El comportamiento biológico del melanoma maligno (MM) está determinado por la interacción de una serie de factores que marcarán el pronóstico del paciente y, en consecuencia, su manejo terapéutico. El conocimiento e identificación de dichos factores ha centrado y centra gran parte de las investigaciones desarrolladas en torno a este complejo tumor. Sin embargo, en la actualidad, y a pesar de los grandes esfuerzos realizados para identificar factores pronósticos independientes para el MM, no existe aún ningún marcador molecular, cromosómico, inmunohistoquímico o histopatológico en el tumor primario que pueda predecir de forma precisa cómo va a comportarse el tumor1.

Según la sexta clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla 1), el pronóstico para un paciente diagnosticado de MM dependerá principalmente de dos factores: el espesor del tumor primario, medido a través del grosor micrométrico de Breslow2, y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. De forma indiscutible, la aceptación de la biopsia del ganglio centinela (BGC) como el procedimiento diagnóstico más preciso para determinar el estado histológico de los ganglios linfáticos regionales por parte del sistema de estadificación actual supuso un antes y un después en el manejo del paciente con MM. Como consecuencia de ello, el estado patológico del ganglio centinela (GC) se convirtió en el factor pronóstico independiente más importante en términos de supervivencia global (SG) y ha sido ampliamente utilizado para estandarizar criterios y resultados entre los distintos grupos de trabajo3.

Sin embargo, en los últimos años han ido apareciendo críticas al actual sistema de clasificación propuesto por la AJCC debido a su complejidad y a que el pronóstico y el estadio no siempre están directamente correlacionados. Por ejemplo, la introducción de la BGC ha motivado que algunos pacientes, antes considerados como un estadio II (enfermedad localizada), pasaran a estar incluidos en un estadio IIIA, con lo que el pronóstico para los pacientes en el estadio III abarca un amplio espectro con una supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años que varía del 13 al 69 %, con lo que se hace difícil aceptar que sea un grupo homogéneo que debiera ser tratado por igual4-7.

Por otro lado, según la actual clasificación, un paciente en el estadio IIC tiene peor pronóstico que otro situado en el estadio IIIA o IIIB, y el pronóstico para los pacientes con estadio IIB es equivalente al estadio IIIA. Lógicamente cabría esperar que un paciente N0 (sin enfermedad regional, estadios I y II de la clasificación) tuviera un pronóstico más favorable que un paciente N1 o N2 (estadio III). Todo esto hace pensar que deben existir otros factores pronósticos que nos ayuden a clasificar mejor a los pacientes tanto dentro de los N0 como de los N1. Entre estos otros factores, algunos ya han demostrado tener potencial pronóstico en diversas series independientes, por lo que se deberán tener en cuenta para futuras modificaciones de la clasificación actual como son el índice mitótico8,9, la expresión de ciertos marcadores en el tumor primario1,10 o en la sangre1 o factores tan conocidos como la edad o el sexo de los pacientes11. Otros están en vías de investigación, como son la aplicación de la tecnología de los «microarrays» en el tumor primario o el estudio molecular del GC, uno de los objetivos a revisar en el presente trabajo12,13.

Desde la publicación del estudio de Morton, y principalmente en los últimos años, ha ido apareciendo un grupo de autores que se muestran contrarios a la implantación de la BGC como técnica estándar en el manejo del paciente con MM localizado24-26. El principal argumento en contra de la utilización rutinaria de dicha técnica es que la linfadenectomía electiva o profiláctica (LE) –ofrecida a todos los pacientes con MM localizadono– ha demostrado un aumento de la supervivencia frente a la linfadenectomía terapéutica o diferida (LT) –reservada sólo para aquellos pacientes con metástasis ganglionares clínicamente palpables– en los diversos estudios diseñados con tal fin. Por tanto, es de esperar que la BGC y la linfadenectomía selectiva posterior (LS) también carezcan de efectos beneficiosos para el paciente.

En la tabla 2 se resumen dichos estudios, dos de la Organización Mundial de la Salud, otro de la Clínica Mayo y otro del Intergroup Melanoma Surgical Trial, así como un metaanálisis de los 4, que de forma global demuestra la falta de beneficio de la LE27-30. Sin embargo, con un análisis más detallado de los mismos, se concluye que existen ciertos subgrupos de pacientes que sí se beneficiarían en cierto modo de la LE.

