Introducción

Recientemente se ha despertado un gran interés en el ámbito de diversas especialidades por la asociación de uno o varios trastornos con una determinada enfermedad (comorbilidad), generalmente multifactorial y con bases patogenéticas comunes, a menudo relacionados con un trasfondo inflamatorio. A diferencia de los síndromes, en los que las diversas manifestaciones tienden a producirse de forma simultánea, las comorbilidades reflejan manifestaciones secundarias de enfermedad en uno o varios órganos, cuyo tiempo de aparición es variable, pero cuya repercusión desde el punto de vista sociosanitario puede ser incluso superior a la de la enfermedad «índice».

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a entre un 1 y un 2 % de la población1,2, con dos picos de edad de inicio que podrían representar diversas formas de la enfermedad3 y se caracteriza por su gran heterogeneidad clínica4, con periodos de remisión y exacerbación; en un 20 % de los pacientes la gravedad de la enfermedad se considera moderada a grave5, y justifica el tratamiento sistémico. La etiología de la psoriasis se desconoce, aunque se considera que se trata de una enfermedad causada por la interacción de diversos genes con el sistema inmune y factores ambientales, que determina una activación de los linfocitos T cutáneos y los queratinocitos de la epidermis, con aumento en la expresión de citocinas T1 y factor de necrosis tumoral (TNF), entre otros mediadores, que determinan un fenotipo cutáneo inflamatorio con alteraciones en la proliferación y diferenciación de los queratinocitos y la vascularización cutánea. Aunque la mortalidad atribuible a la psoriasis es mínima, ésta conlleva una morbilidad significativa, con una gran afectación de la calidad de vida.

Desde hace tiempo se conoce la asociación epidemiológica de la psoriasis, especialmente en sus formas graves, con diversas enfermedades con las que comparte un sustrato patogénico común con diferente órgano diana (artritis y enfermedad de Crohn, por ejemplo), así como con factores de riesgo comunes a la enfermedad cardiovascular oclusiva ­identificada hace más de 30 años6,7­, pero recientemente se ha definido el denominado síndrome metabólico8, caracterizado a grandes rasgos por la asociación de obesidad abdominal, la presencia de dislipemia aterogénica, hipertensión, resistencia a la insulina con o sin intolerancia a la glucosa y un estado proinflamatorio y protrombótico como principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con artritis reumatoide de larga evolución se ha identificado recientemente la presencia de síndrome metabólico como factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, y se ha relacionado con la presencia de inflamación crónica persistente9. Por analogía, cabría esperar que los pacientes con psoriasis presentaran el mismo tipo de morbilidad, y recientemente se están acumulando datos epidemiológicos que confirman esta hipótesis10 y obligan a plantear la posibilidad de que el riesgo de enfermedad cardiovascular dependa de la gravedad de la psoriasis11, aunque algunas de las alteraciones metabólicas detectadas, como por ejemplo la dislipemia12, podrían deberse a una alteración intrínseca independiente de la duración de la enfermedad. La identificación de comorbilidades con un impacto significativo en la morbilidad y mortalidad de causa cardiovascular obliga al dermatólogo a detectar los factores de riesgo y recomendar su tratamiento (obesidad, tabaquismo, dislipemia, etc.); si se confirma la probable hipótesis de que el tratamiento adecuado de la psoriasis, al reducir el componente inflamatorio que contribuye al síndrome metabólico disminuye el riesgo cardiovascular asociado al mismo13, existiría una justificación adicional del tratamiento sistémico de la psoriasis, además de la eficacia desde el punto de vista dermatológico, psicológico, socioeconómico y de calidad de vida, y aumentaría el beneficio desde el punto de vista farmacoeconómico en términos de años de vida ajustados a la calidad de vida.

Las comorbilidades asociadas a la psoriasis pueden clasificarse desde un punto de vista práctico siguiendo la tabla 1, que determinará el orden en que se discutirán en esta revisión.

