El gen receptor de melanocortina-1 (MC1R) es un regulador importante de la pigmentación y la pérdida de función de la piel humana, estando asociadas sus variantes a un mayor riesgo de desarrollo de melanomas1. Las variantes del gen MC1R se han asociado también a la enfermedad de Parkinson, el inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer y a la edad de inicio de la modulación en los pacientes con enfermedad de Huntington2–4. La expresión de MC1R en el cerebro se encuentra en el endotelio vascular5. La actividad débil de MC1R predispone a la disfunción endotelial vascular6. Pueden diferenciarse distintos tipos de lesiones vasculares cerebrales en la imagen de resonancia magnética (IRM): aneurismas, malformaciones arteriovenosas (MAV), anomalías venosas del desarrollo (AVD), telangiectasia capilar y malformación cavernosa7. Las lesiones vasculares cerebrales representan una anomalía en el desarrollo de los vasos sanguíneos, pudiendo producirse un posible error durante la vasculogénesis o, más probablemente, durante la angiogénesis. La angiogénesis cerebral disminuye al nacer, aunque puede reactivarse como respuesta a cualquiera de diferentes desencadenantes tales como el enriquecimiento sensorial, el ejercicio, el estrés, las hormonas o la hipoxia crónica. De manera interesante, las malformaciones vasculares del cerebro no se desarrollan completa y necesariamente al nacer, ya que el crecimiento activo y la formación de novo de MCC y MAV pueden producirse en la adultez8. El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre el estado de MC1R y la presencia de lesiones vasculares cerebrales.

Durante el periodo de estudio, visitamos 1.300 pacientes consecutivos de melanoma en el Departamento de Dermatología del Hospital Clínic de Barcelona, y aislamos ADN genómico de las muestras de sangre utilizando Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega, Madison, WI, EE. UU.), determinándose el estado del gen MC1R mediante amplificación PCR y secuenciación, según lo descrito previamente1. En el protocolo de estadificación y/o seguimiento, se solicitó IRM cerebral a los pacientes con melanoma intermedio o de alto riesgo. Como criterios de inclusión, se seleccionó únicamente a los pacientes con al menos una IRM cerebral. Se clasificaron las lesiones vasculares cerebrales en distintos grupos: aneurismas y malformaciones vasculares (MAV, AVD, telangiectasia capilar, y malformación cavernosa).

Finalmente se incluyó en nuestro estudio a un total de 476 pacientes, resumiéndose las características basales de la cohorte en la tabla 1. Se encontraron variantes de MC1R en 324 pacientes (68,1%), siendo 152 pacientes (31,89) de tipo silvestre. Se detectó un total de 44 anomalías vasculares cerebrales de manera incidental durante las pruebas de IRM. Se presentaron anomalías venosas del desarrollo en 23 casos (4,8%), malformación cavernosa en 16 casos (3,4%), aneurisma cerebral en 3 casos (0,6%) y malformaciones arteriovenosas cerebrales en 2 casos (0,4%). Analizamos la posible asociación entre la presencia de variantes de MC1R y las alteraciones vasculares detectadas mediante IRM. Tras procesar los datos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número o tipo de lesiones vasculares cerebrales (p=0,986).

Aún deben esclarecerse muchos factores que afectan a las lesiones vasculares cerebrales, tales como el nexo entre las mutaciones genéticas, el linaje celular mutante, y la expresión clínica. Se ha conjeturado que una mutación en una copia de un gen dado puede verse seguida por un segundo desencadenante (como una mutación somática) en una segunda copia del gen, o una mutación en otro gen que actúe en la misma vía celular, causando la aparición de una lesión cerebral vascular8. Las células endoteliales con mutación somática se expanden de manea clonal para iniciar malformaciones cavernosas cerebrales, e incorporar seguidamente células endoteliales de tipo silvestre, incrementando así el tamaño de una malformación cavernosa cerebral9. Teniendo en cuenta el carácter perturbador de los síntomas neurológicos de las lesiones vasculares cerebrales, tales como déficits neurológicos focales, epilepsia e ictus hemorrágico en caso de rotura de la lesión, es imperativa más investigación que arroje luz sobre los mecanismos moleculares implicados.

En conclusión, dado el hecho de que incluimos cerca de 500 pacientes en nuestra investigación, creemos que existe evidencia sólida indicativa de la falta de implicación del gen MC1R en el desarrollo o progresión de las malformaciones vasculares.

La investigación en la Unidad de Melanoma de Barcelona está financiada en parte por las becas del Fondo Español de Investigaciones Sanitarias PI15/00716 y PI15/00956 del Instituto de Salud Carlos III, España, cofinanciada por el Fondo Regional de Desarrollo Europeo ERDF; AGAUR 2017_SGR_1134 del Gobierno de Cataluña, España; Comisión Europea bajo el 7.° Programa Marco, Diagnoptics; una subvención de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer GCB15152978SOEN, España; una subvención de la Academia Europea de Dermatología y Venereología (PPRC-2017/19), y Programa CERCA/Generalitat de Catalunya. Parte de la investigación fue realizada en el Centro Esther Koplowitz, Barcelona. Elisabeta Candrea ha recibido una beca de movilidad MC2017-0669 de UEFISCDI, Rumanía.