A pesar de ello, los defensores de la utilidad de la BGC argumentan que las conclusiones de estos estudios en torno al beneficio de la LE no pueden aplicarse a la BGC, ya que la LE y la LS no son del todo comparables. Por un lado la LE, sin la práctica de una linfogammagrafía preoperatoria previa, es un procedimiento ciego que en algunos casos extirpa y analiza ganglios que no reciben el drenaje del tumor primario. Se ha demostrado que alrededor de un tercio de los MM (sobre todo los localizados en cabeza y cuello o tronco) drenan en territorios no esperados o muestran un drenaje en ganglios en tránsito o aberrantes que sin la linfogammagrafía son imposibles de localizar31. Además, la BGC ofrece al patólogo la posibilidad de concentrarse en un número limitado de ganglios, con lo que es posible un análisis mucho más detallado de los mismos. Por otro lado, la morbilidad asociada a la LE es considerable y no puede comprarse a la de la BGC.

Pero el argumento más claramente a favor de la utilidad de la BGC para los pacientes con MM proviene precisamente de sus creadores, quienes diseñaron el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I (MSLT-I) con el objetivo principal de averiguar si la BGC ofrece algún beneficio en cuanto a la supervivencia final para los pacientes con MM localizado con un Breslow ≥ 1mm y/o un nivel de Clark ≥ IV. En la tabla 3 se resumen los resultados por objetivos del primer análisis de dicho estudio, publicados recientemente32. Se comparó la supervivencia entre dos grupos aleatorizados de pacientes: BGC más la linfadenectomía inmediata cuando el GC es positivo u observación más LT, en el momento que existen ganglios clínicamente palpables. En total participaron 18 centros de Europa, Estados Unidos y Australia, incluyendo un total de 2.001 pacientes, de los cuales 1.973 fueron elegibles para el estudio. La respuesta a la pregunta del primer objetivo (tras una mediana de seguimiento de 59,5 meses) fue que ciertamente la BGC no mejora la supervivencia de los pacientes respecto a la observación (SG 87,1 % frente al 86 %, p = 0,4), aunque si sólo comparamos la supervivencia entre el grupo con GC positivo tras la BGC a los que se les realizó la linfadenectomía inmediata y los pacientes que sufrieron una recidiva en el ganglio y fueron entonces tratados con la LT, las diferencias sí fueron estadísticamente significativas (SG 69,8 % frente al 57,2 %, p = 0,01). Sin embargo este último análisis ha sido ampliamente criticado, ya que desde el punto de vista estadístico no está claro que las dos poblaciones sean del todo comparables.

Lo que queda fuera de duda tras este estudio multicéntrico es el valor predictivo del estado histológico del GC en cuanto a que mejoró la SLE para el grupo tratado con la LS tras la BGC (SLE a los 5 años del 78,5 % frente al 73 %, log rank p = 0,006) y a que el estado patológico del GC fueel factor pronóstico independiente más importante (riesgo relativo = 2,66, intervalo de confianza del 95 % = 1,90-3,72). Además, otra de las interpretaciones de estos resultados sugerida por Morton fue que la BGC identifica correctamente a aquellos pacientes con metástasis ocultas que, si se hubieran dejado en el grupo de observación, hubiesen desarrollado metástasis ganglionares clínicamente palpables. Esta afirmación se basa en la observación de que, por una parte, el porcentaje de pacientes con GC positivo tras la BGC y el porcentaje de pacientes que desarrollaban metástasis ganglionares en el grupo de observación eran muy similares (19,8 frente al 20,3), y por otra parte, que la media de ganglios positivos por paciente se incrementaba desde 1,6 tras la BGC hasta 3,4 tras la LT del grupo observación.

Tras estos detallados resultados del MSLT-I, la mayoría de los autores y centros especializados en el manejo de los pacientes con MM defienden que, actualmente, es apropiado realizar la técnica de la BGC a aquellos pacientes con MM que cumplan los criterios para su indicación, informando siempre al paciente de los potenciales riesgos y beneficios de la técnica y de cómo influirá en su manejo la información que nos dé la prueba.

