente normal y probablemente el hallazgo más consistente sea la ectopia lentis (dislocación del cristalino) que es adquirida y progresiva y ocurre aproximadamente a los tres años de edad (53, 55), otras anomalías oculares incluyen iridodonesis (temblores del iris), miopía, astigmatismo, glaucoma y separación de retina. Los hallazgos esqueléticos más consistentes son osteoporosis, pecho escavado o carinatum, cifosis, escoliosis, aracnodactilia, geno valgo, pie cavo y alteraciones de crecimiento que recuerdan al síndrome de Marfan (52). Las anomalías neurológicas incluyen retardo en el desarrollo, retardo mental, epilepsia y crisis convulsivas. Hay tromboembolias de venas y arterias, que pueden poner en riesgo la vida del paciente. Estas oclusiones vasculares pueden presentarse a cualquier edad (53).

El cabello es fino, escaso y quebradizo y hay eritema malar, livedo reticular en las piernas y cicatrices como papel en las manos (52).

El diagnóstico de homocistinuria es sospechado por el cuadro clínico y confirmado por el incremento de homocistina y metionina en sangre y orina (mediante la reacción cianida-nitroprusida) (52) y disminución de cistina sérica. El diagnóstico se demuestra por la disminución de actividad de cistatione sintetasa en cultivo de fibroblastos, hígado o linfocitos (53). Hay a menudo pruebas anormales de tolerancia a la glucosa e incremento de niveles de hormona del crecimiento (52).

El tratamiento incluye dieta con restricción de metionina, administración de 200 - 500 mg diarios de piridoxina (vitamina B6) en aquellos en los que haya respuesta, o la administración de betaína-metil-donante que incrementa el rango de metilación de la homocisteína a través de la betaina-homocisteína metiltransferasa (67).

ALCAPTONURIA

Entidad autosómica recesiva con una incidencia de 1:25.000 en Eslovaquia a 1:44.800 en Gales (53, 68). El defecto es una deficiencia de la oxidasa del ácido homogentísico, enzima responsable de la degradación del ácido homogentísico un intermediario en el metabolismo de fenilalanina y tirosina. La triada clásica es aciduria homogentísica (color oscuro en la orina), ocronosis (pigmentación del tejido fibroso y cartilaginoso) y artritis. El depósito ha sido encontrado en cartílagos, ligamentos, tendones, esclerótica, cerumen, corazón, dedos de manos y piel (53).

Las manifestaciones cutáneas son debidas principalmente a pigmentación (ocronosis). Uno de los signos tempranos es el engrosamiento del cartílago del oído asociado a coloración azul pizarra o azul negruzca (52). La pigmentación de axilas puede ser notada desde los 8 a 10 años, también hay pigmentación de mejillas, frente, mucosa oral, faringe, genitales y uñas. El aumento de pigmento en el cerumen también ocurre en la niñez. La pigmentación de ojos se presenta después de los 20 años, más común en la esclerótica, pero también en la córnea, conjuntiva bulbar, tarso y piel del párpado (53).

La ocronosis artropática es la mayor complicación de esta enfermedad, otras complicaciones son pigmentación prostática y cálculos renales.

El diagnóstico puede ser hecho por los hallaz-

gos clínicos característicos y la identificación de ácido homogentísico en la orina por pruebas enzimáticas específicas o por cromatografia de gas líquido (52, 53).

El tratamiento consiste en dieta baja en proteínas, limitando la cantidad de fenilalanina y tirosina, pudiendo llevarse esta medida en forma intermitente. Dado que el mayor daño es articular, el tratamiento está encaminado a reducir el daño del tejido conectivo con ácido ascórbico, analgésicos y terapia física para la artropatía (52).

ENFERMEDAD DE HARTNUP

El nombre de la enfermedad de Hartnup es el del apellido de la familia original descrita por Baron y colaboradores (69). La herencia probablemente sea autosómica recesiva (55). La incidencia varía entre 1:18.000 en Massachusetts a 1:70.000 en Viena (70).

Se debe a un trastorno en el transporte a través de la mucosa intestinal y túbulos renales de los amino-ácidos monoamino carboxílicos (71) (serina, treonina, glutamina, fenilalanina, aspargina, alanina, valina, leucina, isoleucina, triptófano, histidina y citrulina). En la enfermedad de Hartnup el defecto monogénico interactúa con factores poligénicos y ambientales dando un espectro clínico amplio (72).

La aminoaciduria generalizada y masiva es el rasgo característico de la enfermedad (55), pero los aminoácidos séricos no están elevados. La alteración de la absorción intestinal del triptófano da lugar a la descomposición bacteriana en el intestino de derivados indó1icos (69), lo que resulta en una deficiencia en la síntesis de nicotinamida causando un síndrome parecido a la pelagra (52).

Muchos pacientes con enfermedad de Hartnup son asintomáticos (53); los que presentan sintomatología suelen iniciarla entre los 3 y 9 años (52). Las manifestaciones cutáneas preceden a las neurológicas. Se inician con lesiones similares a los de la pelagra, siendo más frecuente en verano en áreas expuestas de cara, cuello y extremidades. La piel puede estar roja, seca y rugosa. Hay fotosensibilidad cutánea precoz; la piel se pone escamosa y eritematosa, tras una exposición moderada al sol y a veces puede haber eccema o ampollas (55, 69)( Fig. 6). El cabello es fino y frágil (9). La ataxia cerebelosa es el rasgo neurológico más comúnmente encontrado. Otros signos de origen cerebelar incluyen nistagmus, diplopia y ocasionalmente temblor de manos y lengua; también se describe retardo mental, cefalea y signos psiquiátricos. Algunas manifestaciones clínicas son variables e intermitentes, precipitadas por infecciones, fiebre, estrés, sulfonamidas y exposición al sol (53, 55).

FIG. 6.--Enfermedad de Hartnup en dos hermanos, es evidente la fotosensibilidad en áreas expuestas.

Los aminoácidos e indoles son determinados por cromatografía (69).

Los síntomas cutáneos y neurológicos pueden resolverse espontáneamente o responder a dosis adecuadas de nicotinamida oral de 25 mg (68), hasta 300 mg/día (52).

Abstract.--A review is made of the clinical features of aminoacidurias with emphasis in the cutaneous alterations. The following diseases were reviewed:

Propionic and methylmalonic acidaemias, biotin deficiency, biotinidase deficiency, maple syrup urine disease, citrullinaemia, phenylketonuria, tyrosinaemia type II, homocystinuria, alkaptonuria and Hartnup''s disease.

For all diseases the laboratory diagnosis and treatment are discused.

Becerril-Chihu G, Ruiz-Maldonado R. Cutaneous manifestations of aminoacidurias. Actas Dermosifiliogr 1998;89-75-85.

Key words: Aminoacidaemias. Cutaneous manifestations.

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