El lentigo maligno (LM) es una variante de melanoma in situ que se desarrolla principalmente en áreas cutáneas de exposición solar crónica en pacientes de edad avanzada1. Representa el 79-83% de todos los melanomas in situ2 y puede tener una evolución muy prolongada, de hasta varias décadas, antes de evolucionar a su forma invasiva, el melanoma sobre lentigo maligno (LMM). El LM/LMM supone el 4-15% de todos los melanomas3, y es el más frecuente en la cabeza y el cuello, donde asienta el 86%4. Su incidencia está en aumento, y aunque el pico de edad se sitúa entre los 65-80 años se ha descrito en pacientes de 20-30 años, y el 10% de los casos en series grandes ocurre en menores de 40 años1,5.

No hay protocolos específicos publicados sobre el tratamiento del LM y aún existen controversias acerca del manejo debido a sus características especiales: pacientes de edad avanzada, afectación de zonas expuestas con daño solar crónico y compromiso estético/funcional, márgenes mal definidos clínica e histológicamente y recidiva común tras el tratamiento6. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de los métodos y criterios diagnósticos, así como de las modalidades de tratamiento quirúrgico del LM y sus alternativas con las ventajas e inconvenientes de cada una de ellas, que sirva de ayuda en la toma de decisiones en cada caso.

Se realizó una búsqueda en la base datos Cochrane, así como en Medline.

Como término de búsqueda en Pubmed se indicaron las palabras clave Hutchinson melanotic freckle, lentigo maligna, diagnosis, therapy, surgery, radiotherapy. Se dio preferencia a los trabajos de revisión y a los publicados en lengua inglesa y española. También se revisaron las principales guías de manejo clínico del melanoma.

Desde el punto de vista clínico se presenta como una mácula de bordes irregulares y mal definidos, de crecimiento lento y pigmentación variada (pardo, marrón claro, marrón oscuro, negro, zonas blancas de regresión) con distribución asimétrica3,7. En raras ocasiones el LM se presenta de forma primaria o después de un tratamiento como una lesión amelanótica clínica e histológicamente8,9.

La histología sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico del LM10. Se caracteriza por la proliferación de melanocitos atípicos localizados a lo largo de la unión dermoepidérmica. Con frecuencia las células tienen una orientación perpendicular a la superficie y la afectación del epitelio perianexial es un hallazgo característico. En lesiones más avanzadas pueden verse nidos en la unión dermoepidérmica y células gigantes multinucleadas. A veces puede haber extensión pagetoide, atrofia epidérmica y elastosis solar en la dermis. La dermis papilar puede contener melanófagos y un infiltrado inflamatorio de tipo crónico8.

A veces es difícil distinguir los melanocíticos atípicos verdaderos de la hiperplasia melanocítica atípica juncional presente en la piel con daño actínico. Puede ser útil la toma de una biopsia control de la piel facial contralateral11.

En general, está indicada la biopsia de las lesiones pigmentadas faciales sospechosas o que cambian12. La biopsia excisional es la actuación más rentable para el diagnóstico del LM; sin embargo, debido a que estas lesiones son en muchas ocasiones grandes y se sitúan en zonas estéticamente comprometidas, la biopsia punch es el procedimiento más usado13, lo que puede llevar a error en el muestreo14. Para minimizar este error, basados en estudios observacionales de Stevens y Cocherell15, se recomienda una biopsia incisional profunda hasta el tejido subcutáneo, y si esta se realiza con un punch que sea al menos de 5mm. Para lesiones de gran tamaño puede realizarse un mapeo con varios punch de las zonas más representativas, seleccionando aquellas áreas más oscuras o palpables sospechosas de invasión. Conviene ayudarse de técnicas de imagen como la dermatoscopia y/o la microscopia confocal de reflectancia.

Algunas lesiones faciales clínicamente triviales, que no cumplen con la regla del ABCD, son histológicamente malignas16,17. Por ello, es útil la práctica de la dermatoscopia de rutina como complemento a la clínica para permitir la identificación y escisión precoz de lesiones aparentemente benignas. Según Schiffner y Stolz la dermatoscopia permite el diagnóstico precoz del LM con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 96% cuando las características dermatoscópicas se presentan en combinación, ya que la presencia de un solo criterio dermatoscópico no es útil18.