Además, debemos recordar que la BGC se aplica, hasta la fecha, con intención diagnóstica y no terapéutica. Por tanto, su aparente falta de beneficio en términos de SG estaría más relacionada con las limitadas opciones terapéuticas de que disponemos actualmente y que hacen que el diagnóstico en fases más o menos precoces de la enfermedad no se traduzca siempre en tratamientos más eficaces.

En cualquier caso, para que la técnica de la BGC sea realizada con éxito requiere de la interacción de un equipo multidisciplinario con experiencia que incluya a un dermatólogo/oncólogo habituado en la indicación o no de la prueba, un cirujano, un radiólogo de medicina nuclear y un patólogo. Cada uno de los miembros del equipo intervendrá en uno de los cinco pasos de la técnica que analizaremos a continuación: selección de los pacientes, mapeo linfático prequirúrgico, detección intraoperatoria y exéresis del GC, examen microscópico y, en ocasiones, molecular del GC y linfadenectomía radical precoz en aquellos pacientes con ganglio positivo.

Como en toda intervención diagnóstica o terapéutica, es importante seleccionar a los pacientes adecuadamente para optimizar los resultados de la misma. Los criterios recomendados para seleccionar a los pacientes con MM tributarios de la BGC se encuentran en constante revisión debido, sobre todo, a que la propia estadificación del melanoma es también un proceso en evolución. En general, la BGC debería recomendarse para todo aquel paciente con MM primario sin evidencia de metástasis regionales ni a distancia en el que el riesgo de metástasis ganglionares estimado fuera del 10 % o superior (estadios clínicos IB y II[A,B,C]) de la sexta clasificación de la AJCC)33. El riesgo de positividad del GC se correlaciona con una serie de factores conocidos del tumor primario como son el grosor (medido a través del índice de Breslow y el nivel de Clark) y la presencia o ausencia de ulceración. Basándonos en estos factores y en la actual clasificación pronóstica para el MM de la AJCC3, la BGC parece estar plenamente justificada y aceptada en aquellos pacientes con un MM primario localizado con un grosor micrométrico de Breslow superior a 1mm, o aquellos casos que, de forma independiente de cual sea su grosor, presentan un nivel de Clark IV-V y/o ulceración.

No está tan aceptada, por el momento, la indicación de la BGC en tumores con un grosor de Breslow inferior a 1mm sobre la base de otros marcadores de agresividad del tumor primario como un índice de Breslow entre 0,75 y 1mm, la presencia de regresión, un elevado índice mitótico, la fase de crecimiento vertical o la expresión de ciertos genes1,5. Estos otros posibles criterios no se encuentran recogidos en la clasificación de la AJCC y/o son difíciles de estandarizar, en especial la presencia de regresión. En este último punto, los trabajos publicados al respecto son contradictorios5,33-35. Algunos autores han demostrado que los tumores delgados con regresión completa (signos de regresión en una zona del tumor en la que no se identifican células de melanoma) que afecte a más de un 50 % de la extensión del MM invasivo se correlacionan con un curso más agresivo y, por tanto, la BGC podría estar indicada en estos casos35.

Por otro lado, antes de indicar la prueba deberemos descartar una serie de factores que pueden haber alterado el drenaje linfático de la zona y provocar que el GC identificado no sea el verdadero: tumor primario extirpado con márgenes amplios (> 1cm), reconstrucción mediante injertos o colgajos, aquellos tumores con cirugía previa o radioterapia sobre el territorio ganglionar a explorar y aquellos con infección aguda de la herida quirúrgica de la exéresis simple del tumor. Otro factor a tener en cuenta puede ser la localización del tumor primario, pues hay ciertas localizaciones como la cabeza y el cuello en las que resulta especialmente complicada la exploración del GC, ya sea por la dificultad en localizar la actividad focal radiactiva cuando el MM drena a la glándula parótida o la dificultad de extirpar un GC intraparotídeo con el riesgo de dañar estructuras vitales como el nervio facial31. Además, en todos los casos se deberán valorar también las condiciones generales del paciente, su edad, su calidad de vida y el riesgo quirúrgico asociado5,12.

Por último, algunos autores defienden también el uso de la técnica de la BGC en el manejo de algunas lesiones melanocíticas de comportamiento incierto como son los tumores de Spitz atípicos36.