Artritis psoriásica

La presencia de artritis en los pacientes con psoriasis fue reconocida por Alibert en 1818, 10 años después de que Willan independizara nosológicamente la entidad10. La prevalencia de artritis en los pacientes con psoriasis se estima tradicionalmente en un 7 %, aunque probablemente sea mayor14; en un estudio efectuado sobre 936 pacientes hospitalizados en Italia por psoriasis, la prevalencia de artritis, de acuerdo con los criterios del European Spondyloarthropathy Study Group, fue del 7,7 %, y un porcentaje variable (del 1 al 12 %) de pacientes refería parestesias, artralgias, rigidez, tumefacción y anquilosis15, y en la mayoría de los pacientes las manifestaciones cutáneas precedían a la artritis16, por lo que se estima que la prevalencia acumulada puede ser superior. Aunque una discusión extensa de la problemática de la artritis psoriásica queda fuera del ámbito de este artículo, la variabilidad fenotípica y genética de la artritis y la psoriasis, así como la ausencia de loci genéticos de susceptibilidad comunes a la psoriasis y la artropatía psoriásica sugieren que podrían tratarse de (varias) enfermedades independientes relacionadas por vínculos patogenéticos o factores de susceptibilidad comunes.

Enfermedad de Crohn

Existen numerosos datos epidemiológicos, patogénicos y genéticos que apoyan la existencia de una asociación entre la enfermedad de Crohn y la psoriasis17. Los pacientes con psoriasis tienen un riesgo relativo cercano a 3 de desarrollar enfermedad de Crohn, mientras que estos últimos tienen un riesgo 7 veces superior de desarrollar psoriasis que los controles18, aunque dada la baja prevalencia de la enfermedad de Crohn (un 0,1 a un 0,3 %) es poco probable que un dermatólogo pueda detectar esta asociación10. Por otra parte, en ambas enfermedades tiene un papel patogénico importante el TNF-α, como prueba la eficacia en ambas de los anticuerpos dirigidos contra el mismo, tales como infliximab o adalimumab, y existen numerosos datos que atestiguan la existencia de vías inflamatorias comunes a ambas enfermedades, con un órgano diana diferente17. Finalmente, existen conexiones genéticas entre ambas enfermedades, tales como el ligamiento a polimorfismos del promotor del TNF-3a o la presencia de loci de susceptibilidad muy próximos en 16q2110,17.

Linfoma

Aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos efectuados indican que el riesgo de linfoma en los pacientes con psoriasis es comparable al de la población en general, recientemente han aparecido varios estudios que sugieren que existe un ligero aumento19-22; en cualquier caso parece limitado a los pacientes con formas más graves de la enfermedad, habiendo requerido ingresos hospitalarios repetidos19, tratamiento sistémico20 o exposición a dosis acumuladas elevadas de metotrexato23.

Síndrome metabólico

De acuerdo con la descripción original como «síndrome X»24 el síndrome metabólico consiste en la asociación de obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa o diabetes, hiperinsulinemia y dislipemia con triglicéridos elevados y colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo, una constelación de factores de riesgo de cardiopatía coronaria para la que se han propuesto diversos criterios diagnósticos8. La presencia de síndrome metabólico triplica el riesgo de diabetes II y duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular25.

La obesidad abdominal, la dislipemia aterogénica, la hipertensión y la resistencia a la insulina se correlacionan entre sí y se asocian con un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, que aumenta cuando se presentan de forma conjunta. También se ha propuesto recientemente que el síndrome metabólico podría constituir un factor de riesgo para determinados tipos de cáncer, y existen estudios epidemiológicos que lo relacionan con el cáncer de colon26. La definición clínica del National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III8 es muy práctica (tabla 2)8,27.

Según esta definición, un 24 % de los adultos en EE.UU. padecen síndrome metabólico, aunque existen diferencias entre diversas subpoblaciones que probablemente reflejan factores étnicos y culturales26.