Lo más característico en las lesiones faciales es el denominado pseudorretículo pigmentado. Se trata de una interrupción de la pigmentación homogénea por las salidas foliculares o anexiales de la cara19.

Los criterios dermatoscópicos indicativos de LM/LMM se mencionan a continuación:

Salidas foliculares asimétricamente pigmentadas (refleja la invasión folicular de los melanocitos tumorales). Estructuras romboidales oscuras (refleja la proliferación de los melanocitos alrededor de los espacios interfoliculares). Puntos y glóbulos gris pizarra (son consecuencia de macrófagos cargados de melanina en la dermis superficial del LM. En algunas zonas constituyen imágenes granulares en anillo). Líneas oscuras (presencia de filas de células de melanoma en la epidermis o dermis superficial). Áreas homogéneas (oclusión completa de las salidas foliculares por la invasión de las células de melanoma). Estructuras en isobara (círculos concéntricos de pigmento alrededor de las salidas foliculares).

Recientemente se ha descrito otra estructura dermatoscópica: «patrón en zig-zag» (puntos marrones o azul-gris y líneas que se disponen en un patrón angulado)20.

La dermatoscopia es útil para: seleccionar el sitio de biopsia, realizar un diagnóstico diferencial con otras lesiones pigmentadas faciales18,19, delimitar los márgenes quirúrgicos y hacer el seguimiento y monitorización de la respuesta terapéutica.

Diagnóstico precoz. Modelo de progresión dermatoscópico de Schiffner

Durante el seguimiento es útil reconocer precozmente los primeros signos dermatoscópicos de un LM en fase inicial o detectar una recidiva después de un tratamiento. El modelo de progresión de Schiffner et al. establece un orden de estructuras de las más precoces a las más tardías: punteado anular perifolicular-líneas cortas-estructuras romboidales-aperturas foliculares-áreas homogéneas-obliteración de las salidas foliculares18,21 (figs. 1 y 2).

Figura 1.

A. Imagen clínica de lentigo maligno. Mácula de pigmentación irregular de color pardo y marrón. B. Imagen dermatoscópica de la lesión donde se observan criterios dermatoscópicos de lentigo maligno en fase incipiente: salidas foliculares asimétricamente pigmentadas y estructuras romboidales.

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Figura 2.

A. Imagen dermatoscópica de lentigo maligno incipiente donde se observan: puntos y glóbulos gris pizarra de distribución irregular (flechas rojas), líneas cortas oscuras y estructuras romboidales incipientes (flecha negra) y pigmentación perifolicular asimétrica (asteriscos). B. Imagen dermatoscópica de lentigo maligno donde se observan salidas foliculares asimétricamente pigmentadas, algunas con signos de oclusión incipiente (flechas rojas). C. En esta imagen se aprecian estructuras en isobaras (asterisco), estructuras romboidales (flecha roja) y salidas foliculares asimétricamente pigmentadas. D. Imagen de lentigo maligno melanoma confirmado histológicamente mediante biopsia tomada de la zona del asterisco, donde se aprecian áreas homogéneas con oclusión de las salidas foliculares.

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Diagnóstico diferencial de las lesiones pigmentadas faciales

Mediante una simple exploración visual puede ser complicado establecer el diagnóstico diferencial con otras lesiones pigmentadas: lentigos solares (LS), queratosis actínicas pigmentadas (QAP), queratosis seborreicas (QS), queratosis liquenoides benignas (QLB).

En ocasiones el diagnóstico diferencial puede ser difícil o incluso imposible usando solo la dermatoscopia, ya que varios patrones dermatoscópicos de LM pueden encontrarse en otras lesiones22,23.

En todo caso lo más útil para el diagnóstico no invasivo es la combinación de criterios dermatoscópicos junto con la correlación clínica. Algunas claves dermatoscópicas para el diagnóstico diferencial con otras lesiones pigmentadas faciales pueden verse en la tabla 1.