Aunque en los estudios iniciales se utilizaba sólo la tinta azul para identificar el trayecto aferente directo hasta el territorio ganglionar regional, pronto se observó que el mapeo preoperatorio era más preciso cuando la tinta azul se combinaba con la linfogammagrafía preoperatoria y con el uso intraoperatorio de una sonda detectora de rayos gamma37. Además, la existencia de múltiples GC por territorio ganglionar, de GC aberrantes (fuera de los territorios linfáticos convencionales) o de CG en tránsito (en territorios intermedios como, por ejemplo, de localización poplítea o cubital) tampoco se conocía con precisión hasta la implantación de la linfogammagrafía5,12,19,31.

Con la combinación de la inyección preoperatoria de un coloide marcado con tecnecio-99m (99mTc) y la inyección intraoperatoria de colorante azul, la mayoría de los autores reportan unas tasas de identificación del GC excelentes (en torno al 98-100 %), lo que significaría que, en prácticamente todos los pacientes, se ha identificado como mínimo un GC. Pero esto no garantiza que todos los GC de aquel paciente en concreto se hayan extraído. No está muy claro cuántos ganglios deberían considerarse como verdaderos centinelas, pero parece que el número es mayor de lo que se pensaba inicialmente. Además, no existe aún un acuerdo unánime respecto a la definición exacta de GC en base a su radiactividad. Con la experiencia acumulada se sabe que el GC no es necesariamente el ganglio más cercano al tumor (como inicialmente describió Morton16), ni tampoco el que primero aparece en la imagen de la linfogammagrafía precoz. No todos los ganglios que muestran radiactividad son centinelas ni tampoco todos los ganglios centinelas son radiactivos. A su vez, no todos los ganglios «azules» (teñidos con la tinta azul tras su inyección) son centinelas ni todos los centinelas son «azules». Lo más aceptado es considerar como GC a todo ganglio que in vivo muestra un número de cuentas al menos dos veces superior al fondo del campo quirúrgico y ex-vivo al menos 10 veces superior al fondo12. El grupo del Sunbelt Melanoma Trial ha definido «la regla del 10 %» que propugna considerar como centinela a cualquier ganglio azul y a aquellos que muestren una radiactividad ex vivo superior al 10% de la radiactividad del ganglio que más capte38. Con esta definición se minimiza la posibilidad de olvidarse algún GC y no se incrementa de forma exagerada el número de ganglios que se extraen. Además, es el mismo criterio utilizado para las BGC en el caso del cáncer de mama.

Los métodos moleculares constituyen una alternativa al estudio anatomopatológico ya que tienen la capacidad de detectar cantidades muy pequeñas de moléculas de origen tumoral en diferentes tejidos, permitiendo a su vez ser analizados en su totalidad. Smith et al57 fueron los primeros en publicar el uso de la técnica de transcripción inversa y reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para la detección de células metastásicas en la sangre de los pacientes con MM. Poco después, Wang et al58 adaptaron dicha técnica para la detección de las células de melanoma en el tejido ganglionar y, desde entonces, numerosos grupos han publicado su experiencia en la detección molecular de células de melanoma en los ganglios centinelas41,43,59-69. Cabe destacar, sin embargo, que el uso de las técnicas moleculares permanece en investigación y no está aún reconocido como un método válido para la práctica diagnóstica habitual70. Uno de los principales problemas a tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de estos estudios es la variabilidad metodológica entre los distintos laboratorios, tanto en lo que se refiere a la cantidad y tipo de tejido utilizado (tejido incluido en parafina o en fresco), al método de amplificación (PCR simple, PCR anidada –nested PCR–o PCR cuantitativa en tiempo real) como a los marcadores usados. En conjunto los distintos marcadores moleculares más validados y usados para la detección de células de MM en los GC se pueden clasificar en dos grupos: proteínas relacionadas con la melanogénesis (MRP) y los antígenos cáncer testis (CTA).

Entre las MRP la mayoría de los grupos usan la tirosinasa, que es la enzima clave para la síntesis de la melanina. El gen MART-1 es también muy usado como marcador para las células de melanoma. Fue inicialmente descrito como el principal antígeno de melanoma reconocido por los linfocitos T71 y se ha implicado también en la síntesis de los melanosomas (regulación de Pmel 17), por lo que tanto las células de melanoma como los melanocitos benignos pueden expresarlo.