La obesidad, y en especial la obesidad abdominal, es el principal factor patogénico del síndrome metabólico28, pues el tejido adiposo abdominal funciona como un órgano endocrino liberando ácidos grasos libres, angiotensina II y adipocinas. Los ácidos grasos libres inhiben la captación de glucosa por los músculos contribuyendo a la resistencia a la insulina, y en combinación con la angiotensina II tienen un efecto lesivo sobre el páncreas; la angiotensina II produce hipertensión por su efecto vasoconstrictor; el TNF-α y otras citocinas disminuyen la eficacia de la insulina y pueden promover hipertensión. La hiperglucemia y los ácidos grasos libres elevados aportan el sustrato para el aumento en la producción hepática de triglicéridos, que a su vez disminuyen los niveles de HDL circulantes.

El síndrome metabólico se caracteriza asimismo por un estado proinflamatorio (con niveles elevados de proteína reactiva C) y protrombótico (concentraciones plasmáticas elevadas de inhibidor del activador del plasminógeno I y fibrinógeno, otro reactante de fase aguda) que probablemente están interconectados y relacionados con la presencia de niveles elevados de citocinas proinflamatorias, y en especial el TNF-α29. Aunque la obesidad y la resistencia a la insulina per se tienen un efecto proinflamatorio que se retroalimenta, existen factores genéticos (por ejemplo, el acúmulo de grasa abdominal en los hindúes en ausencia de aumento de los índices de masa corporal) capaces de modularlo.

Por otra parte, existen evidencias epidemiológicas crecientes de que los estados de inflamación crónica, como por ejemplo en enfermedades crónicas como la artritis reumatoide, son capaces de inducir o potenciar el síndrome metabólico30. De hecho, empiezan a aparecer publicaciones que indican que el tratamiento con bloqueadores del TNF-α se asocia con una disminución en la incidencia de enfermedad cardiovascular, al menos en pacientes con artritis reumatoide31, y se ha descrito una mejoría del riesgo cardiovascular en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide tratadas con metotrexato13. Si se confirma este efecto del tratamiento sobre la comorbilidad relacionada con el síndrome metabólico y se extiende a otras enfermedades como la psoriasis, las implicaciones con respecto a la mortalidad y morbilidad asociadas a la enfermedad cardiovascular para la que estos pacientes presentan un mayor riesgo serían enormes, aunque desde el punto de vista de la salud pública aún sería más importante el papel del dermatólogo identificando los criterios del síndrome metabólico en sus pacientes y aconsejándoles con respecto a los hábitos de vida saludables y a las medidas dietéticas y farmacológicas que podrían tener una repercusión favorable sobre los componentes del síndrome metabólico y el riesgo asociado de enfermedad cardiovascular.

Hace casi 30 años, McDonald y Calabresi7, empleando datos de tres estudios, fueron de los primeros en identificar un aumento en el riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes hospitalizados para el tratamiento de psoriasis grave. En un estudio de población sueco en el que se incluyeron 372 pacientes ingresados por psoriasis se observó un riesgo elevado de hipertensión e infarto de miocardio32. En otro estudio se analizaron los datos de más de 42.000 pacientes ingresados en un servicio de Dermatología alemán, de los que 2.941 habían sido diagnosticados de psoriasis, y se compararon con los demás (previo ajuste de edad y sexo), identificándose un aumento en la frecuencia de obesidad, hipertensión, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus33. Recientemente se han confirmado estos datos en un estudio basado en la revisión de los historiales de 753 pacientes de una clínica dermatológica universitaria estadounidense34, confirmándose un diagnóstico de comorbilidad en el 73 % de los pacientes; los diagnósticos más frecuentes fueron hipertensión, dislipemia, diabetes y cardiopatía coronaria. En otro estudio de pacientes hospitalizados por psoriasis se ha confirmado un aumento en la prevalencia de diabetes mellitus II, hipertensión arterial, hiperlipidemia y cardiopatía coronaria, en comparación con pacientes intervenidos por melanoma localizado y estratificados por edad y sexo, siendo los correspondientes odds ratio de 2,48, 3,27, 2,09 y 1,95, respectivamente35. Aparentemente este incremento del riesgo sólo se observa en los pacientes con formas graves de psoriasis, pues no se ha detectado en los pacientes ambulatorios11,36. Los criterios de hospitalización varían en diferentes sistemas sanitarios, y tal vez en nuestro medio no serían idóneos para determinar la gravedad de la psoriasis, pero en un estudio sueco se ha observado un incremento de la mortalidad de causa cardiovascular en pacientes hospitalizados por psoriasis en comparación con la población general, que aumentaba con el número de ingresos y era máximo (tasa de mortalidad estandarizada, 2,62) en los pacientes jóvenes (edad comprendida entre 20 y 39 años en el primer ingreso)11.