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial dermatoscópico de las lesiones pigmentadas faciales

	LM	QAP	LS/QS	QLB
Pseudorretículo	+	+	+	+
Áreas homogéneas	+	-	-	-
Estructuras romboidales	+	+	-	+/-
Patrón granular anular	+	+	-	+
Gránulos marrón grisáceos	Distribución y tamaño irregular	Similares en color, tamaño, distribución preferente perifolicular	-	Distribución difusa/localizada
Pigmentación asimétrica perifolicular	+	+/-	-	-
Borde apolillado	-	+/-	+	-
Estructuras en huella dactilar	-	-	+	-

LM: lentigo maligno; LS/QS: lentigo solar/queratosis seborreica; QAP: queratosis actínica pigmentada; QLB: queratosis liquenoide benigna.

La similitud clínica entre LM y QAP es conocida, existiendo en algunos casos incluso dificultades en el diagnóstico histológico. Para ello pueden ser útiles los marcadores inmunohistoquímicos HMB-45 y Melan-A, que pueden combinarse con el Giemsa, que tiñe de un color verdoso los depósitos de melanina para diferenciar los melanocitos de los melanófagos.

Desde el punto de vista dermatoscópico las QAP pueden presentar casi todos los patrones observados en el LM, excepto las áreas homogéneas, siendo estas altamente específicas de LM/LMM10.

A modo de síntesis las estructuras más específicas que pueden hallarse en la QAP son10,24: múltiples puntos marrón-grises y glóbulos similares en color y tamaño con distribución perifolicular (más regular que en el LM), estructuras romboidales y patrón anular granular (las 3 estructuras anteriores son las más frecuentes) (fig. 3). Pseudorretículo marrón a gris y pseudorretículo fragmentado superficial. Aperturas foliculares con material amarillento queratósico rodeadas de un halo blanquecino con apariencia en diana.

Figura 3.

A. Imagen dermatoscópica de lentigo maligno (estructuras romboidales, pigmentación asimétrica perifolicular y patrón granular con glóbulos irregulares con distribución asimétrica). B. Imagen dermatoscópica de queratosis actínica pigmentada (múltiples puntos marrón-grises similares en color y tamaño con distribución principalmente perifolicular, estructuras romboidales). C. Imagen histológica (HE x100) de LM de la figura A: proliferación de melanocitos atípicos distribuidos a lo largo de la unión dermoepidérmica con afectación del epitelio perifolicular. También se observan melanófagos y elastosis solar en la dermis. D. Imagen histológica (HE x100) de la imagen B: queratinocitos atípicos pigmentados en la unión dermoepidérmica. Elastosis solar en la dermis.

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No se conoce el porcentaje exacto de casos de LM que progresan a LMM. Los estudios publicados hasta la fecha presentan datos muy variados que van del 5-50%3,33,34.

No existe en la actualidad ningún dato clínico, histológico o biológico que permita predecir qué LM va a evolucionar a una forma invasiva. En el 22% de los LM diagnosticados mediante una biopsia incisional se ha demostrado un componente invasor en el estudio histológico realizado después de la exéresis completa de la lesión2,7. El riesgo de LMM puede ser proporcional al tamaño de la lesión, siendo más frecuente encontrar focos de melanoma invasivo en lesiones grandes. El periodo de latencia entre LM y LMM puede ser largo (de 10 a 50 años), pero también se han descrito casos de progresión rápida (en 6 meses). Una vez que progresa a LMM el pronóstico, y por tanto el manejo, es como el de otros melanomas invasivos35–38. Las tasas de recidiva varían del 3 al 50% según el tratamiento, correspondiendo el 3% a las recidivas después de una escisión controlada al microscopio y el 50% a aquellos LM tratados mediante técnicas no quirúrgicas (llegando hasta el 100%). La mayoría de las recidivas se producen in situ3, pero también están descritas las formas invasivas que empeoran el pronóstico con riesgo de metástasis1,39,40.

Destaca la ausencia de estudios prospectivos aleatorios y de guías específicas o protocolos sobre el manejo del LM. En las principales guías de manejo del melanoma se hace referencia al tratamiento del LM, por lo que recomendamos su lectura11,12,41,42. El objetivo del tratamiento es la curación, y de esta manera se previene la evolución a melanoma invasivo (LMM) con el consiguiente riesgo de metástasis regional y a distancia1. Debe realizarse un tratamiento precoz y eficaz, siendo el de elección el quirúrgico siempre que sea posible, especialmente en los pacientes más jóvenes5. En la práctica hay que tener en cuenta factores como: la edad, el estado general del paciente y las comorbilidades, la expectativa de vida, el tamaño de la lesión, la localización en zonas estéticas y funcionalmente comprometidas, la accesibilidad o conveniencia y las preferencias del paciente43. Debe informarse al paciente y a sus familiares de las ventajas e inconvenientes de cada opción terapéutica. Los niveles de evidencia y grado de recomendación aparecen en la tabla 2 (ver anexos 1 y 2).