Entre los marcadores del grupo de los CTA, llamados así ya que sólo se ha encontrado expresión en los tumores y el tejido testicular y placentario, los más usados son los genes de los antígenos de melanoma (MAGE).

Recientemente, el grupo de Hoon ha publicado dos nuevos marcadores para la detección de células de melanoma en el GC: Gal Nac (Beta1–4–N–acetylgalactosaminyl–transferase) y Pax3 (paired-box homeotic gene transcription factor 3)68. Gal es una enzima implicada en la síntesis del gangliósido GM2/GD2 y se detecta en melanomas y neuroblastomas. Pax3 tiene un importante papel en la regulación de la síntesis de la melanina, pero también está implicado en otras vías como la migración o la antiapoptosis celular.

En la literatura existen numerosos trabajos sobre la utilidad de los métodos moleculares para la detección de enfermedad oculta en los GC de pacientes con MM. Entre ellos hemos identificado los 13 estudios más importantes, con series independientes de pacientes, que buscan el posible significado pronóstico de dicha detección (tabla 5)41,43,59-69.

A pesar de que la mayoría de los trabajos encuentran un significado pronóstico en la detección de la tirosinasa mediante nested PCR, se trata de estudios con escaso tiempo de seguimiento (inferior a 3 años)41,43,59,60,67,69. Sin embargo, como apuntan Kammula et al61, y como demuestra también nuestra serie63, sería muy interesante observar qué pasaría en la mayoría de estos trabajos en torno al significado pronóstico de la detección molecular en el GC si el período de seguimiento fuera mayor. Tanto en el trabajo de Kammula como en el nuestro, el incremento del tiempo de seguimiento significó una pérdida de significación en referencia al riesgo de recidiva entre ambos grupos de pacientes (pacientes positivos y negativos para el estudio molecular). En este sentido, si comparamos el porcentaje de recidiva de los pacientes con GC negativo tras el estudio anatomopatológico entre las distintas series, observamos que a mayor tiempo de seguimiento mayor número de recidivas: el riesgo de recidiva en este grupo de pacientes aumenta desde alrededor de un 10 % tras tres años de seguimiento hasta un 25 % con 5 años de seguimiento. Como consecuencia, el éxito o fracaso en la búsqueda de significado pronóstico de la detección molecular en el GC puede también variar a lo largo del tiempo.

Lo que sorprende sin duda en todos estos estudios moleculares (incluyendo nuestra propia experiencia) con un solo marcador molecular, tirosinasa, es su exceso de sensibilidad con unas tasas de positividad entre los pacientes con GC negativo tras el estudio anatomopatológico que varían desde un 25 a un 31 %, lo que traduce un alto porcentaje de falsos positivos70. Ante estos resultados, varios grupos, entre los que figura también el nuestro (datos no publicados), optaron por el método de RT-PCR cuantitativa en tiempo real y la combinación de distintos marcadores, con lo que se consigue mejorar la especificidad respecto a la detección de la tirosinasa mediante nested PCR y, a su vez, ofrecer un método más objetivo y reproducible66,68.

Como resultado de todos estos estudios moleculares, se han iniciado diferentes ensayos multicéntricos prospectivos en los que se investiga el posible valor pronóstico de la detección molecular. En la figura 1 se esquematiza el diseño de dichos estudios. El primero de ellos fue el Sunbelt Melanoma Trial, cuyo objetivo central era averiguar si el tratamiento con interferón (IFN) alfa 2b junto con la linfadenectomía es más efectivo que la linfadenectomía sola para prolongar la SLE y la SG de los pacientes con GC positivo. Entre los objetivos secundarios, el estudio Sunbelt fue el pionero en incluir el resultado molecular como criterio para decidir el tratamiento a aplicar, ya que a los pacientes con GC positivos tras el estudio molecular se les aleatorizaba en dos grupos: observación o linfadenectomía. El período de inclusión de los pacientes finalizó en el año 2004 y reciente mente se han publicado los resultados del estudio molecular65. Se incluyeron un total de 1.446 pacientes con el GC negativo tras el estudio histológico, de los cuales 620 pacientes (42,8 %) fueron positivos para el marcador tirosinasa y uno o varios de los otros tres (MART1, MAGEA3 o gp100). Además, también se analizó la sangre periférica de 820 pacientes, con el mismo método molecular. Tras una mediana de seguimiento de 30 meses el citado análisis molecular de los GC no consiguió detectar a aquellos pacientes con mayor riesgo de recidiva. El estudio de la sangre periférica sí mostró una diferencia significativa, aunque sólo respecto al período libre de enfermedad, siendo peor para los pacientes positivos a dos o más marcadores (p = 0,006).