Los diversos componentes del síndrome metabólico podrían ser el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes. En un estudio poblacional efectuado en el Reino Unido37 sobre más de 127.000 pacientes con psoriasis y más de 3.800 con psoriasis grave se ha observado asimismo una mayor prevalencia de diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, obesidad y tabaquismo en los pacientes con psoriasis leve (odds ratio respectivas: 1,13, 1,03, 1,16, 1,27, 1,31), y de diabetes, obesidad y tabaquismo en los pacientes con psoriasis grave (odds ratio respectivas: 1,62, 1,79 y 1,31), siendo más prevalentes las dos primeras en los pacientes con psoriasis grave que en los pacientes con psoriasis leve (odds ratio respectivas: 1,39, 1,47). En otro estudio basado en un registro de una organización proveedora de servicios sanitarios en Israel, efectuado sobre más de 46.000 pacientes, se ha confirmado la asociación de la psoriasis con la presencia de aterosclerosis (enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular y cardiopatía isquémica) y diabetes mellitus38. El análisis multivariante indica una asociación de la primera con el empleo de fototerapia y de la segunda con el tratamiento corticosteroide tópico potente y el tratamiento sistémico.

Los datos de algunos estudios sugieren que la psoriasis se asocia a algunos factores de riesgo independientes del desarrollo completo del síndrome metabólico. En un estudio efectuado en individuos no obesos se observó que la resistencia a la insulina en los pacientes con psoriasis es más frecuente que en los controles normales, especialmente en los pacientes con psoriasis de tipo II (inicio posterior a los 40 años), de los que un 40 % presentan intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa39. Por otra parte, las alteraciones en los lípidos se observan desde el principio de la enfermedad en pacientes con psoriasis generalmente leve y sin correlación con el PASI (Psoriasis Area and Severity Index)12. En un estudio muy extenso efectuado en el Reino Unido sobre más de 127.000 pacientes con psoriasis leve, 3.800 con psoriasis grave y 557.000 controles, se ha identificado la psoriasis como un factor de riesgo independiente para el infarto de miocardio, siendo el riesgo relativo mayor en los pacientes jóvenes con psoriasis grave40; en un estudio radiológico efectuado sobre 32 pacientes y el mismo número de controles equiparados por edad y sexo se ha identificado la psoriasis como factor de riesgo independiente para la presencia de calcificaciones de las arterias coronarias41.

El aumento en el riesgo de mortalidad por cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular y embolia pulmonar identificado en pacientes hospitalizados por psoriasis11 podría deberse a otros factores protrombóticos además del síndrome metabólico; los niveles elevados de homocisteína en plasma favorecen la aterosclerosis y la trombosis vascular por su efecto sobre la coagulación y las células endoteliales, y el déficit de ácido fólico es una causa conocida de hiperhomocisteinemia42, y en un estudio efectuado sobre 40 pacientes con psoriasis y 30 controles se ha identificado una elevación de la homocisteína plasmática que se correlaciona directamente con el PASI e inversamente con los niveles de ácido fólico (probablemente debidos a un aumento en el consumo o una disminución en la absorción)42.