Es el tratamiento de elección. Actualmente se recomienda extirpar los melanomas con un margen de seguridad de piel sana en función del nivel de Breslow. Así, está protocolizado un margen de 0,5cm para un melanoma in situ o un LM, medida con la que, en ocasiones, al no extirparse todo el tejido afectado puede aparecer una posterior recidiva. Zalla et al.44 publicaron una serie de 46 LM de la que solo el 50% se extirpó completamente con márgenes de 6mm. En otro trabajo el 58% de 92 LM requirieron más de 5mm de margen de piel aparentemente sana para su extirpación completa45. Estos datos reafirman que los márgenes recomendados por los National Institutes of Health (NIH) para el tratamiento del LM podrían ser insuficientes46.

El mejor procedimiento quirúrgico en el tratamiento del LM y LMM que asegura la extirpación completa de la lesión tumoral es aquel que conlleva el estudio tridimensional de la pieza extirpada, previo a cualquier tipo de reconstrucción, mediante una técnica denominada cirugía micrográfica de Mohs o cirugía controlada al microscopio, en sus diferentes variantes de congelación y parafina. Un estudio sobre pacientes con LM y LMM obtiene un 97% de curación utilizando la cirugía de Mohs convencional en congelación47. La técnica fue introducida en 1941 por Frederic Edward Mohs48,49. Con el paso de los años se han introducido cambios en la nomenclatura y en la técnica del procedimiento. Todas ellas valoran histológicamente la totalidad de la pieza extirpada, bien mediante un corte que incluye los bordes laterales y profundos obtenidos tras el «aplanamiento» del tejido con una pinza de criostato, bien mediante la realización de cortes verticales y horizontales de la lesión. Las variantes de cirugía histográfica que no incluyen el aplanamiento de los bordes laterales y estudian por separado márgenes laterales y profundos mediante cortes verticales y horizontales son perfectamente aplicables en el LM, siendo técnicamente más sencillas que la técnica de Mohs convencional.

Una revisión de la literatura en el tratamiento del LM y LMM confirma la existencia de un porcentaje menor de recidivas con la cirugía de Mohs o sus variantes, respecto a una cirugía convencional con márgenes de seguridad50. Esto concuerda con lo anteriormente expuesto, ya que el crecimiento radial de los melanocitos atípicos puede no ser uniforme y sobrepasar alguno de los bordes de extirpación, a pesar de contar con un amplio margen de tejido aparentemente sano. Por otra parte, estamos hablando casi por definición de tumores que asientan casi exclusivamente en la región facial, donde evitar la exéresis de tejido sano lleva a un mejor resultado cosmético y funcional, lo cual no está reñido con la curación oncológica. Esto es especialmente aplicable al LM recidivante tras tratamientos previos, donde la lesión está peor definida y las posibilidades de éxito terapéutico son menores.

La escisión seriada por etapas es una alternativa simple y aceptada en el tratamiento del LM y LMM con resultados comparables a la cirugía de Mohs (tablas 3 y 4) (fig. 5). De hecho, un artículo reciente aprecia una recidiva significativamente menor con esta técnica respecto a la cirugía de Mohs sin diferencias en el tamaño final del defecto51. Este procedimiento, descrito por primera vez como la técnica del «cuadrado», consiste en envolver la lesión sospechosa y el margen de seguridad en una figura geométrica (cuadrado) cuyos bordes laterales analiza el dermatopatólogo en parafina52,53.

Figura 5.

Varón de 65 años afecto de lentigo maligno en el dorso nasal. A. Imagen clínica. B. Mejor delimitación con luz de Wood. Nótese la erosión en el puente nasal secundaria al uso de CPAP. C. Tras la realización de biopsias confirmatorias, dibujo de márgenes basados en la exploración con luz de Wood. D. Defecto tras 2 pases de cirugía de Mohs en parafina, con todos los bordes afectos. E. Defecto final con bordes libres tras 3 pases de cirugía.