Figura 1.

Esquema del diseño de los estudios multicéntricos en marcha sobre la detección molecular en el ganglio centinela en pacientes con melanoma. BGC: biopsia del ganglio centinela; ECO: ecografía; GC: ganglio centinela; HE: hematoxilina-eosina; IFN: interferón; IHQ: inmunohistoquímica; LC: linfadenectomía completa; LS: linfadenectomía selectiva; MSLT-II: Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial; Obs: observación; PCR: reacción en cadena de polimerasa.

(0.2MB).

Siguiendo el estudio Sunbelt se iniciaron otros dos estudios multicéntricos con un diseño similar. El FMT (Florida Melanoma Trial) que engloba a 10 instituciones cubriendo a 3.200 pacientes con MM reclutados desde el año 1992 al año 2002. A diferencia del Sunbelt, en el FMT a los pacientes con GC positivo tras el estudio histológico y/o tras el estudio molecular con nested PCR para tirosinasa se les aleatoriza en dos brazos: linfadenectomía junto con IFN o IFN sólo72.

Por último, la segunda parte del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-II), todavía con un período de inclusión abierto, recoge pacientes de los mayores centros de referencia de Estados Unidos, Australia y Europa para determinar, por una parte, el posible efecto terapéutico de la BGC per se y, por otra, evaluar entre los pacientes con GC negativo el uso de las técnicas moleculares como criterio para aleatorizar a los pacientes en dos brazos: observación o linfadenectomía19.

Como hemos podido ir descubriendo a lo largo de esta revisión, el potencial predictivo de la BGC para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de recidiva es indiscutible, pero también debe reconocerse que el procedimiento tiene un límite. Este límite no es despreciable, sobre todo si lo definimos en ambos sentidos: subestimar la incidencia real de metástasis (los considerados falsos negativos) o sobreestimarlas (los que podríamos llamar «falsos positivos»).

La existencia de falsos positivos debidos a la técnica de estudio se refiere sobre todo al estudio molecular, más que al anatomopatológico, y puede atribuirse a diferentes causas como la contaminación de la muestra durante el proceso de la BGC (uso del mismo material quirúrgico para la incisión cutánea y para la manipulación del ganglio), a la contaminación en el laboratorio (menos frecuente) o a la presencia de células no neoplásicas en el interior del ganglio que también expresen los marcadores utilizados73,74. Sin embargo, dichas eventualidades se pueden minimizar con una metodología cuidadosa.

En lo que se refiere a los falsos negativos, desde un punto de vista estricto, la definición exacta de un resultado falso negativo de la BGC en el MM debería incluir sólo a aquellos pacientes que presentan metástasis en ganglios no centinelas de un territorio ganglionar en el que, en el mismo momento, se les ha diagnosticado un GC negativo. Estos falsos negativos así definidos, también conocidos como skip metastasis, se identificaron durante los primeros estudios destinados a validar la efectividad de la técnica de la BGC y su frecuencia se cifró en torno al 2 % de los pacientes17-19. Sin embargo, es poco probable que dichos estudios se sigan realizando dado la morbilidad asociada a la LE y su aparente falta de beneficio para el paciente27-30.

Por este motivo, y para facilitar la comparación de los resultados de las distintas series, algunos autores han propuesto otros métodos para calcular la tasa de posibles falsos negativos de la BGC5,34. En el sentido más amplio del término podemos definir un falso negativo como todo aquel paciente que tras un GC negativo sufre una recidiva de la enfermedad, sea cual sea el lugar de recidiva, y que llega a ser de un 24 % en las series con seguimiento más largo34,68.

