Es bien conocido que algunas formas de cáncer tienden a producir metástasis en determinados órganos o tejidos. Las metástasis viscerales del melanoma cutáneo (MC) suelen localizarse en el pulmón, en el sistema nervioso central (SNC), en el hígado y en el hueso1, mientras que el melanoma uveal presenta un patrón de diseminación casi exclusivo al hígado2,3. Aunque se han producido importantes avances en el conocimiento de las bases moleculares que originan los diferentes tipos de melanoma4–6, en los últimos años se han publicado pocos estudios sobre el patrón de diseminación visceral del MC.

Nuestro objetivo fue analizar retrospectivamente en una serie de pacientes con MC una posible asociación entre el tipo clinicopatológico y la localización del melanoma con el patrón de diseminación visceral y su cronología.

Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con MC diagnosticados en el Hospital de Bellvitge de Barcelona entre 1988 y 2009. Se trata de un hospital universitario que proporciona asistencia sanitaria de tercer nivel a una población de aproximadamente un millón de personas.

Los melanomas in situ fueron extirpados con un margen de 5mm, los melanomas invasivos de menos de 1mm de profundidad máxima (índice de Breslow) fueron extirpados con márgenes de 1cm, los melanomas de entre 1,01 y 2mm con márgenes de 2cm y los tumores de más de 2mm de profundidad con márgenes de 3cm. Hasta el año 2000 se practicó vaciamiento ganglionar regional cuando los tumores primarios presentaban índice de Breslow superior a 1,5mm y estaban localizados en las extremidades. Cuando se localizaban en el tronco y la cabeza solamente se practicó cuando el tumor primario estaba cercano a un territorio de drenaje linfático que podía asumirse que correspondía al territorio de drenaje del tumor primario. Desde el año 2000 se practicó biopsia de ganglio centinela en todos los melanomas con índice de Breslow superior a 1mm, realizándose vaciamiento ganglionar regional en caso de invasión por melanoma del ganglio centinela.

Los pacientes fueron seguidos clínicamente en el Servicio de Dermatología cada 4 meses los 2 primeros años tras el diagnóstico, y cada 6 meses hasta los 5 años. Los pacientes con melanomas de menos de 1mm de índice de Breslow fueron seguidos durante 5 años y posteriormente remitidos a su dermatólogo de zona para realizar controles anuales de por vida. Los pacientes con melanomas de más de 1mm de índice de Breslow fueron seguidos durante un mínimo de 10 años en el Servicio de Dermatología, y posteriormente remitidos a su dermatólogo de zona para realizar controles anuales de por vida. Durante los 2 primeros años de seguimiento se realizaron determinaciones analíticas con determinación de LDH en cada control y radiografía de tórax anual, practicándose otras exploraciones complementarias según los hallazgos clínicos y analíticos.

Los datos clínicos fueron obtenidos retrospectivamente a partir de las historias clínicas de los pacientes, y fueron introducidos en una base de datos digital a la que solamente tienen acceso los autores del artículo. Los datos clínicos recogidos incluyen el sexo, la edad en el momento del diagnóstico, la fecha del diagnóstico, la localización del tumor primario, la fecha de la recidiva visceral y el patrón de recidiva visceral. Los patrones de diseminación visceral fueron definidos según el primer órgano de diseminación del MC, clasificados en: SNC, pulmón, hígado, tubo digestivo y múltiples órganos (cuando el tumor se diseminó simultáneamente a más de un órgano). Los datos histológicos revisados fueron el tipo clinicopatológico del melanoma, la profundidad máxima de invasión o índice de Breslow, el nivel Clark y la presencia de ulceración.