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Más recientemente, como alternativa a estos procedimientos, se han descrito algunas variantes que, en esencia, tienen el mismo principio: analizar todos los márgenes laterales antes de la reconstrucción, aunque difieren en la metodología de la exéresis; se trata respectivamente de las técnicas del perímetro54 y del spaghetti68.

La principal dificultad para tratar adecuadamente un LM está en diferenciar un melanocito atípico o displásico de un melanocito normal sobre un área crónicamente expuesta al sol, lo que dificulta el diagnóstico y puede conducir a una lenta recidiva tumoral69. En el LM, por la dificultad de diferenciar en congelación los melanocitos displásicos en los bordes de la lesión, se considera de elección el estudio en parafina. De hecho, algunos tumores además pueden requerir técnicas de inmunohistoquímica para un diagnóstico definitivo. Aunque existen artículos recientes que utilizan técnicas de inmunohistoquímica para cirugía de Mohs en congelación, con tiempos cortos de 19, 20 y 35 minutos (para MART-1 y MITF respectivamente), y obtienen tinciones similares a las realizadas en parafina, sus resultados deberían confirmarse en series amplias o en estudios controlados60,70–72.

Las características del LM, afectando con frecuencia a pacientes de edad avanzada, con comorbilidades asociadas, lesiones de gran tamaño que requieren cirugías amplias en zonas anatómicas con compromiso cosmético o funcional, o el rechazo del paciente a la cirugía, hacen necesario el uso de otras alternativas. Aunque sus principales ventajas son los buenos resultados cosméticos y la baja morbilidad, desafortunadamente los tratamientos no quirúrgicos se asocian con una mayor frecuencia de recidiva. En el estudio e Zalaudek et al. la tasa de recidiva a los 5 años tras la escisión quirúrgica es de 6,8±1,3% mientras que la del conjunto de los tratamientos no quirúrgicos es de 11,3±8,5%. El estudio concluye que la mejor alternativa es la radioterapia (RT), con unas tasas similares a las de la extirpación quirúrgica73. Una encuesta a los dermatólogos británicos en 2001 puso de manifiesto que las alternativas a la cirugía más comúnmente usadas eran la crioterapia y la RT74. En general las limitaciones del tratamiento no quirúrgico son:

• 1.

  Mayores rasas de recidiva: no se obtiene la pieza entera para el examen histológico, por lo que pueden perderse zonas de lesión invasiva (error de muestreo)2. Dificultad para el tratamiento de los melanocitos profundos perianexiales. Por este motivo es esencial que cualquier tratamiento tenga una profundidad de penetración de al menos 3-5mm.

• 2.

  Durante el seguimiento la hipopigmentación asociada a algunos de los tratamientos puede llevar a retrasar el diagnóstico de una recidiva.

• 3.

  No existen estudios aleatorizados comparativos controlados a largo plazo, por lo que la eficacia de estas terapias aún no está bien establecida.

Cuando elegimos una de estas opciones terapéuticas debemos realizar un seguimiento a largo plazo. A continuación se exploran los principales tratamientos no quirúrgicos utilizados en el LM.

El imiquimod es una amino imidazoquinolina sintética. Se usa como modificador tópico de la respuesta inmune, estimulando la inmunidad innata y adquirida. Se ha demostrado que también induce la apoptosis99 y tiene actividad antiangiogénica100.

Desde el primer caso de LM tratado con imiquimod en el año 2000101, hasta una revisión realizada en el año 2006 sobre 15 artículos en lengua inglesa, se trataron un total de 68 pacientes. Los autores concluyen que sin evidencia controlada ni seguimiento prolongado el uso de imiquimod debe considerarse experimental, ante la posibilidad de dejar enfermedad invasiva o residual102. Hasta la fecha se han descrito en la literatura un total de 234 pacientes con LM tratados con imiquimod en estudios no controlados, 161 de ellos revisados recientemente2. Llama la atención la variabilidad de los trabajos (tabla 7): series de casos, casos aislados o estudios abiertos, diferentes lesiones en cuanto al tamaño, primario vs recidiva, tratamientos previos, pautas (de 2 aplicaciones semanales a diario), tiempo de tratamiento (de 8 días a 9 meses), margen aplicado, verificación de la respuesta (no siempre se biopsia) y seguimientos más cortos que el estándar oncológico de 5 años. Muchos estudios tienen un seguimiento inferior al año.