Otros factores que pueden contribuir a la comorbilidad en los pacientes con psoriasis son el alcoholismo y el tabaquismo. El alcoholismo y la cirrosis son más frecuentes en los pacientes con psoriasis, llegando la prevalencia del primero al 18 %, en comparación con un 2 % en pacientes con otras dermatosis18, y en un estudio finlandés se identificó el alcoholismo como una causa significativa del aumento en el riesgo de mortalidad en pacientes previamente hospitalizados por psoriasis43. En un estudio transversal efectuado en Utah se detectó una prevalencia aumentada de obesidad y tabaquismo en los pacientes psoriásicos en comparación con la población normal44. Un estudio reciente de casos-controles efectuado en Italia ha identificado asimismo una asociación del tabaquismo con la psoriasis, especialmente las formas pustulosas45; en el mismo estudio se ha identificado una relación entre los acontecimientos estresantes y el desarrollo de psoriasis, y es bien conocida la asociación de la psoriasis con puntuaciones altas de depresión y ansiedad, obsesividad y dificultades con la verbalización de emociones (especialmente rabia)46, así como la asociación de la psoriasis grave con depresión clínica e ideación suicida en hasta un 7,2 % de los pacientes ingresados y un 2,5 % de los pacientes ambulatorios, comparable con la de los pacientes médicos en general (un 2,4 a un 3,3 %)47. Probablemente la comorbilidad psicológica relacionada con la psoriasis contribuya al sedentarismo, alcoholismo y tabaquismo que aumentan el riesgo de otras comorbilidades en estos pacientes.

Las comorbilidades relacionadas con efectos adversos del tratamiento de la psoriasis son bien conocidas y no serán objeto de discusión en este artículo, pero sí merece la pena recordar la relevancia de algunos problemas relacionados con el síndrome metabólico (hipertensión, dislipemia, intolerancia a la glucosa) que pueden empeorar con los tratamientos sistémicos tradicionales, y llamar la atención sobre la reciente tendencia a relativizar el efecto hepatotóxico del metotrexato, que se postuló originalmente a partir de estudios efectuados en pacientes escandinavos con una elevada ingesta enólica48.

En conclusión, aunque la morbilidad de la psoriasis grave es por sí sola significativa y justifica el mejor tratamiento disponible, recientemente se ha identificado una comorbilidad relacionada con la presencia del síndrome metabólico y el desarrollo de diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular, que globalmente se estima que constituye la causa del 30 % de todas las muertes49. La identificación y el tratamiento de los factores de riesgo modificables podría determinar una reducción en la morbilidad y mortalidad asociadas a enfermedad cardiovascular, y, conceptualmente, el control efectivo de la inflamación (y los niveles de TNF-α que tienen un papel patogénico en el síndrome metabólico) en la psoriasis con el tratamiento adecuado podría producir una mejoría en las correspondientes comorbilidades. Por el momento, el dermatólogo tiene la responsibilidad de orientar al paciente con psoriasis mejorando los hábitos de vida (obesidad, tabaquismo, ingesta enólica, dieta no mediterránea, posible déficit de ácido fólico, etc.), identificando a aquellos pacientes con un mayor riesgo de comorbilidades (paciente joven con enfermedad grave) y remitiéndoles al especialista competente para el tratamiento farmacológico de la dislipemia, la diabetes, la hipertensión, la comorbilidad psicológica o las manifestaciones de aterosclerosis si ya se han presentado.

Conflicto de intereses

Declaro no tener ningún conflicto de intereses.

Correspondencia:

Luis Puig Sanz.

Correo electrónico: lpuigs@meditex.es

Aceptado el 26 de marzo de 2007.