La enfermedad de Hansen o lepra es una micobacteriosis clasificada dentro de las enfermedades granulomatosas crónicas que afecta principalmente la piel y los nervios periféricos, causada por un bacilo intracelular obligatorio: Mycobacterium leprae. El bacilo fue descubierto en el siglo xix por el noruego Gerhard Henrik Armauer Hansen1. Las manifestaciones clínicas e histopatológicas dependen de la capacidad inmunológica del paciente en el momento de la infección o durante el desarrollo de la evolución natural de la misma. El diagnóstico actual se basa en 3 signos cardinales señalados por la Organización Mundial de la Salud (OMS): lesiones en la piel de tipo parches hipopigmentados o eritematosos con pérdida de sensibilidad, engrosamiento de los nervios periféricos y presencia de bacilos ácido alcohol resistentes en la baciloscopia o en la biopsia de piel2. En la actualidad la multiterapia utilizada, así como los nuevos antibióticos que han demostrado efectividad, han hecho posible cumplir las metas de eliminación propuestas por la OMS, principalmente disminuir la incidencia a un caso por cada 10.000 habitantes en países endémicos para M. leprae. Recientemente se ha descrito una nueva micobacteria; Mycobacterium lepromatosis, endémica en México y el Caribe3. Estos hallazgos hacen posible contar con nuevas perspectivas para enfrentar un problema que, lejos de estar resuelto, sigue presentado nuevos retos a la Medicina.

Los programas nacionales de lepra implementados en regiones endémicas han sido exitosos para la estrategia global de la OMS de eliminación de esta enfermedad en los años 2006 a 2010. Durante los últimos meses del año 2010 141 países enviaron a la OMS informes acerca de la situación de la lepra. En el año 2009 se reportaron 244.796 casos nuevos, siendo el Sureste de Asia la región con el mayor número de casos, con un total de 166.115. La prevalencia mundial a principios del año 2010 fue de 211.903 casos4. Actualmente hay más de 15 países endémicos para esta micobacteriosis, y el 83% de los casos registrados se concentran en 3 países: India, Brasil y Birmania2,4. India reporta el 64% de todos los casos a nivel mundial. En 2008 se registró una prevalencia de 212.802, mientras que en 2007 se registraron 254.252 nuevos casos. Se observó una disminución de 11.100 casos (4%) en 2007 en comparación con 2006 (fig. 1).

Figura 1.

Número de casos nuevos registrados de 2003 a 2009 de 16 países que reportan más de 1.000 casos anuales. Fuente: Global Leprosy Situation 20104.

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A principios de la década de los 90 la OMS propuso la «Estrategia del empuje final» con la clara idea de eliminar la lepra, definiendo la misma como una prevalencia menor a un caso por cada 10.000 habitantes en los países endémicos4. Países como la República del Congo y Mozambique reportaron dichas cifras, sin embargo aún persisten lugares altamente endémicos que no han podido alcanzar la meta. La disminución de la prevalencia no se relaciona con la reducción en el número de casos nuevos detectados. Este cambio en la prevalencia no se relaciona con la disminución de la trasmisión del M. Leprae, sino que más bien podría deberse al acortamiento del tratamiento indicado por la OMS o a la exclusión en los registros de los pacientes curados o fallecidos.

Países que han eliminado la lepra, como España, reportan un aumento de casos importados principalmente de países sudamericanos y sudafricanos5.

M. Leprae es un bacilo ácido alcohol resistente, gram positivo intracelular obligado, que presenta tropismo hacia células del sistema reticuloendotelial y del sistema nervioso periférico, principalmente las células de Schwann (única micobacteria con estas características). Taxonómicamente se clasifica en el orden Actinomycetalis, familia Mycobacteriacae. Es un bacilo ligeramente curvado que mide 1-8 micras de longitud y 0,3 micras de diámetro. Se divide por medio de fisión binaria, como lo hacen el resto de las micobacterias.

El macrófago es la célula predilecta por el bacilo; en ella se agrega para formar conjuntos bacilares intracelulares denominados globias. No se ha podido cultivar en medios artificiales, pero el bacilo se replica en los cojinetes pedios del armadillo de 9 bandas. La micobacteria tiene un tiempo de duplicación de 11-13 días (comparado con las 20 horas del Mycobacterium tuberculosis). El bacilo tiene predisposición por sitios fríos del cuerpo, como la piel, la mucosa nasal y los nervios periféricos, principalmente los superficiales, teniendo como preferencia una temperatura entre 27 y 30 °C. La estructura molecular del bacilo, principalmente la cápsula y la pared celular, le confieren ciertas propiedades que explican su efectividad en un nicho ecológico muy limitado6.