Sin embargo, también es cierto que no podemos pretender que la BGC sea capaz de predecir en cualquier sentido cómo va a comportarse el tumor, ya que no deja de ser una técnica de estadificación exclusivamente ganglionar. Para la mayoría de los grupos que han publicado sus resultados en torno a la BGC, sólo aquellos casos con recidiva ganglionar en el mismo territorio estudiado con la BGC, tanto si es el único lugar de recidiva como si es de forma simultánea con otros lugares, deberían ser considerados como los verdaderos falsos negativos de la técnica34. Según este último criterio, el porcentaje de falsos negativos desciende hasta la mitad, en torno a un 10 % en la mayoría de las series (tabla 6).

En cualquier caso dichos falsos negativos, definidos en uno u otro sentido, serán consecuencia de uno de los tres mecanismos, o de la combinación de los mismos, detallados a continuación.

Defectos biológicos

A ellos nos referimos para explicar aquellos casos que pueden deberse a una biología de la diseminación del MM diferente a la que se contempla bajo la hipótesis de la diseminación de las metástasis en la que se fundamenta el estudio del GC (fig. 2A). Dicha hipótesis, llamada «la teoría del incubador», defendida por Morton y Cochran79, se basa en la idea de la diseminación ordenada o secuencial de las metástasis. Según esta teoría, para la gran mayoría de los tumores la metástasis primero se desarrollaría en el GC y sólo entonces se diseminaría en una primera fase al resto de los ganglios del territorio para luego ganar la capacidad de dirigirse hacia lugares más distantes79. Tanto la observación de que el tamaño metastásico en el GC como el número de ganglios afectados son factores pronósticos de la afectación ganglionar serían acordes con dicha teoría. Por el contrario, la falta aparente de efecto terapéutico de la detección precoz de las metástasis ganglionares, ya sea mediante la BGC o la LE, no se explicaría con dicha hipótesis. Otro modelo alternativo defiende que la diseminación ocurre de forma simultánea tanto por vía linfática como hemática, la llamada «teoría del marcador» representada en la figura 2B24. En este caso, la presencia de metástasis ganglionares actuaría como marcador irrevocable de afectación a distancia, y esto, como ya se ha comentado, tampoco siempre es así. Frente a estas dos teorías (en parte consideradas como opuestas), otros autores propugnan otro modelo de diseminación en el cáncer que se caracterizaría por la existencia de diferentes vías de diseminación según las características de cada tumor10,80,81. Según este modelo, en cierto modo basado en la teoría de seed and soil (fig. 2C) propuesta por Paget en 188982, algunos tumores, independientemente de los clásicos factores pronósticos, no tendrán nunca la capacidad biológica de formar metástasis, y en cambio otros, a pesar de no mostrar los factores pronósticos desfavorables conocidos en el momento del diagnóstico, guardarán la capacidad final de asentarse y crecer en tejidos concretos (ganglio linfático, pulmón, hígado, cerebro, etc.)80.

Figura 2.

Teorías de las vías de diseminación de las metástasis. GC: ganglio centinela.

(0.16MB).

Por último, otro factor biológico a tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de la BGC sería aquellas células metastásicas que pueden permanecer en el territorio linfático, fuera del ganglio, en el momento de la BGC. Bajo este concepto se englobaría a aquellas metástasis regionales consecuencia de la extensión de la enfermedad a partir de la existencia de enfermedad local o en tránsito inaparente, desde el punto de vista clínico, en el momento de realizar la BGC. En esta circunstancia la negatividad del GC extirpado refleja únicamente el estatus anatomopatológico del GC en aquel momento, es decir, cuando se practicó la biopsia. Se había sugerido que la propia técnica de la BGC acentuaría este fenómeno al observar, en algunas series de enfermos, que el porcentaje de pacientes con metástasis en tránsito se incrementaba entre los pacientes sometidos a esta prueba83. Sin embargo, la literatura es confusa en este sentido y los últimos estudios publicados no confirman dicha observación84.

Al fondo de Investigaciones Sanitarias por las becas PI/443 y PI/0933. A los Dres. Manel Fraile, Antoni Alastrué, M.a Teresa Fernández-Figueras y a todo el servicio de Dermatología de Can Ruti.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.