En cuanto al análisis estadístico las variables cuantitativas fueron comparadas mediante análisis de varianza y las cualitativas mediante tablas de contingencia. Debido al número de casos limitado la prueba de la Chi cuadrado no ha sido aplicable en muchos casos, y solo hemos podido estimar la existencia de correlaciones. El paquete estadístico utilizado fue SPSS 13.0 para Windows. Un valor de p inferior a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Un total de 1.083 pacientes con MC diagnosticados entre 1988 y 2009 han cumplido un mínimo de 2 años de seguimiento en el Servicio de Dermatología del Hospital de Bellvitge (435 varones, 648 mujeres; edad media: 53,72 años; DE: 17,50). En este periodo hemos detectado 92 pacientes que han desarrollado metástasis viscerales. Se trata de 50 varones y 42 mujeres con edades comprendidas entre los 26 y 86 años (edad media: 55,41 años; DE: 16,17). El SNC fue la localización de la primera metástasis visceral en 21 casos, el pulmón en 24, el hígado en 17, el tubo digestivo en 7 y en 23 pacientes el MC se diseminó simultáneamente a múltiples órganos. La tabla 1 muestra la distribución del patrón de metástasis visceral según el sexo de los pacientes, el tipo clinicopatológico de melanoma y la localización del tumor primario, respectivamente.

No hemos observado diferencias significativas entre ambos sexos respecto al órgano diana de las metástasis viscerales. Respecto al tipo clinicopatológico de melanoma, para el lentigo maligno melanoma, el melanoma lentiginoso acral y el melanoma nodular el órgano más frecuente de diseminación ha sido el pulmón (aunque sin diferencias estadísticamente significativas), mientras que el melanoma de extensión superficial se disemina por igual a todos los órganos. Tampoco hemos detectado diferencias significativas en el patrón de diseminación visceral de las distintas localizaciones del tumor primario.

En cuanto a las variables cuantitativas, la edad media de los 92 pacientes con metástasis viscerales fue de 55,41 años (DE: 16,17) y el índice de Breslow osciló entre 0,35 y 14mm, con una media de 3,98mm (DE: 3,17). No se detectaron diferencias significativas mediante análisis de la varianza en la edad ni en el índice de Breslow del tumor primario para las distintas localizaciones metastásicas.

El periodo transcurrido entre el diagnóstico del tumor primario y el diagnóstico de las metástasis viscerales oscilo entre 1 y 148 meses (media: 38,40; DE: 34,51), siendo inferior a 2 años el 48,2%. La tabla 1 muestra el tiempo transcurrido hasta el desarrollo de las metástasis viscerales en cada patrón de diseminación metastásica. Las recidivas en el pulmón, el hígado y el tubo digestivo se produjeron antes de los 5 años en la mayoría de los pacientes, mientras que las metástasis al SNC fueron más tardías, produciéndose el 38% de las mismas después de los 5 años de seguimiento. Las metástasis simultáneas a múltiples órganos fueron todavía más tardías, apareciendo el 43% después de los 5 años de seguimiento. En 3 casos las metástasis viscerales se produjeron después de los 10 años de seguimiento. Mediante análisis de la varianza se detectaron diferencias significativas en el tiempo medio de recidiva para las distintas localizaciones viscerales (p=0,042).

La diseminación metastásica de los tumores no es aleatoria. Mientas algunos tipos de cáncer metastatizan preferentemente a unos órganos, otros tienen tendencia a formar metástasis en otros órganos diferentes7. Entre los factores implicados en la preferencia de un tumor por determinados órganos destaca la superfamilia de las quimiocinas7. Las quimiocinas son las responsables de la afinidad de los leucocitos a los órganos linfoides (quimiocinas homeostásicas) y promueven la extravasación de los leucocitos a los tejidos lesionados/infectados en el proceso inflamatorio (quimiocinas inflamatorias). Además, existen quimiocinas específicas que se expresan en órganos concretos y promueven la adhesión y la migración de las células tumorales que expresan los correspondientes receptores7. El primer estudio en establecer una firme relación entre las quimiocinas y las metástasis órgano-específicas demostró que la quimiocina CXCL12 y su receptor CXCR4 expresado por las células tumorales determinan el patrón de diseminación del cáncer de mama7. En cuanto al MC, algunas quimiocinas se han demostrado implicadas en la diseminación a órganos diana específicos8. Los melanomas que expresan CCR7 y CXCR3 tienden a metastatizar a los ganglios linfáticos9, los que expresan CCR9 al intestino delgado10, mientras que CCR10 está implicado en las metástasis cutáneas del melanoma11,12 y CCR4 se ha involucrado recientemente en el desarrollo de metástasis cerebrales12,13.