La cápsula se encuentra formada por una gran cantidad de lípidos, siendo los dos más importantes el dimicocerosato de tiocerol y el glucolípido fenólico-i, este último blanco de una intensa respuesta humoral mediada por IgM2,6,7. Otro componente importante de la pared celular es el lipoarabinomanano, que es el antígeno para el macrófago. Gran parte de los genes funcionales encontrados en otras micobacterias han sido inactivados o convertidos en pseudogenes, inhabilitando funciones como la reproducción extracelular. De esta manera diversas funciones metabólicas y de reproducción de M. leprae hacen que sea una bacteria intracelular obligada con un tiempo de replicación prolongado.

Existe una preferencia de M. leprae por la célula de Schwann, determinada por la unión del bacilo al dominio G de la cadena alfa2 de la laminina 2, la cual es un componente exclusivo de la lámina basal de los nervios periféricos, explicando la predisoposición de M. leprae por estas células. Una vez que penetra en la célula el bacilo se replica lentamente hasta que en algún momento las células T reconocen la presencia de antígenos de la micobacteria e inician la reacción inflamatoria crónica7.

El desarrollo de la enfermedad y la presentación clínica dependen del estado inmunológico del paciente. Actualmente se habla de susceptibilidad genética asociada al cromosoma 10p13 localizado cerca del gen que codifica los receptores de manosa tipo 1, que funcionan como receptores fagocíticos de los macrófagos8. Así mismo, se ha visto relación entre genes de clase ii del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6 y el tipo de lepra a desarrollar. Los HLA DR2 y HLA DR3 se asocian al desarrollo de lepra tuberculoide (LT), mientras que el HLA DQ1 se presenta más frecuentemente en pacientes con lepra lepromatosa (LL). De esta manera se han asociado muchos otros elementos inmunológicos al tipo de lepra que se desarrolla clínicamente y a la evolución. En el polo tuberculoide hay una intensa respuesta celular organizada y específica, mientras que la ausencia de inmunidad específica se presenta clínicamente como LL. La LT afecta la piel y los nervios periféricos, se caracteriza por lesiones en forma de placa infiltradas, anulares, ovoides bien definidas, primordialmente anestésicas y afectando cualquier región del cuerpo. En la biopsia de piel y localizados alrededor de los filetes neurales, se observan granulomas con abundantes histiocitos epitelioides, células gigantes multinucleadas y linfocitos T CD4 secretores de interferón gamma, siendo la ausencia o la poca presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes uno de los hallazgos histológicos más importantes (figs. 2 y 3). En ocasiones pueden ser encontrados escasos bacilos ácido-alcohol resistentes. La LL presenta una situación inmunológica y clínica distinta, en donde no hay una respuesta inmune específica, existe proliferación de los bacilos en los tejidos, se observan macrófagos espumosos y pocos linfocitos CD4 y CD8, característicamente sin formación de granulomas (figs. 4 y 5). En la inmunohistoquímica de la biopsia de piel se observa principalmente expresión de IL 4 y 102.

Figura 2.

Lepra tuberculoide. En la dermis se encuentra inflamación granulomatosa compuesta por células epitelioides rodeadas de linfocitos (H-E x10).

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Figura 3.

Granuloma en una lepra tuberculoide donde se aprecian histiocitos espumosos en aspecto concéntrico (H-E x40).

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Figura 4.

Lepra lepromatosa. Atrofia epidérmica con zona grenz. Se observan macrófagos y cambios espumosos distribuidos alrededor de los vasos sanguíneos (H-E x10).

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Figura 5.

Abundantes bacilos ácido-alcohol resistentes en una lepra lepromatosa teñidos con la tinción de Fite-Faraco (x40).