En general, no se recomienda su uso en tumores invasivos ni en pacientes jóvenes por el riesgo de progresión a enfermedad invasiva; también si no se puede realizar una monitorización estrecha del tratamiento103,104.

La pauta sugerida como más eficaz es el tratamiento de 5 veces/semana durante al menos 12 semanas. Las tasas de respuesta son variables según las series de casos104. Así, aunque la tasa de respuesta clínica con confirmación histológica es del 85%91, la mayoría se realiza con biopsia punch del área previamente positiva2. En 3 trabajos se realiza la exéresis completa de la lesión tras el tratamiento, siendo las tasas de aclaramiento histológico del 75, 63 y 53%105–108. En 3 casos se describe una evolución a LMM durante el tratamiento5,109,110.

Por la variabilidad en los estudios no es posible identificar parámetros óptimos o factores que predigan el fracaso o la ausencia de respuesta110,111.

Se ha descrito el riesgo hipotético de favorecer la progresión del tumor por el uso de imiquimod103,112. Un estudio demuestra que solo la respuesta inflamatoria clínicamente evidente moderada a severa se asocia significativamente con la eficacia del tratamiento113. Se han utilizado distintos métodos para incrementar la respuesta inflamatoria: aumentar la frecuencia de aplicación (2 veces al día), oclusión, crioterapia y tazaroteno 0,1% en gel110,114,115. La respuesta clínica no debería usarse como único parámetro de respuesta al tratamiento, puesto que existe una disociación clínico-histológica (fig. 6). Por ello, la biopsia postratamiento debe hacerse en todos los casos116. En algunos casos se espera al menos 3 meses para realizar la biopsia, a menos que haya ausencia de respuesta inflamatoria o persistencia de pigmento anormal. Las biopsias demasiado tempranas son difíciles de interpretar porque a menudo hay una dermatitis de interfase florida. Algunos autores proponen una biopsia tardía (al año o a los 3 años) ya que están descritas recidivas tardías110. La dermatoscopia y la MCR pueden ser útiles en la monitorización de la respuesta, como se ha comentado.

Figura 6.

A. Lentigo maligno melanoma (0,125mm de Breslow tras la biopsia diagnóstica) en la frente de una paciente de 94 años. B. Importante reacción inflamatoria tras 2 meses de tratamiento. C. Hiperpigmentación grisácea interciliar residual tras 3 meses de tratamiento. El resultado histológico tras la biopsia descartó la persistencia tumoral.

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Los efectos secundarios son: discromía postinflamatoria, eritema y edema frecuentes, erosión telangiectasias110, sobreinfección secundaria, queratopatía puntata reversible con disminución de la agudeza visual en lesiones perioculares117 y, a nivel sistémico, síndrome de liberación de citoquinas (dolor de cabeza, malestar gastrointestinal, fiebre, malestar general). También se ha descrito vitíligo110, herpes simple y elevación de enzimas hepáticas118.

Las ventajas son las comunes a los tratamientos no quirúrgicos.

Entre sus inconvenientes está la necesidad de definir protocolos y pautas así como criterios de respuesta clínica e histológica de forma homogénea111. La hiperpigmentación residual que deja puede confundirse con una recidiva119.

En conclusión, el uso de imiquimod debe restringirse a aquellos casos en los que no se puedan administrar tratamientos alternativos a la cirugía tales como RT, en espera de una mayor evidencia científica de eficacia y seguridad7.

Puede utilizarse como neoadyuvante previo a la cirugía para disminuir el área de extirpación quirúrgica108,113, o como adyuvante tras la extirpación del componente invasivo para tratar un componente in situ extenso120. Otros autores lo aconsejan para los casos de recidiva de LM tras la escisión con cirugía convencional o Mohs, en márgenes positivos (como adyuvante) o para prevenir recidivas37,100,121,122.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

A la Dra. Estefanía Palacios del Servicio de Oncología Radioterápica del Complejo Asistencial Universitario de León por su colaboración en el apartado de radioterapia. Al Dr. Malvehy del Servicio de Dermatología del Hospital Clínic de Barcelona por su colaboración mediante la cesión de las imágenes de microscopia confocal de reflectancia.