En el caso del melanoma uveal la mayoría de pacientes desarrollan metástasis en el hígado2. Entre los posibles mecanismos responsables se ha propuesto la interacción entre el factor de crecimiento hepatocitario y el factor de crecimiento similar a insulina i producidos en el hígado, y sus receptores expresados por las células del melanoma uveal3. Por otra parte, recientemente se ha observado que las quimiocinas CXCR4 y CCR7 están asociadas con el desarrollo de metástasis hepáticas por parte del melanoma uveal14,15. El melanoma uveal presenta mutaciones en el gen GNAQ en el 83% de los casos2,3, lo cual sugiere que dichas mutaciones puedan favorecer específicamente los mecanismos responsables de las metástasis hepáticas. En cuanto al MC el 49% de melanomas de extensión superficial presentan mutaciones activadoras de BRAF4,5, el 27% de melanomas nodulares presentan mutación de NRAS5 y en el 39% de melanomas lentiginosos acrales se han detectado mutaciones y/o amplificaciones de c-KIT6. Estas mutaciones responsables de la proliferación celular del MC podrían de alguna manera estar relacionadas con un determinado patrón de expresión de quimiocinas y el desarrollo de metástasis órgano-específicas. Sin embargo, no hemos detectado ninguna asociación significativa de tipo clinicopatológico de MC ni de la localización del tumor primario con la diseminación preferente a determinados órganos. Estos resultados pueden sugerir indirectamente que no haya una relación significativa entre la mutación responsable de la proliferación celular del MC y el desarrollo de metástasis órgano-específicas a órganos concretos.

En cuanto a la cronología en el desarrollo de las metástasis viscerales hemos observado que las metástasis a algunos órganos como el pulmón, el hígado y el tubo digestivo aparecen precozmente (la mayoría antes de los 5 años de seguimiento) y otras son más tardías, como las metástasis al SNC y las metástasis simultáneas a múltiples órganos. Las pautas de seguimiento del melanoma cutáneo no contemplan pruebas de imagen rutinarias más allá de los 5 años16,17, por lo que las recidivas viscerales tardías suelen detectarse cuando ya producen sintomatología clínica y la enfermedad está ya muy avanzada. Las metástasis simultáneas a múltiples órganos son las que se desarrollan más tardíamente en nuestro estudio (tiempo medio de 51,52 meses). En este caso cabe suponer que las células tumorales adquieren de forma tardía una capacidad indiscriminada de invadir y proliferar de forma explosiva. Sin embargo, en el MC no es excepcional que se produzcan metástasis a un solo órgano meses o años antes de una diseminación explosiva a múltiples órganos, lo cual sugiere que en estos casos las células de melanoma solo son capaces de sobrevivir en determinados órganos, y que el bloqueo de los mecanismos responsables de esta proliferación selectiva en dicho órgano puede aumentar la supervivencia de los pacientes. A nivel experimental, la inhibición de la interacción CXCR4/CXCL12 ha sido capaz de reducir las metástasis pulmonares en animales de laboratorio18. Los melanomas que en el futuro desarrollen resistencia a inhibidores de BRAF/RAS o cKIT podrían también beneficiarse de la inhibición de metástasis órgano-específicas.

Las limitaciones de nuestro estudio son que se trata de un estudio retrospectivo, y que debido al limitado número de casos la prueba Chi cuadrado no ha sido aplicable en muchos casos y solo hemos podido estimar la existencia de correlaciones.

A diferencia del melanoma ocular, el MC se disemina por igual a múltiples órganos. A pesar de que el tipo clinicopatológico de MC se correlaciona con determinadas mutaciones en el genotipo del tumor, no hemos detectado asociación significativa entre la localización de las metástasis viscerales y el tipo clinicopatológico de MC. Aunque la mayoría de metástasis viscerales se producen antes de los 5 años, no hay que olvidar que pueden producirse metástasis viscerales más allá de los 10 años de seguimiento. Aunque no sea rentable practicar pruebas de imagen de rutina en el seguimiento de los pacientes a partir de los 5 años, es aconsejable que los pacientes sigan en contacto con su dermatólogo más allá de los 10 años de seguimiento, por la posibilidad de desarrollar metástasis tardías.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.