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La respuesta inmunológica hacia M. lepraees variable y puede llevar a cambios espontáneos en el estado clínico de la enfermedad, presentando las reacciones lepromatosas tipo 1 y 2. Estas reacciones se desencadenan por situaciones que pueden modificar el sistema inmunológico, como los medicamentos antileprosos, el estrés y el embarazo. La reacción reversa o tipo 1 es una reacción de hipersensibilidad tipo iv9. Existe un aumento en las citocinas circulantes como interferón gamma, factor de necrosis tumoral (FNT) y mayor reactividad de los linfocitos T CD4. El eritema nodoso o reacción lepromatosa tipo ii corresponde a una reacción de hipersensibilidad tipo iii por depósito de inmunocomplejos asociada a toxicidad sistémica, aumento en los niveles circulantes de FNT-α, así como infiltración por neutrófilos y depósito de complemento en la piel. Cabe mencionar que se desarrolla principalmente en los casos de lepra dimorfa (LB) y LL.

El mecanismo de transmisión no es conocido. Se sabe que M. leprae es una micobacteria con un poder de contagio muy pobre. Entre los principales factores de riesgo están el hacinamiento y el contacto prolongado10. Recientemente se ha estudiado la posibilidad de la vía respiratoria como canal importante de transmisión. Los pacientes con LL son quienes presentan una gran carga bacteriana en los tejidos, describiéndose hasta 7.000 millones de bacilos por gramo de tejido. Se sabe que los casos no lepromatosos tienen una carga bacteriana mucho más pequeña, del orden de un millón de organismos en total. El bacilo se ha encontrado en gran número en la mucosa nasal (100 millones de microorganismos viables por día)11. Si bien se creía que la piel podría ser una superficie de transmisión, esto nunca se ha podido comprobar. Se ha descrito una viabilidad del bacilo que oscila entre 36 horas hasta 9 días fuera del cuerpo humano, siendo así posible la transmisión por fómites. Parece que la vía de entrada podría ser el sistema respiratorio, el cual se ha investigado en ratones inmunocomprometidos siendo posible la inoculación por aerosoles.

Aún no se ha establecido una relación con un vector, pero no se ha podido descartar tal posibilidad. La lepra tiene un poder de contagio bajo, por lo que necesita circunstancias apropiadas para poder infectar al huésped. Se han reportado casos de LT asociados a tatuajes, principalmente en la India12. La transmisión vertical de madre a hijo se ha reportado, por lo que es imperativo el seguimiento en dichos casos13.

La clasificación clínica más utilizada es la de Ridley-Jopling, que se basa en el estado clínico e inmunológico del paciente (fig. 6)14. La enfermedad se divide en 2 polos y un estadio intermedio; LL, LT y lepra dimorfa (borderline). Los casos dimorfos se clasifican según se acerquen al polo L o T antecedidos por la palabra bordeline (BL, BT y BB). Existe un grupo de casos indeterminados que se consideran la etapa inicial de la lepra. Estos casos se encuentran en un estadio inestable que evoluciona eventualmente a una polaridad y puede ser interrumpido con tratamiento hacia la curación. En este estadio, a pesar de la dificultad del diagnóstico clínico, es donde la lepra puede ser curada fácilmente. Todos los casos dimorfos o indeterminados avanzan hacia un polo, principalmente a LL. En 1998 el Comité Experto en Lepra de la OMS determinó que las baciloscopias no eran esenciales para iniciar tratamiento, creando así, para fines prácticos y homologar criterios a nivel mundial, una clasificación rápida, concisa y que todo médico pudiera utilizar, sin equipo diagnóstico o riesgo laboral de por medio2,4,10. El caso paucibacilar se define como aquel que presenta 5 o menos lesiones en la piel. Aquellos pacientes con 6 o más lesiones en la piel se clasifican como multibacilares15. Aun así no es una clasificación perfecta, ya que de esta manera hay una cantidad no despreciable de pacientes multibacilares que quedan clasificados como paucibacilares, repercutiendo finalmente en el tratamiento.

Figura 6.

Esquema de clasificación clínica e inmunopatológica de la lepra. IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucina 2; LL: lepra lepromatosa; LT: lepra tuberculosa.

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La lepra afecta principalmente la piel, los nervios periféricos superficiales, los ojos y otros órganos como los testículos. Es frecuente que el motivo de consulta de los pacientes con lepra sea la presencia una dermatosis diseminada, aunque también puede ser por paresias, parestesias o manifestaciones sistémicas como fiebre y pérdida de peso. La LL se considera en un espectro dinámico progresivo, sistémico e infectante (fig. 7). El estudio bacteriológico es positivo y la reacción de Mitsuda es negativa (intradermorreacción con lepromina) debido a la ausencia de inmunidad celular específica. La LT es estable, rara vez transmible y, en ocasiones, autolimitada (fig. 8). En el estudio bacteriológico hay ausencia de bacilos. Existe una reacción de Mitsuda positiva y en la biopsia se observan característicamente granulomas.

Figura 7.

Lepra lepromatosa nodular conformando la típica «facies leonina».

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Figura 8.

Lepra tuberculoide con placa única con bordes precisos con disminución de vello característica.

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Casos dimorfos

Los casos dimorfos tienen una presentación clínica aguda o subaguda y provienen de casos indeterminados (fig. 9). Se considera una situación clínica inestable y transitoria en la cual se le debe iniciar el tratamiento oportuno. Casi todos los casos dimorfos evolucionan hacia LL. Clínicamente se presentan como placas eritematoescamosas circulares o anulares con bordes externos difusos e internos bien delimitados. La evolución de la lesión deja atrofia y pérdida de los anejos de la piel. En ocasiones se ha descrito que si los bordes externos de la lesión anular están bien definidos tiende a evolucionar a LT, y si el interno es el más definido entonces evolucionará a LL.

Figura 9.

Lepra dimorfa caracterizada por placas infiltradas, eritematoescamosas, anulares con bordes internos netos con datos de atrofia central.

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El diagnóstico de la lepra es clínico y se basa en 3 signos cardinales que fueron propuestos por el Comité Experto en Lepra de la OMS en 19972,15. Se define caso de lepra cuando un individuo no ha completado un curso de tratamiento y tiene uno o más de los siguientes signos cardinales:

• 1.

  Lesiones dermatológicas hipopigmentadas o eritematosas en la piel con pérdida de la sensibilidad.

• 2.

  Engrosamiento de los nervios periféricos.

• 3.

  Baciloscopia positiva o bacilos en la biopsia.

Hay reportes que arrojan una sensibilidad de hasta un 97% cuando los tres signos son positivos (tabla 1)15. Cuando se utiliza la cuantificación de lesiones anestésicas hipopigmentadas en pacientes multibacilares un 30% de los casos pueden ser subdiagnosticados, en comparación con los pacientes paucibacilares en los cuales hasta el 90% de los casos son diagnosticados al observar dichas lesiones.

El engrosamiento de los nervios periféricos normalmente sucede después de la aparición de las máculas anestésicas. La afectación de los nervios periféricos tiene una distribución característica y suele ser más importante en los casos multibacilares.

La eliminación de la lepra como un problema de salud pública es factible, ya que es una de las pocas enfermedades infecciosas que cumplen ciertos criterios estrictos para su eliminación. Entre ellos tenemos que existe una sola fuente de infección (personas infectadas sin tratamiento) y herramientas diagnósticas prácticas y sencillas. Además hay disponibilidad de tratamiento efectivo; es más, por debajo de cierta prevalencia en la población la probabilidad de la enfermedad de resurgir es muy baja y, a diferencia de la tuberculosis, la situación de la lepra no parece afectarse negativamente por la infección por el VIH. En 2003 fueron 117 países los que alcanzaron las metas de eliminación de lepra en el mundo, pero continúa siendo un problema de salud pública en 17 países2. La poliquimioterapia fue indicada por la OMS en 1981, siendo los fármacos de primera línea la rifampicina, la clofazimina y la dapsona (diaminodifenilsulfona)31. Todo paciente debe recibir terapia combinada con supervisión mensual (tabla 2).

Entre los medicamentos de segunda línea tenemos la minociclina, el ofloxacino y la claritromicina. Las fortalezas que tiene la poliquimioterapia son que previene la resistencia contra la dapsona, disminuye rápidamente la infectividad entre infectados y se asocia a menos recidivas y reacciones32. Aun así, desgraciadamente es una terapia larga, difícil de cumplir y asociada a dificultades de logística.

La enfermedad de Hansen es una realidad actualmente. Todo médico debe tener el mínimo conocimiento indispensable sobre ella para poder diagnosticarla, y así evitar la incapacidad y/o el contagio. Entender la inmunopatología de la enfermedad demuestra la complejidad de ciertas enfermedades y sirve de modelo para comprenderlas y tratarlas. El conocimiento que se tiene actualmente hace posible la eliminación de la enfermedad, por lo que se tienen que sumar esfuerzos médicos, sociales, políticos y científicos para evitar la propagación de una infección que ya no debería existir.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.